全 文 ：人参皂苷Rg3固体分散体的制备与体外特性研究
孙考祥, 吕会芳, 梁容才, 王爱萍, 慕宏杰
(烟台大学药学院, 山东,烟台 264005)
摘 要: 目的 采用固体分散技术,比较 3种不同载体对人参皂苷Rg 3的溶解度和体外溶出度的作用。方法 分别
以泊洛沙姆188( F68)、聚维酮k29/ 32( PVP )和聚乙二醇6000( PEG )为载体,采用熔融法或溶剂法, 制备人参皂苷
Rg 3固体分散体, 测定溶解度, 进行溶出度试验, 并采用差热量热分析( DSC)法鉴别药物在固体分散体中的存在状
态。结果 各种固体分散体均能显著增加人参皂苷Rg 3的溶解度, 加快其体外溶出。人参皂苷Rg 3可充分分散在载
体中并形成低共熔物。结论 F68 作为载体制成固体分散体,对增加人参皂苷Rg 3的溶解度和体外溶出度的效果优
于PEG和 PVP。
关键词: 人参皂苷Rg 3;固体分散体; 体外溶出度;溶解度
中图分类号: R286. 1 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2008) 01-0048-03
Preparation and dissolution characteristics of solid dispersion of ginsenoside Rg3
SUN Kao-xiang, L U
¨
Hui-fang, LIANG Rong-cai, WANG Ai-ping , MU Hong-jie
( Schoo l o f Pharmacy, Yanta i Univ ersity , Yantai 264005, China)
Abstract: Objective T o prepare the so lid dispersion of g insenoside Rg3 w ith dif ferent carriers and
measure their solubility and dissolut ion characterisit ics. Methods The solid disper sion of g insenoside Rg 3
was prepared by the mel ted and disso lved methods w ith Polo xamer 188( F68) , PVP k29/ 32, and PEG 6000
as carr iers, respect iv ely . T he equilibrium solubil ity and disso lut ion characterist ics of the solid dispersion in
vit ro wer e measured by HPLC. The exist ing state of ginsenoside Rg3 in the solid dispersion was ident if ied
by the different ial scanning calor imetery . Results The ginseno side Rg3was completely dispersed in carrier
and formed a mix ture w ith carriers. T he solubility and dissolut ion rates o f all so lid dispersion w er e in-
creased obviously . Conclusion The solid dispersion o f ginsenoside Rg 3 w ith Polox amer 188 as car riers is
bet ter on improving disso lut ion and solubility than those w ith PVP and PEG 6000 as car riers.
Key words : ginsenoside Rg 3; so lid dispersion; disso lut ion in v itro; solubility
人参皂苷Rg3是存在于人参中的一种四环三萜
皂苷, 具有抑制肿瘤生长, 抗肿瘤转移和浸润,增效
解毒,提高机体免疫力等作用,可用于肿瘤的辅助性
治疗[ 1]。由人参皂苷Rg3单体组成的中药一类新药
参一胶囊已用于临床。人参皂苷Rg3在水中的溶解
度很低, 导致其体外溶出速度很慢, 是其口服制剂
吸收的限速因素。大鼠ig 人参皂苷Rg3的生物利用
度仅为2. 63% [ 2]。固体分散技术指将药物高度分散
于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系
统,是增加药物分散度、溶解度、溶出速率, 提高药物
生物利用度的一种有效方法 [ 3]。因此,为了提高人参
皂苷Rg 3在水中的溶解度和溶出速率, 本实验制备
了人参皂苷Rg3固体分散体,旨在改善人参皂苷Rg3
的溶出速率, 提高其生物利用度。
1 仪器与试剂
Ag ilent1100高效液相色谱仪(美国安捷伦公
司) ;超声波清洗器(上海科导超声仪器有限公司) ;
ZRS—8G 型智能溶出试验仪 (天津天大天发科技
仪器有限公司) ; HZS—H 水浴振荡器 (哈尔滨市东
明医疗仪器厂) ; DSC 822e 型差示扫描量热分析仪
(瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司) ; DZF 6050 型
真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)。
人参皂苷Rg3 (烟台大学天然药物化学教研室提
供, 质量分数为94% ) ;泊洛沙姆188 ( F68,南京威尔
化工有限公司) ; PVP k29/ 32( PVP, ISP T echnolo-
g ies, INC) , PEG 6000 (辽阳华兴化学品有限公司) ,
无水乙醇 (分析纯, 天津市福晨化学试剂厂) ; 甲醇
(色谱纯,天津市福晨化学试剂厂) ; 乙腈 (色谱纯,天
津市四友生物医学技术有限公司) ; 纯水(自制)。
2 方法与结果
·48· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第39卷第 1期 2008 年1 月
收稿日期: 2007-05-25
2. 1 人参皂苷 Rg 3-PV P 固体分散体的制备: 采用
溶剂法制备。按比例称取人参皂苷Rg 3和PVP, 加入
无水乙醇适量, 使药物和载体溶解, 60 ℃水浴上加
热,剧烈搅拌下快速挥去溶剂, 于- 25 ℃迅速冷冻
固化, 固化后将其置于真空干燥箱中,干燥 12 h 后
粉碎,过 60目筛,制得人参皂苷Rg 3与PV P 不同比
例的固体分散体。
2. 2 人参皂苷Rg3-PEG 6000和人参皂苷Rg3-F68
固体分散体的制备:采用熔融法制备。按比例称取人
参皂苷Rg3和PEG 6000、F68,将载体置于60℃水浴
上, 待其完全熔融, 加入按比例称好的人参皂苷
Rg 3, 剧烈搅拌, 待药物与载体均熔融且混合均匀,将
其于- 25 ℃迅速冷冻固化,固化后将其置于真空干
燥箱中,干燥12 h 后粉碎,过60 目筛, 制得人参皂苷
Rg 3与PEG 6000、F68不同比例的固体分散体。
2. 3 物理混合物的制备: 称取一定量人参皂苷
Rg 3, 按照一定比例加入载体,乳钵研磨,混匀,过60
目筛,即得。
2. 4 人参皂苷Rg3 的HPLC法测定 [ 4]
2. 4. 1 色谱条件: 色谱柱为 Discovery C18柱( 250
mm×4. 6 mm , 5 m) ,流动相: 乙腈-水( 50∶50) ,体
积流量: 1 mL/ min,检测波长: 203 nm,柱温: 40 ℃。
在此条件下,人参皂苷Rg 3在9 min 左右出峰, 载体
色谱峰与药物色谱峰达到基线分离。
2. 4. 2 标准曲线的制备:精密称取干燥至恒重的人
参皂苷Rg 3对照品10 mg ,置10 mL 量瓶中,加甲醇
溶解并稀释至刻度,摇匀,即得1 mg/ mL 的储备液。
分别精密量取 0. 01、0. 025、0. 05、0. 075、0. 1, 0. 5、
1. 0 mL 储备液置10 mL 量瓶中并稀释至刻度, 摇
匀,分别吸取20 L 进行测定。以峰面积对质量浓度
作线性回归, 得回归方程: A = 75. 97 X - 1. 223 5,
r= 0. 999 9,线性范围: 1～100 g/ mL。
2. 5 溶解度试验: 取人参皂苷Rg3、不同载体物理
混合物和固体分散体加入盛有5 mL 蒸馏水的试管
内,使之呈过饱和状态。于25℃恒温水浴振摇24 h,
取出, 4 000 r/ min 离心 10 min, 取上清液经 0. 45
m 微孔滤膜滤过,取续滤液进行HPLC 法测定,计
算人参皂苷Rg 3在水中的平衡溶解度。结果人参皂
苷Rg3 原药的溶解度为3. 2 g / mL, F68、PEG 6000、
PVP 与人参皂苷Rg 3制备的3种固体分散体(药物与
载体的比例均为1∶5)中人参皂苷Rg 3的溶解度分
别为24. 48、10. 56、6. 11 g/ mL。结果显示制成固体
分散体后人参皂苷 Rg 3的溶解度均有显著提高,其
中F68的效果最好。
2. 6 体外溶出度的测定:按《中国药典》2005 年版
附录中小杯法。分别称取人参皂苷Rg3原药粉及其
物理混合物、固体分散体适量(相当于人参皂苷Rg 31
mg ) , 置小杯中, 释放介质为蒸馏水, 体积为 250
mL,转速100 r / min,水浴温度( 37±0. 5) ℃。自样品
粉末接触介质开始计时, 分别于 10、20、30、40、50、
60、90、120 min 取样3 mL,过0. 45 m 微孔滤膜, 同
时补充等体积同温新鲜介质, 取续滤液测定人参皂
苷Rg3的质量浓度,计算累积溶出率。3种载体的1 h
时的累积溶出度见表1,固体分散体的溶出曲线见图
1。结果显示各种固体分散体的溶出速率都较人参皂
苷Rg 3原药有显著提高, 人参皂苷Rg3原药1 h 时累
积溶出仍不到10%, 物理混合物溶出均未超过20% ,
而固体分散体 1 h 时的累积溶出超过 37. 5%, 最高
可达87. 16%, 其中人参皂苷Rg3-F68固体分散体溶
出最快, 其次是人参皂苷Rg3-PEG 6000 固体分散
体,而人参皂苷Rg 3-PVP 固体分散体较差。
表1 固体分散体1 h 时的累积溶出率
Table 1 Accumulative dissolution percentage
of solid dispersions within 1 h
药物与载体比例 累积溶出率/ %
F68 PEG 6000 PVP
1∶3 65. 25 50. 53 37. 50
1∶5 82. 65 55. 20 41. 43
1∶7 87. 16 59. 34 49. 02
2. 7 差示扫描量热法( DSC)分析: 利用差示扫描量
热仪, 分别测定人参皂苷Rg 3原药, 药物与载体物理
混合物和固体分散体的DSC 曲线。工作条件: 参比物
为空坩埚, 另一铝坩放入样品, 升温温度为 10 ℃/
m in, 扫描范围: 20～300 ℃。结果见图2。由于实验
所用的人参皂苷Rg3 原料药质量分数为94%, 还含
有其他杂质成分, 故其DSC 曲线出现多个吸热峰。
载体F-68和PEG 6000分别在55、62℃有明显的特
征吸热峰,为其熔融峰, PVP 在 42 ℃开始有一个较
宽的吸热峰。3种载体形成的固体分散体人参皂苷
Rg3 的吸热峰均消失,说明载体与药物形成了低共
熔物或共沉淀物。物理混合物中,由于F68和 PEG
6000的熔点较低, 且与人参皂苷Rg3 第1个吸热峰
温度较接近, 在 DSC 程序升温过程中, F68 和
PEG6000先于人参皂苷 Rg 3熔点熔融, 熔融的F68
和 PEG 6000 成为人参皂苷Rg3 的溶剂, 故物理混
合物中的人参皂苷Rg3 特征吸热峰也消失, 而PVP
形成的物理混合物中,仍保留微弱的人参皂苷 Rg 3
的吸热峰,说明载体与药物没有发生相互作用。
·49·中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第39卷第 1期 2008 年1 月
t/ min
图1 人参皂苷Rg3-F68( A)、人参皂苷Rg3-PEG 6000
(B)和人参皂苷Rg3-PVP(C)固体分散体的累积
溶出曲线
Fig. 1 Dissolution curves of ginsenoside Rg3-F68 (A) ,
ginsenoside Rg3-PEG 6000 (B) , and ginsenoside
Rg3-PVP (C) of solid dispersions
3 讨论
本实验所用3种载体制备的固体分散体,均能
不同程度的增加人参皂苷Rg 3的溶解度和体外溶出
度。其中采用F68作为载体制成的人参皂苷Rg 3固
体分散体,对改善人参皂苷Rg3的溶解度和体外溶
出度优于PEG 6000和PVP, 载体与药物的比例以1
∶7为最佳。人参皂苷Rg 3固体分散体的体内行为
有待进一步研究。
致谢: 烟台大学天然药化教研室姜永涛副教授提供
人参皂苷Rg3 原料, 山东绿叶制药研究院周凤梅协
助DSC 测定。
温度/℃
1-人参皂苷Rg3 2-载体 3-物理混合物 4-固体分散体
1-ginsenoside Rg3 2-carrier 3-phys ical mixture
4-sol id dispersion
图2 人参皂苷Rg3-F68( A)、人参皂苷Rg3-PEG 6000( B)
和人参皂苷Rg3-PVP( C)固体分散体的DSC曲线
Fig. 2 DSC Profiles of ginsenoside Rg3-F68 ( A) , gin-
senoside Rg3-PEG 6000 ( B ) , and ginsenoside
Rg3-PVP ( C) solid dispersions
参考文献:
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[ 3] 陆 彬. 药物新剂型与新技术 [ M ] . 北京: 人民卫生出版社,
1998.
[ 4] 刘桂艳,于连贵 . HPL C法测定西洋参果浆及其发酵液中人
参皂苷 Rg 3、Rh 2 的含量 [ J ] . 吉林农业大学学报, 2001, 23
( 1) : 61-64.
·50· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第39卷第 1期 2008 年1 月