全 文 ：·1154· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
制剂与质量
左金 日日罚日月，示浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的
体外释放规律和机制研究
刘陶世，赵新慧，狄留庆，蔡宝昌，黄耀洲
(南京中医药大学，江苏南京210029)
摘要：目的探讨左金胃漂浮缓释片体外多成分释放的规律和机制。方法 采用转篮法以人工胃液为介质，以
HPLC法测定左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱在8h内的体外累积释放率，通过相似
因子比较法、Higuchi方程，零级、一级释放方程等释放模型拟合法以及Peppas方程研究左金胃漂浮缓释片多成分
释放的规律。结果 左金胃漂浮缓释片中4种生物碱的平均释放曲线相互之间的相似因子均大于80％，均以
Higuchi释放模型为最佳拟合模型，释放机制均为扩散协同骨架溶蚀作用。结论左金胃漂浮缓释片中生物碱类成
分的释放具有均衡缓释性。
关键词：左金丸；胃漂浮缓释片；小檗碱；巴马汀；吴茱萸碱I吴茱萸次碱；释放度
中图分类号：R286．02 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)08—1154—04
Releasingpropertiesandmechanisminvitroofberberine，palmatine，evodiamine，
andrutaecarpinefromgastricfloatingsustained—releasetablet
containningZuojinPelletextraction
LIUTao—shi，ZHAOXin—hui，DILiu-qing，CAIBao—chang，HUANGYao—zhou
(NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine，Nanjing210029，China)
Abstract：ObjectiveTostudythereleasingpropertiesandmechanisminvitrooftheactiveingredi—
entsofthegastricfloatingsustained—releasetabletcontainningZuojinPelletextraction(ZJ—GFST)．Meth—
odsThereleaseratesofberberine，palmatine，evodiamine，andrutaecarpfromZJ—GFSTinvitro
within8hweremeasuredbyusingrotatingbasketmethodinChinesePharmacopeia．Thecumulativecur
ofdrugreleasedatawasfittedtOzeroorder，first—orderandHiguchiequationtOascertainhekinetic
modelingofdrugrelease．ReleasemechanismwaascertainedusingPeppasequation．ResultsThesimilar
factorsfthecumulativereleasecurveofallthefouringredientsmutuallycomparedweremorethan80％，
indicatingthatthereleaseofthefouringredientsw resimilar．Thecumulativereleaserateofallthefour
ingredientsfittedHiguchiequation．ThevalueofslopesofPeppasmodelsofallthefouringredientsw re
morethan0．45，indicatingthatdrugreleasedbyconcurrentactionfdiffusionandmatrixerode(non—
fickiandiffusion)．ConclusionThereleasingpropertiesinvitrooftheactiveingredientsofZJ—GFSTis
consistent．
Keywords：ZuojinPellet；gastricfloatingsustained—releasetablet；berberine；palmatine，evodiamine；
rutaecarpinel eleaserate
左金丸出自《丹溪心法》，由君药黄连和佐药吴
茱萸按6：1比例组成，被各版本《中国药典》收载，
具有泻火疏肝、和胃止痛的功效，临床常用于治疗急
慢性胃炎和消化性溃疡等疾病，疗效显著。左金丸有
抗溃疡、保护胃黏膜、抑制胃酸分泌、影响胃肠运动
和杀灭幽门螺旋杆菌等作用，其主要有效部位为总
碱(黄连生物碱和吴茱萸生物碱)[1’2。。将左金丸中总
碱制成胃漂浮缓释片可延长总碱在胃内的停留时
间，从而提高其杀灭胃幽门螺旋杆菌和抗胃溃疡的
疗效。本实验探讨了左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴
收稿日期：2007—11一01
基金项目：南京中医药大学科技创新风险基金资助项目(CX200602)
作者简介：刘陶世(197i--)，男，湖南邵阳人．助理研究员、博士，1992年毕业于湖南中医学院中药系，工作于湖南中医学院第三附属医
院药剂科，1998和2006年分别获得南京中医药大学硕士和博士学位，至今在南京中医药大学中医药研究院制剂室从事科研
教学工作，主持厅级以上纵向课题4项，参加省部级以上课题10余项，发表论文30余篇，第一副主编学术专著2本，申请专
利4项。研究方向为中药新剂型、重大疑难疾病的新药研制、医药膜科学(生物膜仿生和膜分离技术等)。
Tel：(025)86798188E—mail：tsliur4111@sina．tom
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1155·
马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱代表性生物碱的体外
释放规律和释放机制。
1实验材料
’’Waters高效液相色谱仪(Waters515泵，Wa—
ters2487紫外一可见检测器，Rheodyne进样器，中
国科学院大连化学物理研究所WDL一95色谱工作
站)；RC610型智能药物溶出仪(天津医疗器械研究
所)，MJ一500电子天平(精度1mg，日本Chyo公
司)，LibrorAEL电子天平(精度0．01mg，瑞典
Shimadzu公司)。
左金胃漂浮缓释片(自制，批号为20050422、
20050423、20050424)。乙腈(高效液相色谱纯，美国
默克公司生产)；甲醇(高效液相色谱纯，江苏淮安市
恒天工贸有限公司)；磷酸(AR)、磷酸二氢钾(AR)、
水为重蒸馏水。其余试剂均为分析纯。盐酸小檗碱
(批号10713—200208，定量测定用)、盐酸巴马汀(批
号732—9002，定量测定用)、吴茱萸碱(批号802—
9401，定量测定用)、吴茱萸次碱(批号801—9001，定
量测定用)对照品均购自中国药品生物制品检定所。
2实验方法
2．1 左金胃漂浮缓释片的制备：将左金丸提取精制
物150～200g、HPMC200250mg、十八醇50～
100g、碳酸氢钠10～20g、交联聚乙烯吡咯烷酮
(PVPP)5～20g，以及硬脂酸镁5g等过100目筛，
混匀，全粉末直接压片(1000片，0．5g／片)，即得。
2．2小檗碱和巴马汀释放度的测定方法：采用《中
国药典》二部附录XD释放度测定第一法“转篮
法”。转篮转速100r／rain，溶出介质是脱气的0．1
mol／L盐酸溶液900mL，温度(37士0．5)℃。取左
金胃漂浮缓释片6片，精密称定，投入6个干燥的转
篮内，调节转篮转速100r／min，待其平稳后，将转篮
降人恒温的溶出杯中，自样品接触溶出介质起立即
计时，至规定时间(O．5、1．0、2．0、4．0、6．0、8．0h)，
直接取样2．5mL(每次取样后补充介质2．5mL)，
用0．8弘m微孔滤膜滤过，加甲醇5．0mL，混匀，
10000r／min离心5min，取上清液用HPLC法测定。
HPLC法采取本课题组建立的测定方法，方法
学考察另文发表。色谱条件：KromasilC。。柱(250
mm×4．6mm，5肛m)，柱温30℃，检测器灵敏度0．5
AUFS，流动相为乙腈一0．05mol／L磷酸二氢钾水溶
液一磷酸(40：60：0．2)，体积流量1．0mL／min，测
定波长350nm。用外标法定量，并计算累计释放率。
2．3吴茱萸碱和吴茱萸次碱释放度的测定方法：测
定方法和仪器条件同上。取左金胃漂浮缓释片6片，
精密称定，投入6个干燥的转篮内，调节转篮转速
100r／min，待其平稳后，将转篮降入恒温的溶出杯
中，自样品接触溶出介质起立即计时，至规定时间
(0．5、1．0、2．0、4．0、6．0、8．0h)，取样20mL(每次
取样后补充37℃介质20mL)，0．8肛m微孔滤膜滤
过，氨水调pH8．0，氯仿萃取3次(每次20mL)，蒸
干氯仿，加甲醇适量溶解并定容至1．0mL，混匀，
10000r／min离心5rain，取上清液进行测定。
HPLC法采取本课题组建立的测定方法，方法
学考察另文发表。色谱条件：KromasilC。8柱(250
mm×4．6mm，5弘m)，柱温30℃，检测器灵敏度
0．5AUFS，流动相为乙腈一水一磷酸(43：57：0．2)，
体积流量1．0mL／min，测定波长225rlm。采用外标
法定量，并计算累计释放率。
2．4 4种生物碱体外释放曲线的相似性评价：采用
Kok提出的相似因子判断两条释药曲线的相似性。
1 n
厂=50×lg{[1+=1×三(兄一Xn)2]一172×100)，
，‘ f-l
厂为相似因子，(X。一Xn)2为两条释药曲线对应时
间的累计释放率的差值的平方；咒为取样次数。如果
厂大于50，则认为两条曲线是相似的。此公式实际
上是比较两条曲线的离差平方和，当两条曲线重合
时，，一100，垂直时厂=0。当50≤厂≤100时，便认为
两条曲线具有显著相关性。计算每种成分6片释放
曲线的片与片之间的相似因子}并计算6片中小檗
碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱平均释放曲线之
间的相似因子，以评价左金胃漂浮缓释片生物碱类
成分的释放是否具有均衡一致性。
2．5 4种生物碱的释放模型拟合和释放机制研究：
将左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和
吴茱萸次碱的平均累积释放百分率F和时间t分别
按Higuehi方程、零级释放模型和一级释放模型进
行拟合，求出释放方程，以相关系数，．最大者为最优
释放模型。
采用Peppas方程E／F。=kt“探讨左金胃漂浮
缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的
释放机制。式中E／F。是t时刻的累计释放率，k为释
放速率常数，随药物、制剂处方和释放条件变化而变
化，雄为释放参数，与片剂形状有关。对于圆柱形制
剂，当0．45
物释放机制为Fick7S扩散；当n>0．89时，药物释放
机制为骨架溶蚀作用。将Peppas方程两边取对数：
lgF。／F。一nlgt+lgk，释放度数据以此方程进行拟
万方数据
·1156· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
合，由回归方程的斜率，t可阐明药物释放机制。
3实验结果
3．1 4种生物碱的体外释放度比较：左金胃漂浮缓
释片每片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱
在8h内的释放度曲线见图1，释放HPLC色谱图
见图2、3。6片的平均释放度结果见表1。可以看出，
6片左金胃漂浮缓释片的同成分体外释放曲线相互
之间高度相似，表明片与片之间释放曲线的差异很
小，产品质量具有一致性和稳定性。小檗碱、巴马汀、
吴茱萸碱和吴茱萸次碱在各个时间点的6片平均累
计释放率比较接近。左金胃漂浮缓释片中4种生物碱
的平均释放曲线相互之间的相似因子均大于80％
(表2)，说明左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴
茱萸碱和吴茱萸次碱的释放具有均衡一致性。
累计释放率=有效成分的质量／每片中有效成分的质
量×i00％
图1左金胃漂浮缓释片(20050422)小檗碱(A)、巴马汀(B)、吴茱萸碱(c)和吴茱萸次碱(D)累计释放曲线
Fig．1Cumulativereleasecurvesofberberine(A)，palmatine(B)·evodiamine(C)，
andrutaecarpine(D)fromZJ—GFST(20050422)
A
5
1兰 !呈i!l
0 3 6 9 120 3 6 9 120 3 6 9 12
t／min
1一药根碱2一表小檗碱3·黄连碱4一巴马汀5一小檗碱
1-jatrorrhizin2-epiberberine3-coptisine
4·palrnatine5-b rberine
图2左金胃漂浮缓释片中黄连生物碱在0．5h(A)、
4．0h(B)、8．0h(C)均衡释放HPLC色谱图
Fig．2HPLCChromatogramsofequalizingreleaset
O．5h(A)，4．0h(B)，and8．0h(C)ofaika．
ioidinRhizomaCoptidisfromZJ-GFST
表1左金胃漂浮缓释片中4种成分8h内的累计
释放率(卫士s，席一6)
Table1 Averagecumulativereleaserateoffouringredi—
entsfromZJ—GFSTwithin8h(工士f，矗一6)
累计释放率／％溶出时间7“—两i—1酉F—蟊鬲i1瓢小檗碱 巴马汀 吴茱萸碱 吴茱萸次碱
0．5 21．19士O．2416．27士0．7915．63土0．4016．17士0．57
1．O 28．06士0．302 ．60士0．702 ．92土1．532 ．90士0．85
2．0 39．63士0．5237．46士0．6834．43土0．7833．37士0．73
4．0 55．73士0．8056．03士1．1253．08士0．7451．53士1．41
6．0 68．18士0．7570．84士1．1064．66士0．4163．17士1．30
8．0 77．95土0．9682．25士0．9073．63士0．5174．10士1．29
3．2 4种生物碱的释放模型拟合：左金胃漂浮缓释
片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的释放
6 16 26 106 15—263b6 16 26 10
t／rain
1一吴茱萸碱2一吴茱萸次碱
1-evodiamine2一rutaecarpine
图3左金胃漂浮缓释片中吴茱萸生物碱在0．5h(A)、
4．0h(B)、8．0h(c)均衡释放HPLC色谱图
Fig．3HPLCChromatogramsofequalizingrelease
at0．5h(A)，4．0h(B)，and8．0h(C)
ofalkaloidInFructusEvodiaefromZJ—GFST
表2左金胃漂浮缓释片各成分体外平均释放曲线
之间的相似因子
Table2 Similarf ctorsfcumulativereleasecurve
invitrooffouringredientsfromZJ—GFST
规律均以Higuchi释放模型为最佳拟合模型(r最
大)，见表3，说明左金胃漂浮缓释片具有良好的缓
释效果。
3．3 4种生物碱的释放机制研究：左金胃漂浮缓释
片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的释放
机制均为扩散协同骨架溶蚀作用，见表4。
万方数据
中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1157·
小檗碱
巴马汀
吴茱萸碱
吴茱萸次碱
f-=0．9994
r=0．9995
r=0．9927
r=0．9975
0．476
0．5936
0．5397
0．5377
0．45<4<0．89为扩散
和骨架溶蚀协同机制
4讨论
胃内漂浮给药系统是根据流体动力学平衡原理
制备的口服后可长期漂浮在胃液之上的一种特殊缓
释制剂[3’‘]。理想的左金胃漂浮缓释片要求各成分的
释放规律与相应成分的药理学、药动学和生物药剂
学特点符合，但按该思路研究难度极大，原因在于左
金丸中成分种类繁多，各成分具有结构、理化性质和
药理作用多样性，更重要的是各成分之间存在着复
杂的体内外相互作用。经过精制的左金丸抗幽门螺
旋杆菌有效部位群提取物的成分种类大大减少，主
要有黄连总生物碱、吴茱萸总生物碱和吴茱萸挥发
油等，但目前这些成分的药动学和生物药剂学特点
尚不完全清楚。
基于中药复方的复杂多成分特点，‘‘多成分均衡
缓释”理论为中药复方缓释制剂的设计提供了一种
新的思路。传统中药汤剂和固体制剂的各种药效成
分基本上能在胃肠道同时释放并同时开始吸收而发
挥药效。中药丸剂是最早的缓释制剂，如李东垣：“丸
者缓也，不能速去病，舒缓而治之”，李呆：“蜡丸取其
难化而旋，旋取效或毒药不伤脾胃”。中药蜜丸、糊丸
和蜡丸在胃肠道可通过缓慢溶蚀同步释放各种药效
成分，显然各种成分的释放速率并没有按各自性质
精确设计，但数千年来的应用历史表明缓释丸剂是
有效的。
本实验按“多成分均衡缓释”理论制备了左金胃
漂浮缓释片，产品体外漂浮性能良好，可快速起漂
(起漂时间在1min以内)和长时间漂浮(持续漂浮
时间大于12h)。体外释放度研究结果表明左金胃
漂浮片生物碱成分的释放是均衡缓释的。小檗碱、巴
马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次碱的体外8h释放曲线
高度相似(两两之间的相似因子均大于80％，)，各
个时间点的累计释放率比较接近，各成分的释放模
型均以Higuchi方程为最佳拟合模型，释放机制均
为扩散协同骨架溶蚀作用。但黄连生物碱释放曲线
之间的相似因子以及吴茱萸生物碱释放曲线之间的
相似因子均明显大于黄连生物碱释放曲线与吴茱萸
生物碱释放曲线之间的相似因子，说明成分结构差
别越大，释放特征差别也越大。
综合本实验和其他本课题组的研究结果(另文发
表)，笔者提出了左金胃漂浮缓释片的体外释放度标
准：小檗碱0．5h内累计释放率应大于15％(保证起
效迅速)、2h内累计释放应小于40％(保证缓释性)、
8h内累计释放应大于70％(保证生物利用度)。
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1‘1▲++++
l
f
g
g
g
g
6
6
7
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3
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7
9
3
3
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5
5
5
O
0
O
0
=
=
=
=
∞
∞
∞
∞
F
F
F
F／／／／凡R^凡培坩培培
万方数据
左金胃漂浮缓释片中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱和吴茱萸次
碱的体外释放规律和机制研究
作者： 刘陶世， 赵新慧， 狄留庆， 蔡宝昌， 黄耀洲
作者单位： 南京中医药大学,江苏南京,210029
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(8)
被引用次数： 4次
参考文献(4条)
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