全 文 ：麝香酮在不同复合促进剂的载体中
透皮转运的动力学特征
程 怡 o高幼衡 o虞金宝 o王利胜 o陈秀娟
k 广州中医药大学 o广东 广州 xtswsxl
≈摘要 目的 }实验比较不同促进剂的溶液载体改变麝香酮k°∏¶¦²±¨ l透皮转运的促进增强作用 ∀方法 }将
°∏¶¦²±¨ 分别溶于 x组不同溶剂载体 }≠ xs h 丙二醇k°l2乙醇k∞· l ~ xs h °2∞· 2s qx h 亚油酸kl ~≈
xs h °2∞· 2x h氮酮k¤½²±¨ l ~…xs h °2∞· 2s qx h月桂酸k⁄l ~ xs h °2生理盐水 ∀采用 ∂2≤ 扩散池 o进行
uw «的小鼠离体皮肤膜渗透实验 o用 ≤ 法测定 °∏¶¦²±¨ 膜渗透的累积量 o根据量时曲线和渗透系数 o表达出 °∏¶2
¦²±¨ 经皮促渗特征 ∀结果 }≠ o组 °∏¶¦²±¨ 渗透速率比 组分别提高 yz倍和 |x倍之多 ~含 ¤½²±¨ 和 ⁄组分的载
体使 °∏¶¦²±¨ 经皮渗透时滞显著延长 ouw «内的促渗穿透作用低于 ≠ 和 组 ~结论 }xs h °2∞· 体系是 °∏¶¦²±¨
经皮渗透的良好载体 o对 °∏¶¦²±¨ 有显著促渗作用 ~载体的化学性质与 °∏¶¦²±¨ 的渗透特性有相关性 ∀
≈关键词 麝香酮 ~透皮转运 ~溶液载体 ~促渗剂 ~渗透系数
≈中图分类号 u{v qy ≈文献标识码
≈文章编号 tsst2xvsukusssls|2sxvt2sv
麝香酮k°∏¶¦²±¨ l为 2v2甲基环十五烷酮大环
化合物 o分子量 uv{ qw o微溶于水 o易溶于醇 o是麝香
中重要生理活性成分之一 ∀其强心作用与硝酸甘油
近似 o还具有抗炎 o消肿止痛等功效 ∀大鼠体内半衰
期 τtruΒ约为 tt{ ∗ tvt °¬±~家免和狗为 us ∗ vs
°¬±≈t ∀这些理化性质和动力学性质表明该药研究
透皮给药较为可行 ∀加强药物穿透皮肤关键在于如
何降低皮肤阻力 o手段之一是通过药物的转运体系
) ) ) 药物载体系统的促渗研究 o可选择性地改变皮
肤阻力问题 ∀本文主要研究了 °∏¶¦²±¨ 分别在丙二
醇k°l !乙醇k∞· l !亚油酸kl !氮酮k¤½²±¨ l !
月桂酸k⁄l组成的不同复合促进剂载体中经皮渗
透的动力学特性 o对研制新剂型药物有实际意义 ∀
1 实验材料
°∏¶¦²±¨ o化学对照品 o北京药品生物制品检定
所 ~正二十烷 o色谱纯 ~¤½²±¨ o药用规格 o广州产 ~⁄ o
≤°级 ~ o° o乙醇等其他所用试剂均为 级 ∀
≤2|气相色谱仪 ≥«¬°¤§∏~≤ 2v 型微处理
机 ~ ∂2 t交联甲基硅烷毛细管柱ks qu °° ¬§≅ xs
°l ~氢火焰离子化检测器kƒ⁄l ~∂2≤ 扩散池 }上海
化工研究所制 ∀
≈基金项目 国家自然科学基金资助项目kv|vyss{wl
≈收稿日期 t|||2tt2uv
≥⁄品系小白鼠 }雌性 okus ? ulªo江西省实验动
物中心提供 ∀
2 方法与结果
2 q1 °∏¶¦²±¨ ≤ 测定法
正二十烷为内标 o固定液 ∂2tst o炉温 uus ε o
气化室温度 uxs ε o检测室温度 uus ε o流速 }u
tss °¯ #°¬±p t o尾吹 xs °¯ #°¬±p t ~u }ws °¯ #°¬±p t o
空气 xss °¯ #°¬±p t ~衰减 }s ~纸速 u °¯ #°¬±p t ~分流
比 ||Βt ~进样量 x Λ¯ ∀标准曲线 }用正二十烷配制 o
制得系列浓度 °∏¶¦²±¨ 标准溶液ks qux os qx os qzx o
t qss ot qux ot qx Λªl进样测定 o求得 °∏¶¦²±¨ 标准曲
线方程 Χ y .sts ≅ tsp w Ξ p u .{{x ≅ tsp v( Χq浓度
Λª# °¯ p t ~Ξ q≤ 测得面积值l oρ s q|||| ∀
2 q2 离体皮肤膜制备
将小鼠腹部脱毛≈u o固定 o分离腹部皮肤 o剔除
皮下脂肪 o生理盐水洗净 o选完整皮肤制成适宜大小
装上扩散池 ∀
2 q3 °∏¶¦²±¨ 经皮渗透实验
水平式 ∂2≤ 扩散池≈v 由供药池和接受池组成 o
每半池容积为 x qs °¯ o池口有效扩散面积为 s qxy
¦°u ∀各池均有恒温水套层 o由恒温水浴循环保持
vz ε o把鼠皮夹在两个半池之间 o固定 o密封 o各池
内均有一凹槽供放磁力搅拌子不断搅拌以保持膜两
侧浓度差 o离体鼠皮把两池液相隔开 o含药的各组加
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²q|
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至供药池k面向角质层l o药物从供药池经皮渗透到
接受池 ∀以能溶解 °∏¶¦²±¨ 的 us h ∞· 的生理盐
水为接受液 ∀各供药池含药物与溶剂载体体系组见
表 t所示 ∀开动磁力震荡器于 vs °¬±药物透皮达
到稳态后开始计时 o按规定间隔时间定时吸取接受
液 uss Λ¯ o同时补充等量空白接受液 o自吸出的接受
液中精密吸取 x Λ¯ 进行 ≤ 测定 o计算接受液中
°∏¶¦²±¨ 的累积渗透量 Μ∀
2 q4 药物通过单位面积皮肤的累积渗透量 Μ
由于每次取样 uss Λ¯ o同时添加等量空白接受
液 o因此测得浓度比真实浓度要低 o故不同取样点时
的 Μ值按下列工作方程校正计算 }
Μ Λª#¦°p u k Χν# ς n 2 Χ(ν p t)# ςΣ( ν p t) / Α
式中 } Χν .不同取样点时接受液实测浓度 ; ς .接受池体
积 ; ςΣ .取样体积 ; Α q扩散池池口面积 ∀
测得 uw «各组载体中 °∏¶¦²±¨ 不同时间的 Μ
值如表 t所示 ∀
表 t °∏¶¦²±¨ 在 x组不同溶液载体中经皮累积渗透量 和渗透系数 °
°∏¶¦²±¨ 溶液体系
不同时间 Μ值rΛª#¦°p u
t« u« w« {« ty« uw«
Π
≠ xs h °2∞· Ξ yz ? v tts ? tt qw uxu ? ux yzw ? us| ttw{ ? tty uuvu ? uvv
Χ s qsvzw s qsyuy s qtw| s qwsuu s q{zt t qxswt
Μ s qvv s qyv t qwy v q{{ { qxx tx qtw s qyzyx
xs h °2∞· 2s qx h Ξ |{v ? vzv tt{x ? vst tvus ? v|y txyu ? vtx vu{y ? uzv wxtu ? ttv
Χ s qx{zy s qzt s q{zsu t qsty t q|zu u qzs{
Μ x qux z qw | qt{t ts q|tt t| qz{u uz q|{ s q|xw{
≈ xs h °2∞· 2x h ¤½²±¨ Ξ s s s zx ? tu t|v ? vy u{s ? tuw
Χ s qswuu s qttvt s qtyxw
Μ s qvzy{ t qs{xu t qy|vx s qs{uvv
…xs h °2∞· 2s qx h ⁄ Ξ s s zt ? x tsz ? tw u|x ? v{ wtz ? wy
Χ s s s qsv|{ s qsytw s qtzww s quw{
Μ s qvxxv s qyt|x t qy{t u qxxt s qttvy
注 }≠各载体体系为体积比 ν v ≈对照组为 xs h °2生理盐水
2 q5 渗透系数
根据 ƒ ¼¯±±等的论述≈w o膜内各相对于有能力
穿透膜的给定的药物来说 o其渗透系数 Π是相扩散
阻力 Ρι的倒数 ,因此 , Π可作为透皮扩散的药物 !促
进剂 !载体和膜特性的动力学表征 ∀ Π值大小反映
药物透皮转运的流量k速率l ∀根据 ƒ¬¦®. ¶扩散定
律 o任何时间kτ) Μ的稳态速率可表示为 }§Μr§τ
Π( ∃χ) , Μ2τ的关系是一条直线 , Π为该关系的斜
率 ∀以 τ为横坐标 , Μ为纵坐标作量时曲线图 o即
得到 °∏¶¦²±¨ 在各组载体中的透皮转运速度 §Μr§τ
及 Π值 ∀
2 q6 结果
如图 t所示 o°∏¶¦²±¨ 量时曲线相关性呈一级动
力学特征 ∀在不同溶液载体中 Μ值和 Π值有显著
差异 }°单组分载体无促渗效果 o但 ≠ 组的 °2∞2
·体系能使 °∏¶¦²±¨ 迅速有效地穿透皮肤膜 oΠ
值较 °单组分载体提高了 yx倍 ~再于该体系中加
入 s qx h o形成 组的三组分载体后 oΠ值又较
前者提高 t qwz倍 oΜ值提高近 t倍 o比单相 °体
系提高了 |x倍之多 ∀而在 °2∞· 载体中分别加
入 x h ¤½²±¨ 和 s qx h ⁄ 的 ≈ o…组中 o却显示出
°∏¶¦²±¨ 透皮时滞显著延长 o导致 uw «内的 Π值和
Μ值较小的结果 ∀因此 o本实验内容中的 °2∞·
s qx h 载体是 °∏¶¦²±¨ 良好的促渗载体 ∀
图 t w组溶液载体中的 °∏¶¦²±¨ kuw«l
透皮转运速度
t qxs h °2∞· u qxs h °2∞· 2s qx h
v qxs h °2∞· 2x h ¤½²±¨ w qxs h °2∞· 2s qx h ⁄
3 讨论
一般认为 o药物通过皮肤阻力渗透主要的两个
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∂ ²¯ qux o²q|
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通道相是 }细胞内亲水蛋白质极性通道 !细胞间类脂
质非极性通道相 o如前所述 o扩散阻力 Ρι ηι/ ∆ι
Κι(ηι .膜厚度 ; ∆ι .渗透剂在膜各相扩散系数 ; Κι .
药物在各相和膜两侧的分配系数) ∀ ∆ι , Κι除与体
系的密度 !粘度有关外 ,主要与药物溶解度有关 ∀当
ηι不变 o增大 °∏¶¦²±¨ 在载体的 Κι可有选择性地
降低 Ρι而使 Π值增大 ∀因此药物在载体中溶解是
穿透皮肤的首要条件 ∀ °的亲水性使之渗入极性
通道形成积蓄 o溶解角质层 Α2蛋白并与之形成氢键
促进皮肤水合而降低通道阻力≈x oy ~∞· 是两亲性
溶剂 o既能溶胀亲水蛋白又能提取类脂质 o与 °结
合使用增大了药物在各相的 Κι , ∆ι值而使渗透速
率增加 ~具有类似角质层脂质的化学结构 o其双
键结构形成不对称空间有效地影响细胞间隙的脂质
结构 o增强类脂的流动性而促进了亲脂性药物透皮
转运≈x ∀三者的复合促进剂体系能影响皮肤多层的
亲水亲油层的通道 o因而对 °∏¶¦²±¨ 具有显著增渗
作用 ~°2∞· 体系中加入 x h ¤½²±¨ 或 s qx h ⁄
后均呈混浊状态 ouw «内的促渗效果降低 o透皮时滞
延长 ∀从两方面解释 }其一是本实验组尚未达到三
者适宜比例 o还需进一步研究 ∀其二 o从 ¤½²±¨ 结构
上看 o可视为极性基团氮酮和非极性基团长链烷烃
所形成的非离子表面活性剂≈z o所以 o与 ⁄ 相似 o
亲脂性药物被结合在0胶团0内 o极性药物吸附在胶
团表面 o造成透皮时滞延长及脂溶性药物促渗作用
较弱的原因≈z ∀
≈参考文献
≈t 朱耀伟 o程桂芳 o朱秀媛 q麝香酮在大鼠 !家兔和狗体内的药代
动力学 q药学学报 ot||v ~u{k vl }tzz q
≈u 徐叔云 q药理实验方法学 q北京 }人民卫生出版社 ot|{u qttzu q
≈v ≠¬¨ • q≤«¬¨± q ⁄¨ √¨¯²³° ±¨·²© ×µ¤±¶§¨µ°¤¯ ⁄µ∏ª ⁄¨ ¬¯√ µ¨¼ ≥¼¶2
·¨°¶ ⁄µ∏ª ⁄¨ √¨¯²³° ±¨·¤±§ ±§§∏¶·µ¬¤¯ q°«¤µ°¤¦¼ ot||z otv
kw i xl }yvw q
≈w ƒ¯ ¼±± o≠¤¯®²º¶®¼ ≥ o ²¶¨ °¤± × q ¤¶¶×µ¤±¶³²µ·°«¨ 2
±²° ±¨¤¤±§ ²§¨ ¶¯}׫¨ ²µ¯·¬¦¤¯ ¶³¨ ¦·¶q °«¤µ° ≥¦ot|zx oyv }
wz| q
≈x ƒ 基多尼厄斯 q药物给药新剂型 q郑俊民译 q北京 }科学技术
出版社 ot||s q| q
≈y 平其能 q现代药剂学 q北京 }中国医药科技出版社 ot||{ qxzs q
≈z 梁秉文 q经皮给药制剂 q北京 }中国中医药科技出版社 ot||u q
tw{ q
≈责任编缉 李 禾
高效液相色谱法
测定乐得胶囊中总大黄素的含量
袁海龙t o肖小河t o刘峰群t o贺承山t o蔡光明t o张 纯u o柳正良u
kt q解放军第 vsu医院 药学部 o北京 tsssv| ~
u q第二军医大学 药学院 o上海 usswvvl
≈摘要 目的 }建立原料药制何首乌及乐得胶囊的质量标准中总大黄素含量测定方法 ∀方法 }高效液相色谱
法 o固定相 ∞≤ ≥°∞ ∞ ≤{kw qy °° ¬§≅ uxs °° ox Λ°l o流动相甲醇2水2磷酸kzssΒvssΒs qvl o检测波长 wvz
±° ∀结果 }本法准确可靠 o平均回收率 |y q|s h oΡΣ∆ t qux h o并应用本法测定了 ts批样品及 y个不同产地的制何
首乌原料 ∀结论 }建立的含量测定方法可用于原料药制何首乌及样品的质量控制 ∀
≈关键词 高效液相色谱法 ~乐得胶囊 ~总大黄素
≈中图分类号 u{v qy ≈文献标识码
≈文章编号 tsst2xvsukusssls|2sxvv2sv
乐得胶囊系扬州曙光天然保健品厂研制中的中
药三类新药 o系由制何首乌 !黄精 !枸杞子 !五味子 !
≈收稿日期 t|||2s{2ux
淫羊藿 !紫河车 !当归 !丹参 !蒲公英 !蛇床子 !菟丝子
及肉苁蓉等 tu味中药制成 o用于治疗男性不育症 o
其君药为何首乌 ∀曾有文献报道 °≤ 法测定何
首乌中大黄素的含量≈t ou o但应用到乐得胶囊的含
#vvx#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²q|
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