全 文 ：ESI2MS m/ z : 43110 [ M —H ] — , 28419 [ M —H —
146 ] —。1 H2NMR ( DMSO2d6 , 500 M Hz ) δ: 8109
(2 H ,d ,J = 819 Hz , H22′,6′) ,6195 (2 H ,d , J = 819
Hz , H23′,5′) ,6183 (1 H ,d , J = 210 Hz , H28) ,6143
(1 H ,d , J = 210 Hz , H26) ,5155 (1 H ,s , H21″) ,3185
(1 H , d , J = 312 Hz , H25″) ,3165 (1 H , dd , J = 914 ,
314 Hz , H22″) ,3132 (2 H ,d ,J = 914 Hz) ,1113 (3 H ,
d ,J = 612 Hz , CH325″) 。13 C2NMR (DMSO2d6 ,125
M Hz)δ: 16115 ( C27) , 16012 ( C25) , 15912 ( C24′) ,
15518 ( C29) ,12917 ( C22′) , 12917 ( C26′) , 12116 ( C2
1′) ,11515 (C23′) ,11515 (C25′) ,9819 (C26) ,9815 (C2
1″) ,9415 ( C28) , 7116 ( C24″) , 7012 ( C23″) , 7011 ( C2
2″) ,6918 (C25″) ,1719 (C26″) 。光谱数据与文献对照
一致[ 9 ] ,鉴定该化合物为山柰酚272O2α2L2鼠李糖苷。
化合物 Ⅷ: 类白色结晶 (甲醇 ) , mp 276～
278 ℃。ESI2MS m/ z : 32819 [ M —H ] —。1 H2NMR
(DMSO2d6 ,500 M Hz)δ:10182 (1 H ,s ,O H27) ,9168
(1 H ,s ,O H24′) ,9138 (1 H , s ,O H23′) ,7152 (1 H ,d ,
J = 118 Hz , H22′) ,7140 (1 H , dd , J = 118 ,816 Hz ,
H26′) ,6190 (1 H ,d ,J = 814 Hz , H25′) ,6143 (1 H ,d ,
J = 118 Hz , H28) ,6137 (1 H , d , J = 115 Hz , H26) ,
3182 (3 H ,s ,OCH325)和 3171 (3 H ,s ,OCH323) 。光
谱数据与文献对照一致[10 ] ,鉴定该化合物为山核
桃素。
化合物 Ⅸ:黄色结晶 (甲醇) ,mp 306～308 ℃。
ESI2MS m/ z :31419 [ M —H ] —。1 H2NMR (DMSO2
d6 ,500 M Hz)δ:12172 (1 H ,s ,O H25) ,10187 (1 H ,s ,
O H27) ,9180 (1 H , s ,O H23) ,9143 (1 H , s , O H24′) ,
7155 (1 H , d , J = 211 Hz , H22′) ,7145 (1 H , dd , J =
211 ,817 Hz , H26′) , 6191 ( 1 H , d , J = 817 Hz , H2
5′) ,6141 ( 1 H , d , J = 211 Hz , H28) , 6120 ( 1 H , d ,
J = 211 Hz , H26) 。光谱数据与文献对照一致[11 ] ,
鉴定该化合物为异鼠李素。
参考文献 :
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雷公藤红素衍生物的合成与评价
王家强1 ,刘军峰2 ,关玉昆1 ,赵 　烽1 ,许 　卉1 ,刘 　珂1 ,2 3 3
(11 烟台大学药学院 ,烟台 　264005 ; 21 山东靶点药物研究有限公司 ,烟台 　264006)
摘 　要 :目的 　以蛋白酶抑制剂雷公藤红素为先导化合物进行结构修饰 ,以期得到脂溶性的前体药物。方法 　经
常规提取分离得到雷公藤红素 ( Ⅰ) ,通过脱水缩合方法和先成盐后酯化方法合成雷公藤红素衍生物 ;采用 M TT 法
研究了 5 个衍生物的细胞毒活性。结果 　合成的 5 个衍生物经结构确证为雷公藤红素甲酯 ( Ⅱ) 、雷公藤红素苄酯
( Ⅲ) 、雷公藤红素正十六醇酯 ( Ⅳ) 、雷公藤红素环氧丙酯 ( Ⅴ) 和雷公藤红素酰胺 ( Ⅵ) ;5 个衍生物除雷公藤红素酰
胺外 ,其余 4 个衍生物的细胞毒活性与母体相当 ,均比阳性对照药顺铂的细胞毒活性强。结论 　首次合成了雷公
藤红素酯类衍生物 ,且具有较强细胞毒活性。
关键词 :雷公藤红素 ;雷公藤红素甲酯 ;雷公藤红素苄酯 ;雷公藤红素正十六醇酯 ;雷公藤红素环氧丙酯 ;结构修饰 ;
细胞毒活性
中图分类号 :R28411 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0220201204
·102·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
3 收稿日期 :2008205204
作者简介 :王家强 (1983 —) ,男 ,山东省临沂市人 ,在读硕士。　Tel : (0535) 670603028003 　E2mail :wjq8283 @1261com3 通讯作者　刘　珂　Tel : (0535) 6706066 　E2mail :liuke @ytu1 edu1cn
　　雷公藤红素 (南蛇藤醇 celast rol) 是从传统中药
雷公藤 T ri ptery gi um w i l f ordi i Hook1 f1 中提取
分离得到的三萜类成分[1 ] 。雷公藤在临床上用于风
湿性关节炎[2 ] 、系统性红斑狼疮[3 ,4 ] 等疾病 ,体外药
理实验证实雷公藤红素具有抗炎[1 ] 、抑制肿瘤细胞
增殖和诱导白血病细胞凋亡等作用[ 5～7 ] 。最近的研
究证实雷公藤红素是通过抑制癌细胞的蛋白酶进而
诱发癌细胞凋亡而发挥抗癌作用 ,它可以有效抑制
纯化的 20S 蛋白酶的糜蛋白样作用 ( IC50 = 215
μmol/ L)和人前列腺癌细胞的 26S 蛋白酶体 ( IC50 =
1～5μmol/ L) ;在体内实验中 ,雷公藤红素可以显
著地 抑 制 裸 鼠 前 列 腺 癌 的 生 长 , 抑 制 率
达65 %～93 %[8 ] 。
雷公藤红素作为抗肿瘤的先导化合物 ,在水相
和油相中溶解度均较差 ,不易做成注射给药剂型。
为解决以上问题 ,本实验对雷公藤红素进行结构修
饰 ,以 29 位羧酸酯化反应为基础 ,合成一系列酯化
衍生物 ,以期改善其在油中的溶解度 ,以便制成水包
油型亚微米乳剂。在雷公藤红素的抗肿瘤活性研究
中 ,认为雷公藤红素 A 环的 C22 和 C26 与其活性密
切相关[8 ] 。本实验在保持结构中长共轭链不变的前
提下 ,设计合成了 5 个分属不同类别的雷公藤红素
衍生物 :雷公藤红素甲酯 (扁蒴藤素 , Ⅱ) [9 ] 、雷公藤
红素苄酯 ( Ⅲ) 、雷公藤红素正十六醇酯 ( Ⅳ) 、雷公藤
红素环氧丙酯 ( Ⅴ) 和雷公藤红素酰胺 ( Ⅵ) ,并采用
M T T 法对 5 种衍生物的体外抗肿瘤活性进行了
测定。
1 　仪器与试剂
111 　仪器 : XT —4 型熔点测定仪 ;核磁共振谱用
BRU KER AV —400 型核磁共振仪测定 , TMS 为内
标 ; 质谱用 Thermo Elect ron Corporation TSQ
Quant um Access 测定 ; 96 孔细胞培养板 : 美国
Costar 公司 ;Synergy H T 多功能酶标检测仪 :美国
Bio —TE K Inst rument s 公司 ; H EPA Class 100 型
二氧化碳培养箱 : Thermo Elect ron 公司 ; TE —2000
型倒置显微镜 : Nikon ; Vantage SE 型流式细胞仪 :
美国 BD 公司 ;德国 Brand 单道可调微量移液管
(011～110μL) 。
112 　药品与试剂 : RPMI21640 , 美国 GI2BCO —
BRL 公司 ;胰蛋白酶 ,美国 Sigma 公司 ;小牛血清 ,
中美合资兰州民海生物工程有限公司 ;DM EM ,美
国 Sigma 公司 ; M T T , Sigma 公司 ;顺铂 ,齐鲁制药
有限公司 (批号 6060162) 。
2 　提取与分离
取雷公藤药材 (药材经烟台大学药学院赵燕燕
博士鉴定为 T ri ptery gi um w i l f ordi i ) , 粉碎 , 用
95 %乙醇回流提取 3 次 ,合并提取液 ,减压浓缩得浸
膏。浸膏经硅胶柱色谱 ,用石油醚2醋酸乙酯 (7 ∶
1 →1 ∶1)梯度洗脱 ,薄层色谱检识 ,收集含雷公藤红
素部分。将含有雷公藤红素部分合并 ,浓缩 ,Sep ha2
dex L H220 分离 ,甲醇洗脱 ,得雷公藤红素 ( Ⅰ) 。红
色固体 , mp 206～ 209 ℃; ESI2MS ( m/ z) : 45114
[ M + H ] + ; 1 H2NMR ( 400 M Hz , CDCl3 ) δ: 7106
(1 H , dd , J = 110 , 712 Hz , H26) , 6149 (1 H , d , J =
110 Hz , H21) ,6132 (1 H ,d , J = 712 Hz , H27) ;碳谱
数据见表 1。以上数据与文献报道[10 ]的雷公藤红素
(celast rol)基本一致。
3 　衍生物的合成
311 　雷公藤红素甲酯 ( Ⅱ)的合成 :在干燥的圆底烧
瓶中依次加入 5 mL 甲醇和 287 mg EDCI ·HCl ,在
搅拌下滴加 450 mg 雷公藤红素的甲醇 (5 mL ) 溶
液 ,回流反应 8 h。反应完毕后 ,浓缩蒸干 ,向反应
瓶中加入 30 mL 氯仿 ,用去离子水 30 mL 萃取 2
次 ,有机相浓缩蒸干。产物经硅胶柱色谱分离 ,得红
色固体 165 mg ,收率 3516 %。该固体 mp 204～
207 ℃; ESI2MS ( m/ z) :46514 [ M + H ] + ; 1 H2NMR
(400 M Hz , CDCl3 )δ: 7103 ( 1 H , dd , J = 110 , 712
Hz , H26 ) , 6155 ( 1 H , d , J = 110 Hz , H21 ) , 6135
(1 H ,d , J = 712 Hz , H27) ,3156 (3 H ,s , H21′) ;碳谱
数据见表 1。以上数据与扁蒴藤素 (p ristimerin) [9 ]
基本一致。反应得到副产物雷公藤红素酰胺 ( Ⅵ) 85
mg ;mp 203～207 ℃; ESI2MS ( m/ z) : 47115 [ M +
Na —H ] + ; 1 H2NMR ( 400 M Hz , CDCl3 ) δ: 6199
(1 H ,d , J = 710 Hz , H26) ,6154 (1 H , s , H21) ,6128
(1 H ,d ,J = 710 Hz , H27) ;碳谱数据见表 1。结构见
图 1。
312 　雷公藤红素苄酯 ( Ⅲ)的合成 :在干燥的圆底烧
中依次加入 2 mL 苯甲醇和 287 mg EDCI ·HCl ,在
搅拌下滴加 450 mg 雷公藤红素的氯仿 (10 mL ) 溶
液 ,回流反应 12 h。反应完毕后 ,向反应液中加入
30 mL 去离子水 ,用氯仿萃取 ,有机相浓缩蒸干。产
物经硅胶柱色谱分离 ,得红色固体 147 mg。收率
2713 % ; mp 196～ 198 ℃; ESI2MS ( m/ z) : 54115
[ M + H ] + ; 1 H2NMR ( 400 M Hz , CDCl3 ) δ: 7100
(1 H , dd , J = 110 , 712 Hz , H26) , 6148 (1 H , d , J =
110 Hz , H21) ,6132 (1 H ,d , J = 712 Hz , H27) ,5115
(1 H ,d , J = 1214 Hz , H21′a) ,4194 (1 H ,d , J = 1214
Hz , H21′b) ,7129 (2 H , m , H23′,7′) ,7131 (2 H , m ,
·202· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
H24′,6′) ,7117 (2 H ,m , H25′) ;碳谱数据见表 1。结
构式见图 1。
表 1 　化合物 Ⅰ～ Ⅵ的碳谱数据( 100 MHz ,CDCl3 )
Table 1 　13 C2NMR Data of compounds Ⅰ—Ⅵ
( 100 MHz , CDCl3 )
碳位 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ
　1 1201 6 11811 11811 1181 1 11811 1181 3
2 1781 3 17812 17813 1781 3 17814 1781 4
3 1471 1 14610 14610 1461 0 14610 1461 0
4 1201 7 11915 11916 1191 5 11916 1191 5
5 1271 5 12714 12714 1271 4 12714 1271 4
6 1351 4 13412 13517 1341 1 13410 1341 2
7 1181 3 11712 11711 1171 1 11710 1171 2
8 1721 8 17013 17013 1701 1 17013 1731 5
9 431 0 4310 4219 431 0 4310 421 9
10 1651 0 16418 16417 1641 7 16418 1641 6
11 331 8 3316 3313 331 6 3315 331 5
12 291 6 2916 2919 291 2 2917 291 7
13 391 3 3914 3914 391 5 3915 391 5
14 451 3 4513 4510 451 1 4414 441 9
15 281 7 2816 2816 281 7 2816 281 4
16 361 3 3614 3614 361 4 3613 361 2
17 301 6 3015 3016 301 6 3015 301 1
18 441 3 4413 4413 441 3 4413 441 1
19 311 1 3019 3018 301 8 3018 301 5
20 391 9 4014 4014 401 4 4015 421 0
21 291 5 2919 3012 291 4 2918 291 8
22 341 5 3418 3417 341 8 3417 341 5
23 101 4 1012 1012 101 2 1012 101 2
25 381 3 3813 3812 381 2 3812 381 3
26 211 4 2116 2116 211 6 2116 211 6
27 181 7 1813 1815 181 4 1816 191 2
28 311 4 3114 3116 311 6 3116 311 5
29 1821 5 17817 17719 1781 8 17810 1691 4
30 321 4 3218 3218 321 8 3218 311 7
1′ 5115 6613 641 6 6514
2′ 13319 281 4 4912
3′ 12812 261 1 4414
4′ 12816
5′ 12813
15′ 221 7
16′ 141 1
图 1 　化合物 Ⅰ～ Ⅵ的结构式
Fig1 1 　Structures of compounds Ⅰ—Ⅵ
313 　雷公藤红素正十六醇酯 ( Ⅳ)的合成 :在干燥的
圆底烧瓶中依次加入 5 mL 氯仿、287 mg EDCI ·
HCl 和 484 mg 十六醇 ,在搅拌下滴加 450 mg 雷公
藤红素的氯仿 (5 mL)溶液 ,回流反应 12 h。反应完
毕后 ,向反应液中加入 30 mL 去离子水 ,用氯仿萃
取 ,有机相浓缩蒸干。产物经硅胶柱色谱分离 ,得红
色固体 165 mg ,收率 2415 % ;mp 204～207 ℃; ESI2
MS ( m/ z) :67415 [ M + H ] + ; 1 H2NMR (400 M Hz ,
CDCl3 )δ:7102 (1 H ,d ,J = 712 Hz , H26) ,6153 (1 H ,
s , H21) ,6135 (1 H , d , J = 712 Hz , H27) ,3195 (1 H ,
m , H21′a) ,3182 (1 H , m , H21′b) ,0188 (3 H , t , J =
617 Hz , H216′) ,在δ1158 处多 2 个氢信号 ,为 H2
2′,在δ1125～δ1134 处多出 26 个氢信号 ,为脂肪
链其余的氢。碳谱部分数据见表 1 ,在δ2916 处为
脂肪链其余 11 个碳的重叠信号。结构式见图 1。
314 　雷公藤红素环氧丙酯 ( Ⅴ) 的合成 :将 56 mg
KO H 加入 25 mL 圆底烧瓶中 ,加水 5 mL ,015 h 内
搅拌下分批加入雷公藤红素 450 mg 氯仿溶液 (5
mL) ,室温搅拌反应 1 h ,萃取得水层 ,浓缩干燥得雷
公藤红素钾盐 488 mg。将反应得到的雷公藤红素
钾盐与 015 mL 环氧氯丙烷、10 mg 碘化四丁基铵
和 15 mL 甲苯混合 ,升温回流搅拌 8 h。反应结束
后 ,滤过 ,滤液用 30 mL 去离子水洗涤 2 次 ,甲苯液
蒸干 ,硅胶柱色谱分离 ,得红色固体 116 mg ,收率
2615 % ; mp 195～ 197 ℃; ESI2MS ( m/ z) : 50714
[ M + H ] + ;1 H2NMR (400 M Hz ,CDCl3 ) :7101 (1 H ,
d ,J = 712 Hz , H26) ,6154 (1 H , s , H21) ,6134 (1 H ,
d , J = 712 Hz , H27) , 4139 ( 1 H , dd , J = 214 , 1310
Hz , H21′a) , 4127 (1 H , dd , J = 214 , 1310 Hz , H21′
b) ,3114 (1 H , m , H22′) ,2182 (1 H , m , H23′a) ,2160
(1 H ,m , H23′b) ;碳谱数据见表 1。结构式见图 1。
4 　衍生物细胞毒活性测定
411 　细胞培养 :5 种肿瘤细胞株分别为人前列腺癌
细胞 PC3、肝癌细胞 SMMC27721、乳腺癌细胞
MCF27、纤维肉瘤细胞 H T21080 和宫颈癌细胞 He2
La 由烟台大学药学院分子药理室保种传代。He2
La、SMMC27721、H T21080、MCF27 常规培养于
RPMI21640 完全培养液内 (含 10 %小牛血清 ,青霉
素 100μg/ mL 和链霉素 100μg/ mL) ; PC3 常规培
养于 DM EM 完全培养液内 (含 10 %小牛血清 ,青霉
素 100μg/ mL 和链霉素 100μg/ mL) ,置 37 ℃、5 %
CO2 孵箱中培养。
412 　活性测定 :采用 M T T 法测定了化合物 Ⅰ～ Ⅵ
对上述肿瘤细胞生长的抑制作用 ,实验重复 3 次。
活性测定结果见表 2。
·302·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
表 2 　雷公藤红素衍生物对 5 种肿瘤细胞的细胞毒活性
Table 2 　Cytotoxicity of celastrol derivatives on f ive
human malignant tumor cells lines
肿瘤细胞
( IC50 ,μmol ·L - 1)
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ 顺铂
PC3 1149 11 32 11 87 11 56 21 01 　 551 22 291 77
HeLa 1150 21 97 41 93 31 02 21 40 581 56 261 90
MCF27 3120 41 70 141 80 71 82 131 70 > 100 601 20
SMMC27721 3170 71 70 71 98 61 58 201 03 911 7 201 90
H T21080 2161 81 10 111 40 81 80 111 90 > 100 91 00
5 　讨论
本实验通过硅胶柱色谱后凝胶柱分离方法分离
得到雷公藤红素 ,以雷公藤红素为先导化合物 ,合成
得到雷公藤红素的 5 个衍生物雷公藤红素甲酯、雷
公藤红素苄酯、雷公藤红素正十六醇酯、雷公藤红素
环氧丙酯和雷公藤红素酰胺 ,其中 4 个为新化合物 ,
其结构经质谱和核磁共振谱得到确证。羧酸成酯的
方法有多种 ,由于雷公藤红素含有一长的共轭链 ,较
为敏感 ,且被认为与其抗肿瘤活性相关 ,所以实验中
未采用酰氯法 ,DCC2DMA P 法在反应中产率较低
且副反应较多 ,所以在反应中采用 EDCI 作为综合
剂合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ。Ⅴ的合成采用先成盐再酯化
的方法顺利得到产物。
体外的抗肿瘤活性表明其中 4 种雷公藤红素酯
类衍生物均表现出较强的体外抗肿瘤活性 ,其中对
瘤株 PC3 和 HeLa 与母体化合物基本相当 ,4 种衍
生物和母体化合物没有表现出选择性 ;母体化合物
在瘤株 MCF27、SMM G27721、H T21080 中抗肿瘤活
性比这 4 种衍生物均强 ;但无论母体化合物还是 4
种酯类前药 ,除瘤株 H T21080 外 ,均比阳性对照药
顺铂的活性强。合成的雷公藤红素酰胺与母体化合
物的活性相差较大 ,体外抗肿瘤活性较低或基本没
有活性。文献认为雷公藤红素 A 环的 C22 和 C26
与其活性密切相关 ,该化合物未改变母体化合物的
A 环 ,活性有较大的差异 ,具体的原因正在进一步
研究中。
参考文献 :
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钩藤生物碱类成分研究
辛文波1 ,2 , 桂新1 ,2 3 ,王峥涛1 ,2 3
(11 上海中医药大学中药研究所 中药标准化教育部重点实验室 ,上海　201203 ; 21 上海中药标准化研究中心 ,上海　201203)
摘 　要 :目的 　研究钩藤 Uncaria rhy nchop hy l la 的生物碱类成分。方法 　用硅胶柱色谱、Sephadex L H220 柱色谱
和 ODS 柱色谱及薄层色谱等技术进行分离纯化 ,采用多种光谱分析技术 ,对所分离得到的化合物进行结构鉴定。
结果 　得到 12 个吲哚类生物碱 ,分别鉴定为去氢毛钩藤碱 ( Ⅰ) 、毛钩藤碱 ( Ⅱ) 、缝籽嗪甲醚 ( Ⅲ) 、柯诺辛 ( Ⅳ) 、去
氢钩藤碱 ( Ⅴ) 、异去氢钩藤碱 ( Ⅵ) 、钩藤碱 ( Ⅶ) 、异钩藤碱 ( Ⅷ) 、喜果苷 ( Ⅸ) 、直瑞兹亚酰胺 (斯垂特萨米碱 , st ric2
fosamide , Ⅹ) 、卡丹宾碱 ( Ⅺ) 和二氢卡丹宾碱 ( ⅩⅡ) 。结论 　化合物 Ⅺ和 ⅩⅡ为首次从该植物中分得 ,通过 2D2
·402· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
3 收稿日期 :2008204202
作者简介 :辛文波 (1982 —) ,男 ,博士 ,研究方向为中药活性成分与质量标准研究。　E2mail :xwb2006raul @hot mail1com3 通讯作者　 桂新　Tel : (021) 5080552223032 　E2mail :chouguixin @hot mail1com