全 文 ：葫芦素毫微粒冻干针剂的研究
李超英 o侯世祥 o阳长明 o孙毅毅 o张继芬
k华西医科大学 药学院 药剂教研室 o四川 成都 ytsswtl
≈摘要 目的 }制备稳定的 !易再分散的葫芦素聚乳酸毫微粒k≤∏2°2°l冻干针剂 ∀方法 }选用适宜填充剂
制备 ≤∏2°2°冻干针剂 o并评价其相关理化性质 ∀结果 }冻干前后毫微粒形态 !粒径 !³ !包封率及载药量无明
显变化 o再分散性良好 o制剂稳定 o含水量合格 ∀其临界相对湿度为 y| qxu h ∀结论 }在适宜的处方及工艺条件下制
备的 ≤∏2°2°冻干针剂是可行的 ∀
≈关键词 葫芦素 ~毫微粒 ~冻干针剂 ~质量评价
≈中图分类号 u{v qy ≈文献标识码
≈文章编号 tsst2xvsukusstlsx2svtx2sv
葫芦素k¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±o≤∏l是从中药甜瓜蒂中提
取分离出的成分 o具有多种生物活性 }有细胞毒和抗
肿瘤 !保肝 !抗肝炎 !提高免疫功能等作用 ∀目前用
于慢性肝炎 !原发性肝癌 ∀但是剂型只有葫芦素
∞
片剂 o而且口服其片剂可出现以胃肠道为主的一些
不良反应 ∀为增加葫芦素肝靶向性 o提高药物疗效
和生物利用度 o降低其毒性副作用 o笔者研究葫芦素
聚乳酸毫微粒k¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬± ³²¯ ¼¯ ¤¦·¬¦¤¦¬§±¤±²³¤µ·¬2
¦¯¨ ¶o≤∏2°¯ 2°l ∀由于 ≤∏2°¯ 2° 胶体溶液的物
理化学稳定性差 o不宜制成胶体溶液型注射剂 ~同
时 o由于 ≤∏2°2°属疏水型胶体 o其再分散性差 o
也不易制成普通粉针剂 ~另外 o还考虑毫微粒必须具
有一定的释药速率 o使其有足够的药物到达靶部位 ∀
因此笔者进行了 ≤∏2°2°冻干针剂的制备研究 o
并对其质量及稳定性进行了较为系统的考察 ∀
1 仪器与试剂
⁄≤2us 高效液相色谱仪 k美国 §√¤·¨¦«公
司l ~∞2|w型低温冷柜k商丘低温设备厂l ~usws型
冷冻干燥机 k荷兰 ≥±¬©¨µ¶ ≥¦¬¨±·¬©¬¦ ·§l ~∞2
tss≥÷型透射电子显微镜镜 k日本电子公司l ~
≥⁄2usst型激光散射粒度分析仪k日本 ≥«¬°¤§½∏
公司l ~°≥2ux型 ³ 计k上海雷磁仪器厂l ~隔水式
电热恒温孵箱k上海市跃进医疗仪器厂l ~葫芦素k天
津药物研究所l ~聚乳酸k山东医疗器械研究所l ~其
他试剂均为分析纯 ∀
2 实验方法
2 q1 ≤∏2°2°冻干针剂处方与工艺研究
≈收稿日期 usss2sx2u|
2 q1 q1 填充剂的选择及实验设计 采用乳化2溶剂
挥发法k¨°∏¯¶¬²±2¶²¯√ ±¨·¨ √¤³²µ¤·¬²±l o又称液中干燥
法k¬±2¯ ¬´∏¬§2§µ¼¬±ªl控制条件制得胶体溶液 ∀为保
证冻干后固形物结晶均匀 o色泽一致 o基本保持原液
体积 o不塌陷 o不皱缩 o再分散性好 o需加入适当的填
充剂 ∀我们按优化工艺制备胶体溶液 ∀加入不同浓
度的葡萄糖 !乳糖 !甘露醇作填充剂 o使完全溶解 o按
常规冻干方法冷冻干燥 o制得各配方的 ≤∏2°2°
冻干品 o在综合考虑 ≤∏2°2°的临床应用和作为
靶向制剂的要求的基础上 o以冻干针剂的外观 o色泽
和再分散性为指标综合评价 ∀各指标以 ts分制进
行评分 ∀
2 q1 q2 外观评价 以维持原体积 o不塌陷 o不皱缩 o
表面光洁 o可整块脱落但不散碎为佳 ∀色泽评价
以色泽均匀 o无花斑 o质地细腻者为佳 ∀
2 q1 q3 再分散性评价 取各处方冻干品 o加入注射
用水 u °¯ o振摇分散 ∀振摇后能很快分散得均匀的
胶体溶液为佳 ∀振摇次数越少 o再分散性越好 o分值
越高 ∀
2 q2 ≤∏2°2°冻干针剂质量评价
除了外观 !再分散性以外 o还有溶液 ³ 值 !干
燥失重 !形态及粒径 !含量测定 !包封率 !载药量测定
及吸湿性考察 ∀
2 q2 q1 外观 再分散性按确立的处方和工艺制备
v批 ≤∏2°2° 冻干针剂 o按上述方法做此项评
价 ∀
2 q2 q2 溶液 ³ 值 取 ≤∏2°2°冻干针样品 o
加入注射用水分散后 o测定其 ³ 值 ∀
2 q2 q3 形态及粒径观测 ≤∏2°2°冻干针剂加
#xtv#
第 uy卷第 x期
usst年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quy o²qx
¤¼ qousst
入水分散 o取适量以 t qx h磷钨酸负染后透射电镜
观察形态 ∀另取适量激光散射粒度分析仪测定粒径
及分布 ∀
2 q2 q4 包封率及载药量的测定 取 ≤∏2°2°冻
干针剂 o加水分散后 o取适量低温超速离心kw ε o转
速 ws sss µ# °¬±p t otus °¬±l分离上清液 o°≤ 法
测定游离葫芦素量≈v o记为 Ω¶o另取适量以混合溶
剂溶解 o同法测定总药量 o记为 Ω·∀聚乳酸的总量
记为 Ω° ∀按下式计算包封率及载药量 }
包封率 ≈k Ω·p Ω¶lr Ω· ≅ tss h
载药量 ≈k Ω·p Ω¶lr Ω° ≅ tss h
2 q2 q5 吸湿性考察 取不同无机盐 o用蒸馏水配成
饱和溶液 o置于干燥器内密闭 o置 ux ε 恒温孵箱中
平衡 w{ «o形成不同相对湿度的恒温环境 ∀取 ≤∏2
°2°冻干针剂 o去盖后立即精密称重k Ωtl o放
入相应湿度的干燥器中 o吸湿平衡 t 周kz §l后取
出 o立即精密称重k Ωul ∀然后洗去瓶中药物 o干燥
后称瓶重k Ωvl ∀计算吸湿百分率 Πk h oª#ªp tl o
即 }
Π ( Ωu p Ωt)/ ( Ωt p Ωvl ≅ tss h
2 q3 ≤∏2°2°冻干针剂初步稳定性研究
为了评价 ≤∏2°2°冻干针剂的稳定性 o将准
备的 ≤∏2°2°冻干针剂 v批 o室温放置 o于 s ot o
u ov个月取样 o°≤ 法测定葫芦素含量 o加水再分
散后 o测定 ³ 值 !粒径及分布 !包封率和载药量 ∀
3 结果与讨论
3 q1 填充剂的选择
结果不加填充剂冻干后固形物突起 o不能保持
原液体积 ∀以葡萄糖作填充剂 o冻干后干缩固结不
能维持原液体体积 o并易吸潮 ∀乳糖和甘露醇外观
等均符合要求 o以 ts h甘露醇作填充剂为最佳 ∀
3 q2 冻干工艺拟定
根据冷冻干燥的基本原理和试验结果 o最后确
定的冷冻干燥工艺为 }取优化条件下制备的胶体溶
液 o加入选定的填充剂 o搅拌使溶解后分装于青霉素
小瓶中 o置 p wx ε 预冻 y «o然后在一定真空度下以
x ε #«p t升温至 p us ε o维持 us «o再以 x ε #«p t
升温至 vs ε o保温 ts «出箱 o加塞压盖即得 ∀按此
条件连续制备 v批以上 ∀
3 q3 理化性质
外观 }按确定的处方和工艺制得的 ≤∏2°2°
冻干针剂 o肉眼观察均为均匀的乳白色 o呈疏松块状
物 o表面细腻光洁 o具有足够强度 ∀
再分散性 }加注射用水经数次振摇为均匀乳白
色胶体溶液 o表明再分散性良好 ∀
³ 值 }冻干前后测定 ³ 值均为 x q|x ? s qv{k ν
xl o表明冻干前后 ³ 值保持恒定 ∀
干燥失重 }tsx ε 干燥失重为ku q|z ? s qu|l h
k ν vl o符合冻干针剂要求 ∀
3 q4 形态和粒径
形态观察 }透射电镜下 ≤∏2°2°冻干前后均
为均匀的球形颗粒 o无粘连 ∀
粒径及分布 }激光散射粒度分析仪测得 ≤∏2
°2°冻干前后粒径分布均在 ux ∗ t|s ±° o平均
粒径分别为 xskσ s quuul o{s ±°kσ s quuxl ∀表
明冻干前后粒径无显著性差异 ∀
3 q5 包封率及载药量
结果见表 t ∀
表 t ≤∏2°2°冻干前后包封率及载药量
批号
胶体溶液
包封率r h 载药量r h
冻干针剂
包封率r h 载药量r h
ussuyy |s q{{ us qx{ |u q|s uu qy{
ussvsw |t qxs us qwu |v qts uu q|s
ussvs{ |s q|s ut qsu |v qst uv qxs
ξ ? σ |t qs| ? s qu us qzz ? s qux |v qss ? s qt uv qsv ? s qwz
注 }ν ts
由表 t可知 o冻干后包封率及载药量有所增加 ∀
这可能是因为冻干过程中水分升华 o使未载药的药
物沉积于毫微粒表面 o另一方面冻干过程可能使 °
产生一些缝隙 o增加吸附面积 ∀
3 q6 吸湿性
以吸湿增重百分率对相对湿度kµ¨ ¤¯·¬√¨«∏°¬§¬2
·¼o l作图 o得 ≤∏2°2°冻干针剂吸湿曲线 o见
图 t ∀
图 t ≤∏2°2°冻干针剂吸湿曲线
由吸湿曲线 段与
段切线的相交点的相对湿
度 o即为临界相对湿度 k¦µ¬·¬¦¤¯ µ¨ ¤¯·¬√¨ «∏°¬§¬·¼ o
#ytv#
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usst年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ quy o²qx
¤¼ qousst
≤ l o求得 ≤ y| qxu h o表明本品具有一定的
吸湿性 o应密闭存放于干燥处 ∀
3 q7 初步稳定性
结果见表 u ∀
表 u 室温条件下贮存 ≤∏2°2°冻干针剂的稳定性
时间
r月
含量r h
批号 ussuuy 批号 ussvsw 批号 ussvs{ ³
粒径
r±°
包封率
r h
载药量
r h
s || qtt |{ q{v || qvt y qts y|kσ s qtx{l |u q|s uu qy{
t |{ q|s |{ qvw |{ qtt y qtv zvkσ s qtyyl |u q|y uu q|v
u |{ qys |z q{{ |z q|v y qus zxkσ s qt{{l |u qzx uu qxx
v |{ qw| |z q{| |{ qtx y qt| {tkσ s qt|vl |u qvz uu qwu
由表 u可知 o≤∏2°2°冻干针剂室温放置 v
个月各项指标均无明显变化 o相关理化性质皆保持稳
定 o同时靶向胶体微粒给药系统的有关性质也保持不
变 ∀表明将 ≤∏2°2°制成冻干针剂室温放置 v个
月稳定性良好 ∀我们仍在进一步对冻干针剂的稳定
性留样观察 o冻干针剂的稳定性结论和有效期的判断
应根据最后结果做出 ∀同时 o对影响冻干针剂稳定性
的其他因素如湿度 !光线 !空气等还需做进一步的考
察 ∀
3 q8 有关制备工艺中分离措施的问题
通过制备工艺的研究 o我们认为如果平衡体系中
存在少量k { h l游离的 ≤∏量可以不采取分离措
施 ∀因为 }≠游离的 ≤∏与 °中载带的 ≤∏量处于动
态平衡 o如果分离介质中游离的 ≤∏o°中的 ≤∏又将
释放出来 o重新达到平衡 ~ 胶体溶液分装制备冻干
针剂过程中 o可以进一步使游离的 ≤∏进入到 °中
和吸附于 °上 o增加 °载带量 ~≈ 分离少量的游
离的 ≤∏需要采用超速冷冻离心或凝胶柱色谱 o使工
艺更加复杂 o成本增高 o不适合工业化生产 ∀
≈参考文献
≈t 张志荣 o廖工铁 o钱文景 1 均匀设计优选米托蒽醌毫微球的制备
工艺 1 中国医院药学杂志 ot||w otwkyl }uwy q
≈u 廖工铁 o张志荣 o侯世祥 o等 1 靶向给药制剂 1 成都 }四川科学技
术出版社 ot||z1vzv q
≈v 中华人民共和国卫生部药典委员会 o中华人民共和国卫生部 q药
品标准中药成方制剂k第 t|册l1t||{1uvv1
Α Στυδψ ον Λψοπηιλιζατιον Ινϕεχτιον οφ Χυχυρβιταχιν
Πολψλαχτιχ Αχιδ Νανοπαρτιχλεσ
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° ¼¯²³«¬¯¬½¤·¬²± ¬±¨¦·¬²±q׫¨ ³«¼¶¬¦¤¯ ¤±§¦«¨ °¬¦¤¯ ³µ²³¨µ·¬¨¶²©·«¨ ¬±¨¦·¬²± º µ¨¨ √¨¤¯∏¤·¨§qΡεσυλτ : ׫¨
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·¬²± º µ¨¨ ±²·¦«¤±ª¨ §q׫¨ ¦²±·¨±·²© º¤·¨µ¦²±¶¬¶·¨§ º¬·«·«¨ µ¨ ∏´¬µ¨ ° ±¨·²© ¼¯²³«¬¯¬½¤·¬²±¬±¨¦·¬²±q׫¨ ¦µ¬·¬2
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[ Κεψ ωορδσ] ¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±~±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨~¯¼²³«¬¯¬½¤·¬²±¬±¨¦·¬²± ~¨ √¤¯∏¤·¬²±
≈责任编辑 李 禾
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