全 文 ：中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月· 587·
儿茶素对前列腺癌发生发展中的关键酶类作用研究进展
杨军国1，李心泓2，孙世利1，于海宁3，张岚翠1，沈生荣p
(1．浙江大学茶学系．浙江杭州 310029l．杭州市药品检验所．浙江杭州 310017I
3．浙江工业大学药学院，浙江杭州 310032；4．浙江大学生物系统工程与食品科学学院，浙江杭州310029)
摘 要：前列腺癌的发生发展受大量酶类控制，以酶类为靶标治疗前列腺癌成为新策略。儿茶素能有效抑制前列腺
癌发生发展中关键酶类的活性。对前列腺癌发生发展中关键酶类包括基质金属蛋白酶、脂肪酸合酶、环氧合酶、端
粒酶、5a一还原酶的肿瘤生物学意义．以及与儿茶素作用的研究进行综述与分析，以期为进一步研究提供依据。
关键词：前列腺癌；酶；儿茶素；表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)10—1587—04
Advancesinstudiesonkeyenzymesassociatedwithffectofcatechins
oninitiationandpromotionofprostatecancer
YANGJun—gu01，LIXin—hon92，SUNShi—lil，YUHai—nin93，ZHANGLan—cuil，SHENSheng—rong‘
(1．DepartmentofT aScience，ZhejiangUniversity，Hangzhou310029，ChinaI2．H ngzhouInstituteforDrugControl，
Hangzhou310017，China，3．CollegeofPharmaceuticalSciences，ZhejiangUniversityofTechnology，Hangzhou
310032，ChinaI4．DepartmentofFoodScienceandNutrition，ZhejiangUniversity，Hangzhou310029。China)
Keywords：prostatecancer；enzymel catechins；EGCG
前列腺癌是致男性死亡列第2位的常见疾病。近年来，
我国前列腺癌的发病率呈逐年递增和年轻化趋势，研究其有
效治疗方法刻不容缓。前列腺癌的发生发展受大量酶类控
制．有的起激活作用．有的起抑制作用。因此．以酶类为靶标
成为前列腺癌治疗研究领域中的新思路和新策略，能够对控
制前列腺癌发生发展的酶类起作用的物质如儿茶素等引起
了众多学者的关注。
大量研究已揭示了儿茶紊的抗癌活性及其机制．儿茶素
主要包括表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、表儿茶素
没食子酸酯(ECG)和表没食子儿茶素没食子酸酯(EGcG)
等。儿茶素与前列腺癌发生发展中一些关键酶类的相互作用
备受关注，认为儿茶素抗前列腺癌与其对关键酶类的抑制和
激活作用密切相关。
1前列腺癌发生发展中关键酶类的肿瘤生物学意义
肿瘤的形成要经历引发、促发和蔓延3个阶段，而每个
阶段均受大量酶类控制。前列腺癌的发生发展过程中，同样
存在多种酶类的异常表达，被视为治疗前列腺癌的作用
靶标。
1．1基质金属蛋白酶(matrixmetalIoproteinase，MMPs)：
MMPs是一类Zn2+依赖性内源蛋白水解酶，能降解正常细
胞和肿瘤细胞问结构性支撑网络成分．促进肿瘤细胞侵袭和
转移。在前列腺肿瘤的侵袭和转移中．MMPs扮演着重要角
色[1]。较之于良性前列腺增生组织，MMPs在前列腺癌组织
中有高表达，且随格里森积分的增加而增强，尤以MMP一2和
MMP一9的活性水平提高显著，与前列腺癌的临床分期密切
相关。有研究表明，MMP一13可作为前列腺癌的诊断指标，而
MMP一2和MMP一9能应用于前列腺癌的早期诊断[2]。体外研
究也证实，在不同的前列腺癌细胞体系中，雄性激素非依赖
型DU一145和PC-3细胞中的MMPs表达均高于雄性激素依
赖型细胞LNCaP．说明MMPs在前列腺癌的侵袭和转移中
起重要作用[3]。骨骼是前列腺癌最常见的转移靶器官，
MMPs能够降解骨基质，当PC-3细胞转移至骨骼时，产生并
分泌MMPs，使用MMPs抑制剂能抑制前列腺癌骨转移。骨
组织提取物之所以能够使人前列腺癌细胞的趋化作用和侵
袭能力显著增强，就是骨连接素增强其中的MMPS活性
所致。
膜型基质金属蛋白酶(membrane—typema rixmetallo—
proteinase，MT—MMP)是一类基质金属蛋白酶家族新成员．
它们均通过一个疏水性C末端锚定于细胞膜并限制于细胞
表面活动。所鉴别出第一个膜型基质金属蛋白酶现在称为
MTl-MMP，并发现其是细胞表面MMP一2酶原激活剂。近年
研究表明，MTl一MMP在降解骨基质和前列腺肿瘤转移中
起着关键性作用，提示其可成为预防前列腺癌的有效
靶标HJo
收稿日期：2008—05．05
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30470198)
作者简介：杨军国(1980一)，男，山东泰安人．现浙江大学茶学系攻读博士学位。从事茶叶生物化学与综合利用方面的研究．
Tel：13336096366
*通讯作者 沈生荣Tel(0571)86971926E—mail：shrshen@zju．edu．cn
万方数据
·1588· 中草喃 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月
1．2脂肪酸合酶(fattyacids nthase。FAS)：肿瘤细胞的异
常快速代谢已在大半个世纪前为人们所认识，但直到20世
纪80年代中期，才确定了内源脂肪酸是肿瘤细胞异常快速
代谢所需脂肪酸的重要来源。FAS是脂肪酸生物合成过程
中将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关键酶。近年研究表
明，FAS在肿瘤组织中高表达，而在正常组织中量较低，其
作用的产物是肿瘤细胞增殖的物质和能量来源，提示FAS
可成为肿瘤治疗的靶点。FAS在肿瘤中的过度表达首先体
现于肿瘤抗原519(OA-519)的鉴定。Shurbaji等[53采用组织
化学技术研究了前列腺癌中OA一519(FAS)的免疫反应性和
肿瘤发展程度的相关性，结果发现其与前列腺癌进展程度显
著相关，认为OA一519(FAS)免疫反应性可作为前列腺癌诊
断的指标；同时也在早期前列腺癌中观察到0A一519(FAS)
的免疫反应性，提示其免疫反应性结果可用于前列腺癌的早
期诊断。在前列腺组织中能观察到高水平的FAS表达，这表
明FAS作为肿瘤治疗靶点提供了可行的途径。究其作用机
制，Bandyopadhyay等“1研究后认为PTEN基因受到抑制和
磷脂酰肌醇3一激酶／Akt激酶通路在肿瘤细胞的FAS蛋白过
度表达中起重要作用。
1．3环氧合酶(cyclooxygenase，COX)：COX是一种双功能
酶，存在两种异构体。COX一1(结构型)和COX一2(诱导型)．前
者在多数组织细胞内呈稳定表达，主要参与机体各种生理功
能的调节l后者在正常组织中多不表达，由其催化的花生四烯
酸的代谢物前列腺素E：(PGE：)也被证明也癌细胞的增殖、有
丝分裂发生、侵袭力和血管生成有关。在前列腺癌组织中
COX一2呈现过度表达。COX-2可作为一种刺激因子在肿瘤发
生中起作用．其持续和过量表达就会引发细胞循环的异常调
节，从而促进肿瘤的发生，选择性的抑制COX一2可作为一种
治疗前列腺癌的有效策略[7]。便在包括LNCaP、PC一3、DUl45
等多种前列腺癌细胞体系有报道显示COX-2表达下调或者
检测不到‘“。可见COX一2在泌尿系肿瘤发生发展中的作用机
制尚不够明确。而最近，前列腺癌中COX一2的表达已被确立
为根治性前列腺切除术后疾病复发的独立预测因素¨】。
1．4端粒酶(telomerse)：端粒酶作为一种特殊的DNA聚合
酶，其活化可导致细胞发展成为永生化细胞或无限增殖的癌
细胞，被视为恶生肿瘤的重要标志之一。而良性肿瘤和正常
体细胞(非生殖细胞)缺乏或存在微量的端粒酶活性，前列腺
癌组织中可检测出端粒酶活性，这与前列腺癌病理分化程
度、临床分期及转移情况呈正相关。最近研究发现．利用端粒
酶活性，可以检测到大多数前列腺癌患者的循环癌细胞
(Circulatingtumorcells，CTCs)，这在临床上具有重要的治
疗意义和预后价值‘”]。但也有学者认为端粒酶的活性与前
列腺癌患者血清前列腺特异抗原(PSA)水平、Gleason评分
无相关性‘u]。因此，有关前列腺组织中端粒酶活性与其生物
学行为的关系尚未完全阐明，待进一步研究。
1．5 5a一还原酶(5a—reductase)：5a一还原酶是一种微粒体蛋
白，是人体内将睾酮转化为双氢睾酮的关键酶，存在I型和
I型。雄激素的主要形式就是通过睾酮经5d一还原酶转化为
双氢睾酮，然后作用于靶细胞，发挥作用。前列腺癌的发生依
赖于雄激素的存在，一般认为，I型5a一还原酶发挥重要作
用。有研究证明，在前列腺癌组织中I型5a一还原酶的活性比
良性前列腺增生组织高，且与肿瘤的恶性程度及分级相
关[xz]。但有关I型5a．还原酶与前列腺癌之同的关系，却存在
争议。现主要认为I型5口一还原酶与前列腺癌的复发有着重
要关系，表现为I型5a．还原酶活性增高，且有I型5a-还原
酶向I型5a．还原酶转化，此外I型5a一还原酶基因变异也存
在诱发前列腺癌的危险[”““。目前．关于5a一还原酶作用机制
以及在细胞中的分布存在众多分歧，尚待进一步研究．
2儿茶素与前列腺癌中关键酶的作用
2．1儿茶索类对前列腺癌中关键酶类的抑制：流行病学调
查发现，有规律的饮用绿茶能降低前列腺癌的发病率l流动
病学也证实茶具有多种保健功效，对前列腺癌具有预防作
用，且业已证实其主要功能性成分为儿茶素。纵观近几年揭
示儿茶素抗前列腺癌机制的研究报道，其中儿茶素对前列腺
癌中新的治疗靶点酶类的研究逐渐成为热点。研究表明．儿
茶素能够有效抑制前列腺癌发生发展过程中起作用的关键
酶类的活性，如FAS、白明胶酶A(MMP一2)、白明胶酶B
(MMP一9)、COX一2、端粒酶、5a-还原酶等，其中尤以EGCG和
ECG的抑制活性为最高(表1)“”i9]，从而可调控前列腺癌
的发生发展。可以说，儿茶素类对前列腺癌中酶类的抑制作
用已经被视为茶叶抗前列腺癌最有说服力的机制。
裹1儿茶素对前列腺癌关键酶的调节
Table1 Modulationofeatechinsonkey
enzymesinprostatecancer
酶 作用机制 活性 活性程度
FAS 肿瘤细胞增殖的物质和 抑铡 CG·IC$ol·5pmol／L
能量来源
MMP．2、
MMP．9
c0X．2
嗣粒酶
与肿瘤生长，转移有关 抑制EGcG．ICso=0．1～0．3
Pmol／L
与癌细胞的增殖、有丝分 抑管 ECG=30pg／mL．抑镧
裂发生、侵袭力和血管 COX一2催化花生四烯
生成有关 酸活性30％～75％
细胞永生化，使肿瘤细囊 抑崩 EGCGICso=1fanol／L
有增殆的活性
5-a还原爵与前列腺癌的发病机翻抑制 ECG对1塑和2受5-a还
有关 原酶的ICso为11和69
儿茶素类对酶类的作用之所以备受关注，其原因：一是
儿茶素类对酶类起效浓度甚低。EGCG对端粒酶的ICso为1
pmol／L，这与饮茶(中等饮用量)后血液中EGCG的浓度
(O．3～0．4#tool／L)接近【”3IEGCG对MMP酶类的IC50在
0．3pmol／L左右。就可以使人体恶性胶质瘤细胞对原MMP-
2酶的释放量减少50％，而该浓度与人体内实际EGCG浓度
相一致[20]，30pg／mL的EGCG、EGC和ECG可使COX催化
的花生四烯酸活性抑制30％～75％[2“。所有这些表明儿茶
素对前列腺癌发生发展中的关键酶类具有有效的抑制作用，
且一般的饮茶量已起到抑制酶活性预防前列腺癌的作用。二
是儿茶素主要活性成分EGcG降解产物对这些酶表现出更
高的抑制活性。Naasani等【l5]研究茶叶中儿茶素对端粒酶的
作用时。发现EGCG和其他多酚类化合物在模拟人体血液中
万方数据
中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10,El·1589·
很易分解成EGCG的B环开环氧化物，这些代谢物对端粒酶
的抑制活性提高了20倍之多，认为EGCG及类似结构的多
酚化合物起前体药物的作用，当被人体吸收时，便进行变构，
增强对端粒酶的抑制活性，其IC。。仅为0．3pmol／L，与饮茶
体内实际EGCG浓度相一致。三是儿茶素能够选择性地抑制
与前列腺癌发生发展相关酶类的活性，而对人体中有益的解
毒酶类起到激活作用。有学者体外研究证实．在前列腺癌细
胞LNCaP和PC一3的mRNA和蛋白水平上，EGCG选择性地
抑制了COX-2的活性，却对COX一1的表达没有影响[2“。人体
中有许多解毒酶类，他们对减少致癌物质的形成和积累起重
要作用。研究表明，实验动物饲喂0．2％绿茶多酚水溶液可明
显提高解毒酶的活性。如谷胱甘肽过氧化物酶活性提高
86％～129％，接触酶活性提高59％～92％。NADPH一醌氧化
还原酶活性提高53％～71％，谷胱甘肽一S一转移酶活性提高
28％～30％[z“，这是一个令科学家们十分欣喜的研究成果。
2．2儿茶素与前列腺癌关键酶类的作用机制
2．2．1儿茶素作用的构效关系：茶叶中的儿茶素属于黄烷
醇类化合物，是茶叶中多酚类物质的主体成分。儿茶素是2一
苯基笨并毗喃的衍生物．其基本结构包括A、B两个苯环和C
吡喃环。EGCG、ECG作为儿茶素的主要活性成分，在结构上
增加了一个D环没食子酰基结构(图1)。众多研究表明，儿茶
素结构上的多羟基和没食子酰基结构决定了儿茶索的生物
学活性，因此这也被视为儿茶素与酶类起作用的结构位点。
在与FAS的作用中，Wang等[z．]研究认为儿茶索的没食子酰
基部分在抑制FAS的酮脂酰还原酶活性中是关键的作用部
位。最近，有学者发现，对比于EGCG和ECG，绿茶提取物
(greenteaextract．GTE)在抑制FAS上表现出更高的活性，
并认为这归功于CG(epigalloeateehingaUat )的作用，其IC50
为1．5弘mol／L，结果提出儿茶素结构中B、C、D环是起作用
的主要位点[2“。同样地，在研究EGCG结构与5-a还原酶作
用之间的关系时，用长链脂肪酸替换EGCG中没食子酸酯基
团后，细胞中5-a还原酶活性受到抑制，认为EGCG中儿茶酚
基是起作用的重要官能团[1“。由此可见，儿茶素的结构影响
着与酶类作用的活性，导致不同儿茶素单体其抑制效果不
同。其中以EGCG、ECG活性最高。这可能与没食子酸结构的
加入，增加其与酶类的作用位点有关。
田1 EGCG、ECG、EGC、EC结构式
Fig．1StructuresofEGCG，ECG·EGC，andE
2．2．2儿茶素类对酶类合成信号转导的调控：酶的表达过
程都伴随着相关的信息传递过程．因此在传递过程中，EGCG
及其他儿茶素类可以发挥多方位的抑制效应，以达到阻断信
息传递和调控酶活性的目的。研究证明。酶表达过程中起重
要作用的转录因子AP一1和核因子KB(NF—rB)都能受到
EGCG的抑制，从而减少了前列腺癌发展中起关键作用的酶
类如COX一2、MMP一9的表达[16,z7]。EGCG也可以通过调节细
胞外信号调节激酶1和2(EPKl／2)和Akt信号蛋白，来达到
降低酶活性的目的。比如EGCG对ERKl／2磷酸化的抑制导
致MMP一2和MMP一9的mRNA表达受到抑制，从而使相应的
酶的活性降低[2“。此外，EGCG还能通过抑制磷脂酰肌糖3一
激酶／Akt信号蛋白和蛋白激酶级联反应信号通路．而降低
FAS的表达[2训。EGCG等多酚化合物也可以是酶的直接抑
制物．如对白明胶酶类，这方面也有学者给出了证明[3“。
3结语
近年来．以酶类作为前列腺癌的治疗靶标成为新的思路
和策略。作为天然产物的儿茶索与前列腺癌发生发展中酶类
的作用日益引起学者们的重视，从不同方面、不同水平进行
了探讨和研究。儿茶素能有效抑制前列腺癌发展中的关键酶
类活性，且有效浓度甚低．在～定程度上更有力地证明了儿
茶索抗前列腺癌的作用机制。但是．在研究中也不乏存在一
些问题。已经证明EGCG、ECG等主要儿茶素类化合物对前
列腺癌中关键酶类能起到有效抑制作用，在人体中儿茶索类
吸收快，降解也快，这就对儿茶索的生物利用度提出了要求。
因此，儿茶素在体内的代谢研究，以及代谢后产物的生物活
性研究逐步成为热点。但可喜的是，有研究证明EGCG和其
他多酚化合物分解的氧化产物对端粒酶的抑制活性提高了
20倍之多I另一方面，儿茶素类对前列腺癌发生发展中起作
用的关键酶类有效地选择性抑制，能提高药物选择性和药
效，表明儿茶素作为抗癌药物的有效辅助药物具有广阔的应
用前景。
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万方数据
儿茶素对前列腺癌发生发展中的关键酶类作用研究进展
作者： 杨军国， 李心泓， 孙世利， 于海宁， 张岚翠， 沈生荣， YANG Jun-guo， LI Xin-hong
， SUN Shi-li， YU Hai-ning， ZHANG Lan-cui， SHEN Sheng-tong
作者单位： 杨军国,孙世利,张岚翠,YANG Jun-guo,SUN Shi-li,ZHANG Lan-cui(浙江大学茶学系,浙江
,杭州,310029)， 李心泓,LI Xin-hong(杭州市药品检验所,浙江,杭州,310017)， 于海宁
,YU Hai-ning(浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310032)， 沈生荣,SHEN Sheng-tong(浙江
大学生物系统工程与食品科学学院,浙江,杭州,310029)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(10)
被引用次数： 1次
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