全 文 ：用及其机制的研究报道。本实验研究了香加皮正丁
醇相提取物宝藿苷2Ⅰ成分对人食管癌细胞 Eca2109
细胞周期及周期蛋白 Cyclin B1 表达的影响。
实验结果显示 ,25、50μg/ mL 宝藿苷2Ⅰ可明显
抑制 Eca2109 细胞的增殖 ,作用 48 h 的 IC50 为
2418μg/ mL 。Eca2109 细胞经 25、50μg/ mL 宝藿
苷2Ⅰ处理 48 h 后 , G0 / G1 期细胞比例明显减少 ,
G2 / M 期细胞逐渐增多 ,S 期细胞减少 (但变化不明
显 ,可能与宝藿苷2Ⅰ抑制 Eca2109 细胞增殖无关) ,
细胞周期被阻滞在 G2 / M 期。这可能是其抑制
Eca2109 细胞增殖的原因之一。另外 ,经 25、50μg/
mL 宝藿苷2Ⅰ处理 48 h 后 , Eca2109 细胞中 Cyclin
B1 mRNA 表达随宝藿苷2Ⅰ质量浓度的增加而降
低 ,同样 ,Cyclin B1 蛋白表达水平也随宝藿苷2Ⅰ质
量浓度的增加而降低。提示宝藿苷2Ⅰ可能是通过
降低 Cyclin B1 表达 ,减少 Cyclin B12CD K1 复合物
的形成 ,阻止细胞从 G2期进入 M 期 ,同时也阻止 M
期过程 ,从而将细胞周期阻滞在 G2 / M 期。
以上实验结果表明 ,香加皮宝藿苷2Ⅰ可显著抑
制 Eca2109 细胞增殖。该作用可能与下调细胞周期
蛋白 Cyclin B1 的表达 ,从而引起细胞周期阻滞有
关。这些作用的进一步研究 ,可为香加皮抗肿瘤作
用的开发和利用奠定基础。
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白果内酯对谷氨酸兴奋毒性致神经损害的保护作用
徐　静1 ,孙长凯2 3 ,王冬梅1 ,徐 　红1 ,张 　健2 ,张玉梅2 ,马 　辉2 ,王 　禄2 ,吴兰香2
(11 大连医科大学 机能学实验室 ,辽宁 大连 　116044 ; 21 大连医科大学脑疾病研究所 ,辽宁 大连 　116044)
摘 　要 :目的 　观察不同剂量白果内酯对谷氨酸致海马神经元损害的影响 ,以探讨白果内酯在抗兴奋毒性神经损
害中的应用价值。方法 　原代培养新生 SD 大鼠海马神经元 ,建立谷氨酸诱导的兴奋毒性模型 ;采用台盼蓝染色、
TUN EL 染色凋亡神经元测定及乳酸脱氢酶 (LD H) 活性测定的方法观察不同剂量白果内酯的神经保护作用 ,并
与谷氨酸 NMDA ( N2甲基2D2天门冬氨酸盐) 受体非竞争性拮抗剂 M K2801 的神经保护作用相比较。结果 　在一
定剂量范围内 ,白果内酯可提高谷氨酸损伤的海马神经元细胞的存活率、降低细胞凋亡率、减少细胞中 LD H 的漏
出 ,具有剂量依赖性 ,于 100μmol/ L 剂量下呈现最佳神经保护效果 ,但弱于 M K2801 (浓度为 10μmol/ L) 。结论
白果内酯对谷氨酸诱导的兴奋毒性神经损害具有保护作用。
关键词 :白果内酯 ; 谷氨酸 ; 海马神经元
中图分类号 :R28611 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 1021593205
Neuroprotective effect of bilobalide against neuronal damage by glutamate2induced excitotoxicity
XU Jing1 , SUN Chang2kai2 , WAN G Dong2mei1 , XU Hong1 , ZHAN G Jian2 ,
ZHAN G Yu2mei2 , MA Hui2 , WAN G L u2 , WU Lan2xiang2
(11 Functional Laboratory , Dalian Medical University , Dalian 116044 , China ; 2. Institude for Brain Disorders ,
Dalian Medical University , Dalian 116044 , China )
·3951·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
3 收稿日期 :2008212205　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30400143)
作者简介 :徐　静 (1977 —) ,女 ,辽宁省大连市人 ,硕士 ,于大连医科大学机能学实验室从事教学、科研工作 ,研究方向为神经生理。
Tel : 13940950516 　E2mail : jingjingflash @163. com
Abstract : Objective 　To observe t he effect of bilobalide in different administ ration modes against glu2
tamate2induced neuronal damage so t hat t heir application value was determined. Methods 　Based on gluta2
mate2induced excitotoxicity to p rimarily cult ure hippocampal neuron of neonatal Sp rague2Dawley (SD) rat ,
t rypan blue , TUN EL , and LD H were utilized in our experiment to study t he protective effect of bilobalide
on neuron in different doses , as well as to compare wit h the NMDA receptor uncompetitive antagonist2
M K2801. Results 　Bilobalide could increase cell survival rate , reduce apoptosis rate , and decrease LD H
leakage in different degrees and in a dose depend manner wit hin t he certain range. The maximal p rotection
of bilobalide was achieved at a concent ration of 100 μmol/ L , but inferior to M K2801 ( 10 μmol/ L ) .
Conclusion 　Treatment wit h bilobalide could protect t he neurons against glutamate2induced excitotoxicity.
Key words : bilobalide ; glutamate ; hippocampal neuron
　　脑卒中、癫痫等急性脑疾病和肌萎缩侧索硬化
症、帕金森病等慢性神经退行性疾病都被认为与谷
氨酸诱导的兴奋毒性神经损害有关。人们针对这个
靶点致力于研制各种神经保护剂 ,但至今缺少有效
干预手段。银杏叶提取物用于抗兴奋毒性神经损害
的研究很多[1 ,2 ] ,我国银杏资源丰富 ,白果内酯是从
银杏叶中提取得到的萜内酯的有效部位 ,是传统的
银杏叶提取物的重要活性成分 ,白果内酯能促进神
经生长 ,防止脑、脊髓神经脱髓鞘[3 ] ,国外有研究表
明其神经营养、神经保护作用强于银杏内酯[ 4 ] ,然而
国内没有相关报道 ,本实验利用原代培养海马神经
元的谷氨酸兴奋毒性神经损害模型 ,经预处理给药
模式观察了不同剂量白果内酯对神经元损伤的影
响 ,以探讨白果内酯在抗谷氨酸兴奋毒性神经损害
中的应用价值。
1 　材料
111 　实验动物 :新生 (出生 24 h 以内) SD 大鼠 ,由
大连医科大学实验动物中心提供。
112 　主要试剂与药物 : DM EM 干粉、谷氨酰胺、
N2 、B27 、青霉素2链霉素、胎牛血清、马血清 ( Gibco
公司) ,10 % 多聚赖氨酸、阿糖胞苷、L2谷氨酸、甘氨
酸、DEPC 水、PI、单克隆 anti2β2Actin、白果内酯、
(Sigma 公司) , TritonX2100、胰蛋白酶 ( Amresco
公司) ,防淬灭试剂盒、Trizol 试剂 ( Invit rogen 公
司) ,M K2801[谷氨酸 NMDA ( N2甲基2D2天门冬氨
酸盐) 受体非竞争性拮抗剂 ,Calbiochem 公司 ] ,乳
酸脱氢酶 (LD H ) 试剂盒 ( Roche 公司 ) , Dead
EndTM Fluoromet ric TUN EL System、RNase2Free
DNase ( Promega 公司) ,小鼠抗大鼠 NeuN 单克隆
抗体 (Chemicon 公司) 。
2 　方法
211 　神经元培养 :参照已有的神经细胞培养方
法[ 5 ] 。取 24 h 内新生的 SD 大鼠 ,在无菌条件下分
离出双侧海马 ,以 01125 % 胰蛋白酶消化 (37 ℃、
30 min) ,分散并制成细胞悬液 ,以培养液 (含 78 %
DM EM、10 % 胎牛血清、10 % 马血清、1 % 谷氨酰
胺、1 % 青链霉素双抗) 稀释至细胞密度为 1 ×106 /
cm
2和 2 ×105 / cm2的细胞悬液 ,用 200 目尼龙网滤
过 ,接种于包被有 10 % 多聚赖氨酸的 315 mm 培养
皿和 24 孔板内的盖玻片上 ,放置于 37 ℃、含 5 %
CO2的培养箱内进行培养。24 h 后换成维持液 (含
有 90 % DM EM、5 % 马血清、1 % N2 、2 % B27 、1 %
谷氨酰胺、1 % 青链霉素双抗) ,第 5 天 ,向培养液中
加入细胞分裂抑制剂阿糖胞苷 4μg/ mL 以抑制非
神经细胞的过度增殖 ,作用 48 h 后更换新鲜培养
液 ,以后每周换液 2 次 ,每次更换半量。
212 　神经细胞鉴定 :取培养 18 d 的海马神经元 ,用
神经元胞核特异性标记物 NeuN 进行抗血清免疫
细胞化学染色 ,并随机计数 500 个细胞 ,计算 NeuN
阳性细胞百分率 ,神经元数目为 95 % 以上 (图 1) ,
用于实验。
图 1 　海马神经元 NeuN 免疫细胞化学染色
Fig. 1 　Phase2bright micrograph of rat hippocampal
neurons stained with NeuN
213 　实验分组、药物处理 :培养 18 d 的海马神经元
随机分为 4 组 ,即对照组 :暴露于含有 019 % 生理盐
水的维持液中 15 min ,弃去该维持液 ,换上新鲜的
维持液继续培养 18 h ;谷氨酸损伤组 :参照文献方
法[6 ,7 ] ,培养的神经元暴露于含 100μmol/ L 谷氨酸
和 10μmol/ L 甘氨酸的维持液 15 min ,弃去该维持
·4951· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
液 ,换上新鲜的维持液继续培养 18 h 以评价谷氨酸
的兴奋毒性 ,即为模型组 ; M K2801 组 :在谷氨酸暴
露前 2 min 加入 M K2801 (终浓度为 10μmol/ L) ,
其余处理同模型组 ,继续培养 18 h ;白果内酯预处
理组 :以不同剂量白果内酯 (分别为 25、50、100、
200μmol/ L) 采用预处理给药模式 ,即在加入谷氨
酸前 3 d 加入药物 ,持续作用至加入谷氨酸后 18 h
以评价毒性。以上每组设 2 个平行皿 ,实验重复
3 次。
214 　谷氨酸毒性评价
21411 　台盼蓝染色 :室温下将培养细胞以 014 %
台盼蓝染色 10 min ,4 % 多聚甲醛在 4 ℃下固定至
少 30 min。倒置显微镜下随机计数 50 个相邻视野
中未蓝染的细胞 ,即存活细胞 ,计算细胞存活率。
细胞存活率 = (实验组细胞存活数/ 对照组细胞存活
数) ×100 %
21412 　凋亡神经元测定 :按照 DeadEndTM . Flu2
oromet ric TUN EL System 试剂盒要求 ,显色后在
荧光倒置显微镜下随机计数 50 个相邻视野中
TUN EL 阳性和阴性神经元数目 (阳性神经元显绿
色 ,全部神经元显红色) 。计算细胞凋亡率。
细胞凋亡率 = TUN EL 阳性总数/ ( TUN EL 阳性总
数 + TUN EL 阴性总数) ×100 %
21413 　LD H 活性测定 :参照 LD H 试剂盒说明书
操作。计算 LD H 泄漏率。
LD H 泄漏率 = 细胞外 LD H 活性/ 细胞总的 LD H 活
性 ×100 %
215 　统计学方法 :实验结果以 x ±s 表示 ,采用单
因素方差分析判断均数差异的显著性 ,所有数据用
SPSS 1310 软件进行分析。
3 　结果
311 　对细胞存活率的影响 :药物对细胞形态的影响
见图 2。对照组神经元折光性强 ,有明显立体感 ,突
起交织成网 ;谷氨酸暴露后 18 h ,接近 65 % 神经元
失去正常光晕 ,胞体变圆 ,突起断裂 ,甚至溶解为碎
片 ;经预处理给药模式的白果内酯处理后 ,细胞均保
持了较好的形态 ,并且呈剂量依赖方式提高了细胞
的存活率 (图 3) 。白果内酯在 100μmol/ L 的剂量
下有最佳的保护效果 ,但弱于 M K2801 (10μmol/
L) 组。
图 2 　海马神经元台盼蓝染色
Fig. 2 　Phase2bright micrographs of rat hippocampal neurons stained with Trypan blue
与对照组比较 : # # # P < 01 01
与模型组比较 : 3 3 P < 0101 　3 3 3 P < 01 001
# # # P < 01001 vs cont rol group3 3 P < 01 01 　3 3 3 P < 01001 vs model group
图 3 　白果内酯对神经元细胞存活率的影响 ( x ±s , n = 6)
Fig. 3 　Effect of bilobalide on cell survival rate
of hippocampal neurons ( x ±s , n = 6)
312 　对细胞凋亡率的影响 :对照组可观察到少数染
色阳性的细胞 ,经谷氨酸处理后 TUN EL 阳性细胞
增多 (图 4) ,凋亡率接近 37 % ,预处理给药白果内
酯可明显降低凋亡率 (图 5) ,其保护效果仍弱于
M K2801 组。
313 　对 LD H 泄漏率的影响 :谷氨酸作用后 LD H
泄漏率增加 ,与对照组相比有显著性差异 ,白果内酯
处理可降低 LD H 泄漏率 ,其效果弱于 M K2801 组
(图 6) 。
4 　讨论
　　NMDA 受体是谷氨酸受体中研究最早也是最
多的受体[8 ] ,在谷氨酸介导的兴奋毒性损伤中起关
键性作用 ,在皮质、海马、纹状体、杏仁核、下丘脑及
小脑扁桃体均有广泛分布 ,以大脑皮质和海马的受
体结构密度最高[ 9 ] 。近 20 多年以来 ,试图通过选择
性干预 NMDA 过度激活所介导的神经兴奋毒性损
害 ,为兴奋毒性相关疾病提供有效的防治手段 ,是基
础与临床神经科学研究始终追求的一个重要目标。
·5951·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
时最大能承受细菌内毒素的量为 5 EU/ ( kg ·h) ,
人均体质量按 60 kg 计算 ,则人体最大能承受细菌
内毒素的量为 5 ×60 = 300 EU/ ( kg ·h) ,根据《中
国药典》2005 年版二部得 019 %氯化钠注射液和
5 %葡萄糖注射液中细菌内毒素不得大于 015 EU/
mL ,则 250 mL 019 %氯化钠注射液和 5 %葡萄糖注
射液中含细菌内毒素限值为 015 ×250 = 125 EU ,则
热毒宁注射液中细菌内毒素限值 (L ) 为 ( 300 -
125) / 20 = 8175 EU/ mL 。
212 　标准曲线的可靠性试验 :用细菌内毒素检查用
水对细菌内毒素标准品溶解 ,并稀释至最终浓度为
210、015、01125、01031 25 EU/ mL 的溶液。各取 011
mL 分别加到预先装有复溶的 011 mL 鲎试剂反应管
内 ,混合均匀 ,进行检测 ,同时设阴性对照管 ,其中每
一浓度重复 3 管 ,检测时间设定为 3 600 s ,见表 1 ,得
回归方程 lg T = 31065 5 - 01244 lg C, r = - 01998 5 ,
最低内毒素检测浓度λ1 = 01031 25 EU/ mL ,空白对
照管在规定检测时间外 ,内毒素标准曲线成立。
表 1 　标准曲线的可靠性试验
Table 1 　Reliability of standard curve
样品溶液/
( EU ·mL - 1)
反应时间/ s
实测内毒素浓度/
( EU ·mL - 1)
变异系数
0 > 3 600 0
> 3 600 0
> 3 600 0
210 997 11858 7 0125
　1 002
　1 000
015 　1 368 01527 4 0163
　1 359
　1 351
01125 　1 833 01139 9 2153
　1 867
　1 928
01312 5 　2 904 01028 5 4154
　2 654
　2 755
213 　干扰预试验
21311 　供试品最大有效稀释倍数 ( MVD) 的计
算[ 1 ] :按 MVD = C L/λ1 计算 ,式中 C 为供试品的溶
液浓度 ,其中当 L 以 EU/ mL 表示时 ,C 为 110 mL/
mL ,L 为供试品的内毒素限值 (为 817510 EU/ ml) ,
λ1 为标准曲线的最低浓度 01031 25 EU/ mL ,计算
得供试品的 MVD 为 280 倍。
21312 　供试品溶液的预干扰试验 :将热毒宁注射液
用细菌内毒素检查用水依次稀释为 15、30、60、120、
240 倍 ,每个倍数两个平行样 ,记为 Ai 液 ;同时另取
5 管 ,进行同样倍数稀释 ,并在稀释液中添加近中点
内毒素浓度λm 为 015 EU/ mL 的细菌内毒素标准
液 ,作为供试品阳性对照管 ,记为 Bi 液。分别取上
述各液 011 mL 加入预先加有 011 mL 鲎试剂溶液的
反应管内 ,混匀后立刻插入浊度仪内进行检测 ,其中
每个浓度重复 2 管 ,计算回收率[回收率 = (Bi 液内毒
素浓度值 - Ai 液内毒素浓度值) /λm ×100 %] ,结果见
表 2。可见 60、120、240 稀释倍数下的热毒宁注射液
添加内毒素的回收率均在 50 %～200 % ,为了得到更
好的回收率 ,干扰试验时选用 120 倍稀释液。
表 2 　热毒宁注射液干扰预试验结果
Table 2 　Determination of pre2interference test
of Reduning Injection
稀释液倍数
内毒素浓度/ ( EU ·mL - 1)
A i Bi
回收率/ %
15 < 01031 25 0 0
30 < 01031 25 01 095 3 19
60 < 01031 25 01 044 42 88
120 < 01031 25 01 677 135
240 < 01031 25 01 717 5 143
21313 　供试品溶液的干扰试验 :取 7 批热毒宁注射
液 ,细菌内毒素检查用水分别稀释 120 倍 ,另取 7 管
进行同样倍数稀释 ,并在稀释液中添加近中点内毒
素浓度λm 为 01 5 EU/ mL 的细菌内毒素标准溶液 ,
作为供试品阳性对照管。同时制备内毒素标准曲线
各浓度系列 ,分别取上述各液 011 mL 加入预先加
有 011 mL 鲎试剂溶液的反应管内 ,混匀后立刻插
入浊度仪内进行检测 ,其中每 1 浓度重复 2 管 ,结果
见表 3。结果表明 :热毒宁注射液中的内毒素均在
检测限以下 ,且添加内毒素回收率均在 50 %～
200 % ,表明热毒宁注射液在稀释 120 倍时 ,检测已
完全排除了干扰因素影响。且实测内毒素值也恰在
选用细菌内毒素标准曲线以内 ,故热毒宁注射液的
日常检验取 120 倍稀释液即可。
表 3 　热毒宁注射液干扰试验结果
Table 3 　Determination of interference test
of Reduning Injection
批　号
内毒素浓度/ ( EU ·mL - 1)
120 倍液 120/λm 液
回收率/ %
080309 < 01031 25 01 704 9 139
080501 < 01031 25 01 953 4 190
080601 < 01031 25 01 966 8 193
080701 < 01031 25 01 456 0 91
080801 < 01031 25 01 906 8 181
080905 < 01031 25 01 965 2 193
081005 < 01031 25 01 943 5 188
214 　供试品的检测 :按上述细菌内毒素定量测定法
规定方法 ,按 8175 EU/ mL 内毒素限值对 11 批热
·6851· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
NMDA 受体非竞争性拮抗剂 M K2801 虽可明显对
抗谷氨酸的兴奋毒性作用 ,但大量的实验证明其易
引起低血压、呼吸抑制、记忆损害、拟精神病症状等
副作用 ,因而限制了其临床应用。随着药物开发“绿
色浪潮”时代的到来 ,来源于天然植物的银杏叶萜内
酯越来越受到重视。
银杏叶提取物用于脑保护的研究很多 ,其机制
研究一直是近年来研究的热点问题。而银杏叶提取
物的神经保护作用与银杏的成分密切相关 ,银杏叶
提取物主要包括银杏黄酮及萜类两大类物质 ,随着
对银杏叶提取物有效成分认识的逐步深化 ,黄酮作
为银杏中主要有效成分和质量指标的地位逐步下
降 ,而作为银杏叶中主要活性成分的萜内酯的研究
成为焦点所在 ,现已证明银杏萜内酯为银杏叶提取
物中主要的药效成分[10 ] 。银杏萜内酯分为二萜类
化合物和倍半萜化合物白果内酯 ,它们都具有 2 个
五元内酯环和 1 个罕见的舒丁基等结构特征 ,迄今
尚未发现存在于其他任何植物中。二萜类化合物银
杏内酯作为公认的血小板活化因子受体拮抗剂 ,其
药理作用已得到充分证实。白果内酯拮抗血小板活
化因子作用较弱 ,但对神经系统有保护作用 ,白果内
酯可用于治疗脱髓鞘脑、脊髓和神经疾病 ,可能与神
经系统生理活性有关[11 ] ,国外亦有报道白果内酯对
大鼠脑缺血和半球脑缺血有保护作用[12 ] ,还可提高
经氰化物处理的原代培养鸡胚神经元的存活性 ,其
机制尚有待于进一步探讨。而抗谷氨酸兴奋毒性神
经损害方面研究国内尚无报道。本实验中观察到谷
氨酸的兴奋毒性损害同时存在坏死与凋亡 ,白果内
酯能不同程度地对抗谷氨酸兴奋毒性损伤 ,其预处
理给药途径能明显提高海马神经元细胞的存活率 ,
降低凋亡率 ,减少 LD H 漏出 ,并且其保护作用在一
定范围内呈剂量依赖的方式 ,因此将其用于高危人
群的预防干预可能有更大价值。
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《中草药》杂志列中文核心期刊中国医学类第一位
中国医学类核心期刊表
序号 刊 　名 　　 序号 刊 　名 　　
1 　中草药 11 　针刺研究
2 　中国中药杂志 12 　中药新药与临床药理
3 　中国中西医结合杂志 13 　南京中医药大学学报
4 　中国针灸 14 　中国实验药剂学杂志
5 　中成药 15 　辽宁中医杂志
6 　北京中医药大学学报 16 　时珍国医国药
7 　中药材 17 　中医杂志
8 　中国中医基础医学杂志 18 　新中医
9 　中药药理与临床 19 　中国中西医结合急救杂志
10 　中华中医药杂志 20 　中国天然药物
　　　　摘自《中文核心期刊要目总览》2008 年版 (第五版)
·7951·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月