全 文 ：物碱 ,文献报道该类生物碱具有抗肿瘤作用 ,可治疗皮肤鳞
癌、皮肤基层细胞癌等 [25 ,26 ] 。
219 　局部麻醉作用 :以脊蛙足蹼、豚鼠皮丘、在体蛙坐骨神
经丛及蛙、兔椎管等为实验材料的麻醉实验研究证明 ,不同
浓度的菊叶三七水提醇沉液分别具有明显的表面、浸润及传
导麻醉作用。椎管注射 ,脊髓出现先兴奋后抑制现象 ,有可
逆性。其局麻作用强度随着浓度加大而成比例地增强 ,存在
药物浓度2反应依赖关系 [27 ] 。
2110 　其他作用 :菊叶三七还具有明显的镇静、安定、催眠、
抗惊厥等中枢神经系统抑制作用 [25 ] 。在坦桑尼亚 ,Shambaa
部族孕妇服一种该属植物土三七根煎剂用以堕胎 [28 ] 。
2111 　毒理研究 :该属很多植物中都含有吡咯啶类生物碱 ,
该类生物碱能使肝细胞 RNA 酶活性下降 ,RNA、DNA 的合
成能力下降 ,细胞不能完成有丝分裂 ,从而形成多核巨细胞 ,
坏死与 RNA 合成减少、DNA 横向断裂有关 [25 ] 。以菊三七
碱注射液对大鼠进行急性毒性实验 ,ip 50 mg/ kg ,隔日 1 次 ,
6 次后动物全部死亡 ,镜检显示肝脏呈广泛急性坏死 ;在大
鼠亚急性实验中肝脏出血、瘀血、变性坏死 ,并见肝小静脉周
围纤维组织增生。菊三七碱剂量与实验持续时间对肝脏病
变的程度有显著影响。大剂量短期使用主要引起广泛急性
肝坏死 ,小剂量长期使用除引起肝坏死外 ,可引起肝小静脉
和肝动脉周围组织增生 [29 ] 。也有部分该属植物毒性较低 ,
如小鼠 po灵菊七 ,其最大耐受量大于 23016 g/ kg ,相当于成
人日用量的 512 倍 ,说明其毒性极小 ,口服安全 [24 ] 。
3 　结语
菊科菊三七草属部分植物 ,在民间已经被作为药材使
用 ,且具有多方面的药理活性 ,一方面应注意到该属很多植
物中所存在的双稠吡咯啶生物碱对动物和人的肝毒性和致
癌作用 ;另一方面应对除双稠吡咯啶生物碱以外的其他活性
成分进行研究。今后应加大对该属植物资源的研究工作为
其充分利用提供参考。
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天然抗肿瘤药物的筛选方法
顾琳娜1 ,顾 　昊2 3
(11 湖州市药品检验所 ,浙江 湖州 　313000 ; 21 首都医科大学附属北京朝阳医院 ,北京 　100020)
摘　要 :恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。目前发现许多天然药物具有抗肿瘤作用。随着细胞生物学、
分子药理学和肿瘤药理学研究的发展 ,针对细胞和分子靶点的天然药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。
在研究过程中 ,建立合理的抗肿瘤药物筛选方法就显得尤为重要。详细介绍了近年来天然抗肿瘤药物的筛选方
　　　　　　　　中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月 　　　　　　·附 1 ·
3 收稿日期 :2008208210　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
法 ,为抗肿瘤药物的研究与开发提供一些参考。
关键词 :天然药物 ;抗肿瘤 ;筛选方法 ;分子靶点
中图分类号 :R285151 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 042附 2204
　　肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一 ,抗肿瘤药物的研
究与开发在当今的医学领域中具有重大意义。研究表明 ,许
多天然药物都具有抗肿瘤作用 ,其有效成分通过多靶点、多
途径、多环节来产生抗肿瘤作用。天然药物抗肿瘤的作用机
制主要包括增强机体免疫功能、细胞毒作用、抑制肿瘤血管
生长、诱导肿瘤细胞分化和逆转肿瘤细胞多重耐药性等 [1 ] 。
随着分子生物学、免疫学、中药药理学及中药提取和分
离技术等的发展 ,天然药物及其有效成分的研究也随之快速
发展。弄清天然药物抗肿瘤作用的途径和靶点对抗肿瘤药
物的开发有着重要的意义。因此 ,需要建立合理的抗肿瘤药
物筛选的方法和系统以及找到更高效、更简便的筛选模
型 [2 ] 。本文对近年来抗肿瘤天然药物的筛选方法进行综述。
1 　细胞水平筛选天然抗肿瘤药物
细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科
的发展为药物筛选提供了新的方向。细胞水平的药物筛选
模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选
等优点。目前。在细胞水平上对抗肿瘤天然药物的筛选主
要是选取几种肿瘤细胞系 ,以培养细胞为实验模型 ,采用结
晶紫染色测定法、M TT 法、SRB 法等检测天然药物及其提
取物或单体的体外抗肿瘤作用。
温斌等 [3 ]在研究灰树花提取成分对小鼠免疫功能的影
响时 ,采用乳酸脱氢酶法、结晶紫染色法、M TT 生物活性测
定法等对小鼠脾 N K细胞和腹腔巨噬细胞进行检测 ,结果表
明灰树花乙醇沉淀物 ( ET2Pre) 和 RNA 提取物显著提高了
小鼠脾 N K 细胞杀伤活性、巨噬细胞吞噬功能及 TNF2α、
IL21的产生水平。赵春玲等 [4 ]采用结晶紫染色法和 M TT 比
色法测定了白眉蝮蛇去整合素 (rAdinbitor)对人肝癌细胞系
SMMC27721 细胞向纤连蛋白 ( FN)黏附的影响 ,以及对已黏
附于 FN 上的 SMMC27721 细胞的影响。实验证明 , rAdin2
bitor 能够剂量依赖性地抑制 SMMC27721 细胞在 FN 上的
黏附 ,促使已黏附的 SMMC27721 细胞脱落 ;并且能够剂量
依赖性地抑制 SMMC27721 细胞的增殖并且诱导其凋亡。
2 　端粒酶活性为作用靶点筛选天然抗肿瘤药物
端粒是真核细胞染色体末端的一种特殊结构。由富含
G的 DNA 重复序列和端粒蛋白组成 ,起着保护染色体完整
性和维持细胞复制能力的作用 [5 ] 。端粒酶是由 RNA 和蛋
白质组成的一种特殊的逆转录酶 ,其功能是合成端粒 DNA ,
使端粒出现多个重复序列从而不断延长 [6 ] 。1994 年 , Kim
等 [7 ]通过实验发现 ,肿瘤细胞中端粒酶活性表达呈阳性 ,而
在正常组织中则无端粒酶活性表达或活性很低。此后亦有
实验证明端粒酶与恶性肿瘤密切相关 ,因此端粒酶已成为当
前肿瘤治疗的靶点之一 [8 ] 。
孟志强等 [9 ]在对健脾理气方 (由鳖甲、白术、山楂、党参、
白花舌蛇草、枳壳、八月扎、茯苓等组成)进行研究时发现 ,该
方药物血清对体外培养的人肝癌细胞株 SMMC27721 端粒
酶活性有抑制作用。Lian 等 [10 ] 的研究结果表明中药合剂
(含茯苓、当归、黄芩、甘草等) 能减少 c2myc、bc122 的表达及
降低端粒酶催化亚基 h TERT 的活性 ,可抑制 AN3CA 和
MCF7/ ADR 细胞的端粒酶活性 ,从而导致细胞生存能力的
降低。
3 　以 DNA拓扑异构酶为靶点筛选天然抗肿瘤药物
DNA 拓扑异构酶 (DNA topoisomerases) 通过 DNA 链
的切割、转移和再连接来改变 DNA 的拓扑结构 [11 ] 。DNA
拓扑异构酶在细胞代谢过程中起着极其重要的作用 ,如
DNA 复制、基因转录、DNA 重组和有丝分裂等。抗癌药物
喜树碱 (camptothecin) 及其衍生物的作用靶点是真核生物
DNA 拓扑异构酶 Ⅰ,吖啶类化合物、鬼臼毒素类化合物、异
黄酮类化合物、阿霉素 (adriamycin) 等则作用于真核生物
DNA 拓扑异构酶 Ⅱ。这些药物可通过抑制 DNA 拓扑异构
酶 Ⅰ、Ⅱ引起 DNA 双螺旋的一条或两条链的断裂从而导致
肿瘤细胞的死亡 [12 ] 。
李运曼等 [13 ]通过 DNA 解螺旋实验评价紫草素对拓扑
异构酶 Ⅰ催化活性的抑制作用。结果显示 ,紫草素可显著抑
制拓扑异构酶 Ⅰ的解螺旋活性 ,并且能够抑制人白血病
K562 细胞的增殖。汤涛等 [14 ] 通过实验首次揭示了鸦胆子
油乳能够特异性抑制拓扑异构酶 Ⅱ的活力 ,而对拓扑异构酶
Ⅰ没有影响 ,对 DNA 也没有直接作用。这些现象揭示拓扑
异构酶 Ⅱ是鸦胆子油乳细胞内作用的靶点之一。
4 　以微管蛋白为靶点筛选天然抗肿瘤药物
微管 (microtubule)是由α、β微管蛋白异二聚体聚合而
成的管状聚合物 ,是真核细胞骨架的重要组成部分。微管参
与许多细胞功能 ,包括维持细胞形态、细胞内运输、鞭毛和纤
毛的运动、染色体运动和细胞分裂等 [15 ] 。无论是促进微管
蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物 ,还是以抑制微管蛋白
聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程 ,使其生长
受到抑制。因此 ,微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。
Klein 等 [16 ] 用紫杉醇和 discodermolide (从海绵动物中
分离得到的多羟基内酯化合物) 分别作用 A549 肺癌细胞 ,
结果显示其均能迅速导致细胞有丝分裂的异常。进一步的
研究发现 discodermolide 和紫杉醇联合作用具有明显的协
同作用 [17 ] 。1999 年 Mooberry 等 [18 ] 从海绵 Cacos pongia
m ycof i j iensis、Fascios pongia rimosa 和 Hyattela sp1 中均发
现了新型促进微管稳定化合物 laulimalide 和 isolaulimalide。
Laulimalide 可以有效促进微管蛋白的聚合 ,并且与紫杉醇诱
导形成的微管蛋白聚合体相似 ,但促聚合作用低于紫杉醇。
用 laulimatide 处理 A210 细胞可导致剂量依赖性细胞微管
网的重组和异常纺锤体的形成 ,并能诱导染色体的卷绕和多
核仁的形成。
·附 2 ·　　　　　　中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月 　　　　　　　　
5 　通过调节细胞信号传导通路筛选天然抗肿瘤药物
近年来 ,部分抗肿瘤药物的研发已从传统的细胞毒药物
转移到针对肿瘤细胞内信号传导通路的新型抗肿瘤药物。
正常细胞和肿瘤细胞在多种信号传导通路的关键组分间存
在巨大差异 ,因此靶向这些组分的抗肿瘤药物具有高选择
性、高效、低毒的特征。目前 ,药物干预肿瘤细胞信号通路主
要是通过环腺嘌呤核苷酸2蛋白激酶 A 通路、酶联受体信号
通路、磷脂酰肌醇信号通路、钙和钙调蛋白通路等几个通路
实现的。
Samel 等 [19 ]报道 ,芥麦提取物中一种类似于金丝桃蒽酮
的物质能够抑制各种蛋白激酶的活性 ,抑制内皮生长因子和
胰岛素的受体酪氨酸激酶以及丝/ 苏氨酸激酶的活性。李宝
元等 [20 ]在观察中药白龙片对人胃癌 M GC8023 细胞不同周
期时促癌基因 c2H2ras、c2myc 和抑癌基因 Rb、p53、p2 表达
的影响时 ,发现 P KC2α基因表达抑制与 c2H2ras、c2myc 的表
达抑制相似 ,表明两者之间存在因果关系。
6 　通过抑制肿瘤新生血管生成筛选天然抗肿瘤药物
肿瘤的新生血管是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要
因素 ,它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。在其生成
过程中血管内皮生长因子 ( V EGF) 以及酪氨酸激酶受体
(V EGFR)具有极其重要的作用。目前已发现有许多天然药
物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的
生成 [21 ] 。
潘子民等 [22 ]发现经人参皂苷 Rg3 处理后 ,荷瘤小鼠体
内无腹水形成 ,腹腔中肿块散播较少。实验组肿瘤组织中
V EGFmRNA 的表达量、V EGF 蛋白表达量和微血管密度
(MVD)显著低于对照组 ,从而认为人参皂苷 Rg3 通过下调
肿瘤组织中 V EGFmRNA 和 V EGF 蛋白的表达量来阻滞肿
瘤血管的生成 ,抑制肿瘤的转移。姜晓玲等 [23 ] 通过实验发
现 ,10μg/ mL 薏苡仁注射液处理主动脉后 ,极少有新生血管
生成 ,血管生长也很快进入衰退期。因此认为薏苡仁注射液
对肿瘤血管生成有显著抑制作用。
7 　通过诱导肿瘤细胞凋亡筛选天然抗肿瘤药物
细胞凋亡 (apoptosis)是基因调控下的细胞主动死亡 ,这
一过程又称程序化细胞死亡 (p rogrammed cell death) 。细胞
凋亡伴随着细胞质浓缩 ,细胞核崩裂 ,微粒消失 ,细胞膜皱
缩 ,染色质浓缩继而解体 ,DNA 裂成 180 bp 的倍增片段 ,最
后形成凋亡小体。细胞增殖、分化和凋亡调节系统的失常将
导致细胞恶性生长分裂 [24 ] 。研究发现 ,许多抗肿瘤药物均
是通过抑制肿瘤细胞增殖 ,诱导肿瘤细胞凋亡来发挥抗肿瘤
作用的。
贾彩云等 [25 ]的研究结果表明 ,蟾酥灵处理过的 K562 细
胞其生长受到明显抑制 ,形态学呈现出典型的凋亡特征性改
变 ,即核染色质凝集、碎裂、延核周边分布 ,胞膜内陷将变性
的细胞内容物包裹成凋亡小体 ,形成 DNA 电泳的梯状带。
说明蟾酥灵能有效诱导白血病 K562 细胞凋亡。陈洁等 [26 ]
通过实验证明竹红菌甲素 ( hypocrellin A) 能够诱导人黑色
素瘤 (A23752S2)细胞凋亡 ,并诱导细胞周期停滞在 S 期 ;还
能使细胞周期蛋白 Cyclin B1 的 mRNA 表达增加。
8 　通过诱导细胞分化筛选天然抗肿瘤药物
恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚
胎细胞。诱导分化治疗是指通过药物诱导 ,使肿瘤细胞向正
常细胞转化 ,同时对正常细胞无杀伤作用 ,并且很少有骨髓
抑制等副作用。诱导肿瘤细胞分化及逆转是当前肿瘤分子
生物学中一个重要的研究领域。
饯军等 [27 ]在研究榄香烯乳对体外培养人肺癌细胞株超
微结构的影响时发现 ,实验组癌细胞给药后出现表面微绒毛
减少 ,核浆比例下降 ,核周边光滑 ,切迹浅 ,核仁常为单个 ,常
染色质减少 ,异染色质增多等现象 ;而对照组癌细胞除破碎
坏死外 ,仍显示较高的恶性行为。上述表现提示榄香烯乳在
30μg/ mL 的质量浓度下对体外肺癌细胞具有一定的诱导作
用。Chen 等 [28 ]报道茯苓多糖可使 6616 %的人淋巴瘤 U937
细胞和 4914 %的人早幼粒白血病 HL260 细胞诱导分化成为
成熟的单核细胞和巨噬细胞 ,使其表现出正常的生理功能并
且表达标志性表面抗原 CD11b 、CD68 和 CD14 ,同时又检测到
IFN2α水平升高。
9 　结语
随着分子生物学和分子肿瘤学的发展 ,人们对肿瘤细胞
恶化过程中许多新靶点有了进一步的了解 ,并且针对这些靶
点研究和开发了许多新的天然抗肿瘤药物 [29 ] 。近年来 ,许
多天然抗肿瘤药物已经开始采用较原来更加理想的药物筛
选系统 ,而且针对机制的药物筛选和药物设计在一定程度上
得到了发展。由于肿瘤本身是一种多基因的疾病 ,目前肿瘤
的治疗仍是一个难题 ,因此尚需要科研工作者不断地努力来
发现和设计出更加有效低毒、高选择性的抗肿瘤药物。
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中药注射剂不良反应的发生原因及预防对策
李丽香 ,李水福 3
(浙江松阳县中医院 , 浙江 松阳 　323400 ; 浙江丽水市药检所 , 浙江 丽水 　323000)
摘　要 :近年来 ,随着传统中医药使用的日益增多 ,中药注射剂广泛应用于临床 ,并取得了较好疗效。但中药注射
剂所引起的不良反应也越来越多 ,其中以发热反应最常见 ,其次有疼痛反应、消化道反应、血液系统损害、心血管系
统损害、神经精神症状等 ,较严重的不良反应有过敏性休克、喉头水肿、呼吸困难等。主要原因是药物本身因素、制
剂生产及质量控制、临床应用、医务人员操作、病人体质、个体差异等方面。主要的预防对策为 :加强中药注射剂的
质量监控 ,规范进货渠道 ;规范中药注射液生产工艺 ;注意辨证施治 ,合理用药 ;注意药物配伍禁忌 ;严格执行医嘱
及查对制度 ;严格控制药物剂量及给药速度等。
关键词 :中药注射剂 ;不良反应 ;预防对策
中图分类号 :R283 ;R285 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 042附 4203
　　近年来 ,随着传统中医药使用的日益增多 ,中药注射剂
广泛应用于临床 ,并取得了较好疗效。但中药注射剂所引起
的不良反应也越来越多 ,应引起医护人员的高度重视。笔者
通过总结 2003 年 1 月 —2007 年 12 月本院 60 例因中药注射
剂所致不良反应的患者资料 ,分析不良反应的发生原因 ,并
对其提出相应的预防对策。
1 　临床资料
不良反应病例 60 例 ,其中男 34 例 ,女 26 例 ,年龄 8～82
岁 ,平均年龄 5316 岁。引起不良反应的药物 :鱼腥草注射液
15 例 ,清开灵注射液 13 例 ,双黄连注射液 11 例 ,参麦注射
液 7 例 ,复方丹参注射液 5 例 ,刺五加注射液 4 例 ,茵栀黄注
射液 3 例 ,葛根素注射液 2 例。60 例患者不良反应均排除
本身疾病及其他药物因素 ,发生疼痛反应 3 例 ,发热反应 35
例 ,过敏反应 12 例 ,消化道反应 4 例 ,血液系统损害 2 例 ,心
血管系统损害 3 例 ,神经精神症状 1 例。
2 　不良反应发生原因
211 　疼痛反应 : (1)与输液速度有关 ,滴速快 ,输入体内药液
积聚于局部 ,刺激感增强 ,从而感觉疼痛剧烈。(2) 与选择的
血管管径粗细有关 ,血管管径愈细 ,输入体内药液扩散愈慢 ,
容易造成药液在局部聚积而刺激感增强 ,患者感觉疼痛厉
害 [1 ] 。如由刺五加注射液静脉输注引起的疼痛 ,临床表现为
静脉输注 5～15 min 后注射局部出现红肿、胀痛或针刺样疼
痛 (未发现渗漏) ,疼痛伴随整个注射过程 ,拔针后逐渐消失 ,
其中 1 例患者因擅自调快滴注速度导致疼痛加剧 ;1 例因老
年患者长期静脉输液导致周围血管变细 ,弹性减弱 ,药物滴
入后局部刺激增强 ,导致疼痛反应。
·附 4 ·　　　　　　中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月 　　　　　　　　
3 收稿日期 :2008209216