全 文 ：·50· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
加或新色谱峰，结果表明峰面积降低和检测不到的
色谱峰可能转化为增加或新的特征色谱峰。
3讨论
3．1 检测方法的选择：人参皂苷HPLC检测方法
多数为测定人参属或相关产品中某单一或几种皂苷
的量[8~1⋯。在本实验中均不能对总皂苷酶法修饰产
物进行合理检测。考虑到要将多个组分有效分开，合
理检测分析其成分变化情况。反复试验后，确定了本
实验中的色谱分析洗脱梯度条件。
3．2 总皂苷修饰用酶制剂的筛选：在适宜条件下不
同酶制剂对人参总皂苷进行修饰后，TG—M7与
TG—M0的图谱和相关数据比较分析显示，复酶制剂
A的修饰效果明显，与TLC定性分析结果基本相
符。根据生物酶催化反应特点，一方面不同酶制剂存
在不同的特异性和专一性，结果表现出单一酶制剂
对人参茎叶总皂苷修饰作用不明显；另一方面，不同
酶制剂之间也存在相互协同作用，可能是复酶制剂
A对人参茎叶总皂苷修饰效果明显的原因，具体酶
类及协同作用机制与修饰顺序有待进一步阐明。
References：
[1-1DouDQ，LingJ，ChenYJ．Advancesandprospectsofthe
studyonchemicalconstituentsandpharmacologicalactivities
ofPanaxginsengVJ]．JShenyangPharmUniv(沈阳药科大
学学报)，1999，16(2)：151—156．
[2]DouDQ，WenY，PeiYP，ela1．Anewminorsaponinsfrom
leavesofPanaxginseng[J]．PlantaMed，1996，62：179—
181．
[3]KimDS，ChengYJ，ZedkU．Dammaranesaponinsfrom
Panaxginseng[J]．Phyotochernistry，1995，40(5)：1493—
1 497．
[43
[5]
[6]
[7]
f83
[9]
ShibataS．Chemistryandcancerp eventingactivitiesof
ginsengsaponinsa domerelatedriterpenoidcompounds
口]．JKoreanMedSci，200116(Suppl)：$28—37．
TawabMA，BahrU，KarasM，eta1．Degradationof
ginenosidesinhumansaftero aladministration[J]．Drug
MetaboZ肼sposit，2003，31：1065—1071．
DongSH，ChenB，MaZZ，ela1．Studiesoninvivo
metabolismofginsengsaponinsEJ]．GinsengRes(人参研究)，
2003，15(1)：2—6．
JiHY，LeeHW，KimHH，eta1．Liquidchromatography—
massspectrometricanalysisofcompoundK，aginsengsapo—
ninsmetabolite[J]．AnalLett，2004，37(7)：1307—1318．
LauAJ，SeoBH，W00S ，eta1．High—performanceliquid
chromatographicmethodw thquantitativecomparisonsof
wholechromatogramsfrawndteamedPanaxnotoginseng
[J]．JChromatogrA，2004，1057：141—149．
LiL，ZhangJL，ShengYX，eta1．Liquidchromatographic
methodsfordeterminationoffouractivesaponinsfromPanax
notoginsenginraturinesolid—phaseextraction[J]．J
ChromatogrB，2004，808：177—183．
[10]FuzzatiN．Analysismethodsfginsenosides[J]．JChroma
togrB，2004，812：119—133．
均匀设计法筛选盐酸川芎嗪促透剂组方的最佳配比
张瑞涛1，王 晖”，陈 丽3
(1．南方医科大学药学院，广东广州 510515；2．广东药学院中药学院，广东广州510006；
3．南方医科大学实验动物中心，广东广州 510515)
摘 要：目的 筛选3种促透剂组方对盐酸川芎嗪的透皮吸收的理论最佳促透配比。方法 用两室扩散池体外透
皮实验装置，以盐酸川芎嗪为对象，采用均匀设计处理考察加入不同剂量配比的冰片、薄荷醇、氮酮后，盐酸川芎嗪
在BALB／c裸小鼠皮肤上的渗透系数，并对组方中各促透剂所占比例进行筛选。结果促透剂组方中冰片、薄荷
醇、氮酮的最佳配比是1．5％：1．5％：1．5％(15mg／mI。：15mg／mL：15mg／mL)，实际渗透系数为69．575
pg／(h·cm2)，理论最佳渗透系数为69．749t,g／(h·cm2)。结论均匀设计法筛选促透剂组方的理论最佳促透配比
对于盐酸川芎嗪的透皮吸收研究是可行的。
关键词：盐酸川芎嗪；经皮吸收；冰片；薄荷醇；氮酮；均匀设计
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)01—0050—03
Uniformdesignmethodf roptimizingproportionoftransdermalpenetration
enhancersofiigustrazinehvdrochloride
ZHANGRui—ta01，WANGHui2．CHENLi3
(1．SchoolofPharmacy，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515，China；2．SchoolofChineseMateria
Medica，GuangdongPharmaceuticalCollege，Guangzhou510006，China；3．CenterofExperimentalAnimals，
SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515，China)
Abstract：ObjectiveTooptimizethproportionofthreetransdermalpenetrationenhancerson
收稿日期：2006—04—04
基金项目：广东省卫生厅资助课题(2000490)；广东省自然科学基金重点项目(06105114)
作者简介：张瑞涛(1981一)，男，在读博士，研究方向为病毒免疫学与抗病毒药物。
*通讯作者王晖Tel：(020)39152175E—mail：gdwanghui@tom．eom
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1,el·51·
transdermalabsorptionofligustrazinehydrochloride．MethodsPermeationtestsinvitrothroughBALB／c
nudemousekinintWOcompartmentdiffusioncellswereperformedtostudytheffectofsynthetic
borneol，menthol，andAz neontrandermalabsorptionofligustrazinehydrochloridebychangingtheir
concentrations，anduniformdesignmethodwasusedtodeterminethepenetrationcoefficientof
ligustrazinehydrochlorideandoptimizetheproportionofthreetransdermalpenetrationenha cers．Results
Theoptimalproportionandcontentsofsyntheticborneol，menth01，andAzonew re1．5％：1．5％：
1．5％(15mg／mI。：15mg／mL：15mg／mL)，therealpenetrationcoefficientofligustrazinehydrochloride
was69．575弘g／(h·cm2)，whilethetheoreticalpenetrationcoefficientwas69．749／19／(h·cm2)．
ConclusionUniformdesignmethodisaneffectivewaytooptimizethproportionofthreetransdermal
penetrationenha cersontrandermalabsorptionofligustrazinehydrochloride．
Keywords：ligustrazinehydrochloride；transdermalabsorption；syntheticborneol；menthol；Azone；
uniformdesign
透皮给药系统具有避免肝脏首过效应及肠胃灭
活，维持恒定的血药浓度或药理效应，降低药物不良
反应，患者可以自主用药等特点，但由于皮肤对外来
物质的屏障作用，大多数药物经皮渗透速率都很难
满足治疗的需要，在促进药物透皮吸收方面，最常用
的药剂学方法就是使用各种各样的透皮吸收促进
剂，如冰片、薄荷醇、氮酮等[1]。由于各种促透剂的促
透性质不同，联合应用有可能使促透剂的应用范围
扩大，促透效果增强[2]。本研究采用均匀设计与药动
学结合的方法，以渗透系数作为观察指标，考察3种
常用促透剂组方的最佳促透配比，为在皮肤药物制
剂中合理应用促透剂提供理论依据。
1材料与仪器
BALB／c裸小鼠，6周龄，12只，雌雄各半，由
广东医学院实验动物中心提供，合格证号：
2004A030。盐酸川芎嗪(广东利民制药厂，质量分数
99．2％)，冰片(广州化工厂)，氮酮(中原化工厂)，薄
荷醇(广州化工厂提供)。
ZD一85型气浴恒温振荡器(深圳国华仪器厂)，
752型紫外可见分光光度计(上海分析仪器厂)。
2方法与结果
2．1剂量的设计和选择：采用均匀设计的方法[3]，
按Ui(74)安排试验，冰片、薄荷醇、氮酮各取7个剂
量，分别为0、0．5、1、1．5、2、2．5、3mg／mL。剂量和
配伍见表1。共设8个试验组，盐酸川芎嗪为对照
组，其余7组为加入不同剂量促透剂的盐酸川芎嗪
组(按表1进行配比)。
2．2川芎嗪的UV法测定
2．2．1 标准曲线的制定：精密称取盐酸川芎嗪lo
mg，置100mL量瓶中，用生理盐水稀释至刻度，摇
匀，即得100pg／mL盐酸川芎嗪贮备液。精密量取
贮备液适量，用生理盐水稀释成50．00、25。00、
表1均匀设计法的剂量和配比
Table1 Doseandproportioninuniformdesignmethod
试验号 冰片／(mg·mL一1)薄荷醇／(mg·mL-1)氮酮／(mg·mL_1)
1
2．5
0
1．5
3
0．5
2
12．50、6．25、3．12／19／mL盐酸川芎嗪溶液。在
272．4nm波长处测定吸光度。以质量浓度为横坐
标，吸光度为纵坐标，得回归方程Y一0．0421X一
0．0011，r一0．9982。
2．2．2精密度试验：精密量取盐酸川芎嗪贮备液适
量，用生理盐水稀释成3．12、12．50、50．00／19／mL
的盐酸川芎嗪溶液，进样测定。ld内测定的5次结
果，计算日内精密度。5d内测定5次，计算日间精密
度。结果日内RSD分别为2．43％、1．410．4和
1．98％，日间RSD分别为4．52％、2．44％和
3．31％。
2．2．3回收率试验：精密量取盐酸川芎嗪不同量，
用生理盐水稀释成3．12、12．50、50．00／19／mL盐酸
川芎嗪溶液，进样测定吸光度。标准曲线计算质量浓
度，以测得量与加入量的比值计算回收率。结果盐酸
川芎嗪不同水平的回收率分别为(101．72±
1．14)％、(99．92±2．18)％、(100．21±1．18)％。
2．3离体鼠皮的制备：脱颈处死裸小鼠，剥取背部皮
肤，剪除损伤的皮肤，小心去掉皮下脂肪，用生理盐水
反复冲洗，直至洗液澄清为止，置一4℃保存备用。
2．4透皮试验：常温下解冻皮肤，在本室已建立的
双室透皮扩散装置上进行体外透皮吸收试验[4]。实
验温度为32℃，振速为120r／min，扩散面积为
0．502cm2，0．1mg／mL盐酸川芎嗪0．1mL作为释
万方数据
·52· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
放液，生理盐水5mL为接收液，在2、4、8、12、24h 积的累计透过量(Q)。以Q对时间t进行线性回归，
分别取样4mL，同时补加等量的生理盐水，测定吸 所得方程的斜率即为渗透系数。结果见表2。
光度，并代入回归方程，计算质量浓度。上述皮肤连 篁
续透皮24h后，去除释放液，生理盐水反复冲洗，用 Q一(cn×5+刍ct×4)／A
滤纸吸干水分，按前法进行透皮试验，取样仍在24 其中Cn为第72个取样点的药物浓度，a为第i个
h内。将每次测定的质量浓度代入公式，计算单位面 取样点的药物浓度，A为扩散面积。
表2促透剂配比对盐酸川芎嗪累积透过量的影响(；±s，n一5)
Table2 Effectofvariousproportionsoftransdermalpenetrationenha cersonaccumulating
permentionamountofligustrazinehydrochloridein(；±s，一一5)
与试验组比较：’P。P将表2的实验结果输入计算机，按文献方法[3]，
用SAS8．0软件处理实验结果，进行带平方项的逐
步回归，Slstay=0．05，得出回归方程，并进行检验：
R一0．9983，Y一61．474+6．527X1—2．164X12—
0．857X。X3，R一0．9983。从结果中得知，当X1—
1．741，X。一1．588时，渗透系数y有最大值Y一
69．749，接近于第4号试验点的X，一1．5，X3—1．5。
从回归方程的显著性检验结果得知：P方程式有显著意义。从回归方程可看出实验结果与
冰片、氮酮的剂量有相当的关系，与薄荷醇基本无
关。从表2可见，第4号试验点促透作用最显著，与
对照组相比有显著意义(P<0．01)。
3讨论
透皮吸收促进剂单独使用有时效果不佳，所以
常常由两种或多种促透剂构成二组分、三组分等，使
它们对药物的渗透产生协同作用，通过改善极性或
非极性通道或两者都有改善来增加药物的透过量，
从而达到药物透皮吸收的目的，既可以减少促透剂
的用量，降低毒性反应，又可以使主药发挥最佳效
能，其中一般至少包括一种亲水性分子和一种亲油
性分子。
本实验研究表明，实验结果与冰片、氮酮的剂
量有相当的关系，与薄荷醇基本无关。经均匀设计所
得优化组方冰片、薄荷醇、氮酮的最佳配比是
1．5％：1．5％：1．5％(15mg／mL：15mg／mL：
15mg／mL)，实际渗透系数为69．575弘g／(h·cm2)，
非常接近于理论最佳渗透系数为69．749
弘g／(h·am2)，证明均匀设计可作为有效筛选组方
最佳配比的方法。同时表明3种透皮吸收促进剂合
用时，对盐酸川芎嗪的渗透产生协同作用，通过改善
极性或非极性通道或两者都有改善来增加盐酸川芎
嗪的透过量，从而达到增加盐酸川芎嗪透皮吸收的
目的，可能由于冰片的促进作用主要在角质层，改变
脂质分子的排列和增加其流动性；氮酮则通过增加
角质层类脂流动性和溶解皮肤的类脂来增加药物的
透皮吸收；薄荷醇的促透作用机制主要与其作用于
皮肤表皮和引起超微结构的改变密切相关[5k0
References：
[1]YangXC，ZhangQ，WuL．ThecurrentsituationinTDS
researchinC inaI-J]．ChinJNewDrug(中国新药杂志)，
2001，10(5)：321—324．
[2]HuJH，ChenL，ZhuY．Transdermalpenetrationenha cers
anduniteapplicationI-J]．ForeignM d：SciSectPharm(国外
医学：药学分册)，1996，23(2)：105—108．
[3]SunSG．MultivarialStatisticsandStatisticsSoftwireof
Medicine(医学多变量统计和统计软件)fM]．BeiJing：
BeijingMedicalUniversityPublishingHouse，2000．
[4]XuWM，WangZR，LiuG，eta1．Theameliorationinahigh
efficiencyxperimentequiptionofdrugtransdermalabsorption
[J]．ChinPharmacolBull(中国药理学通报)，1997，13(2)：
185—186．
[5]WangH，XuWM，WangZR．EffectofL—mentholand
syntheticborneolonenhancepercutaneouspenetration[J]．
C^inTraditHerbDrugs(中草药)，1997，28(2)：93—95．
万方数据
均匀设计法筛选盐酸川芎嗪促透剂组方的最佳配比
作者： 张瑞涛， 王晖， 陈丽， ZHANG Rui-tao， WANG Hui， CHEN Li
作者单位： 张瑞涛,ZHANG Rui-tao(南方医科大学药学院,广东,广州,510515)， 王晖,WANG Hui(广东药
学院中药学院,广东,广州,510006)， 陈丽,CHEN Li(南方医科大学实验动物中心,广东,广州
,510515)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(1)
被引用次数： 6次

参考文献(5条)
1.Yang X C;Zhang Q;Wu L The current situationin TDS research in China[期刊论文]-中国新药杂志
2001(05)
2.Hu J H;Chen L;Zhu Y Transdermal penetration enhancers and unite application[期刊论文]-国外医学(药
学分册) 1996(02)
3.Sun S G 医学多变量统计和统计软件 2000
4.Xu W M;Wang Z R;Liu G The amelioration in a high efficiency experiment equiption of drug
transdermal absorption 1997(02)
5.Wang H;Xu W M;Wang Z R Effect of L-menthol and synthetic borneol on enhance percutaneous
penetration 1997(02)

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中草药2000,31(2)
2. 沈航孝.徐惠南.沈腾.吴明华.王英华.Shen Hangxiao.Xu Huinan.Shen Teng.Wu Minghua.Wang Yinghua 桉油对
川芎嗪透过离体大鼠皮肤的促进作用[期刊论文]-中国临床药学杂志2006,15(2)
3. 杨芳芳.张永萍 罐疗提高盐酸川芎嗪透皮吸收的研究[期刊论文]-时珍国医国药2009,20(6)
4. 欧阳轶强.王晖.李志东 盐酸川芎嗪在裸鼠皮和兔皮透过率的比较[会议论文]-2005
5. 许卫铭.王晖.郑丽燕 薄荷醇及其二组分系统对双氯芬酸钠的促透作用[期刊论文]-中国医院药学杂志
2002,22(3)
6. 王晖.陈丽.薛漫清.梁庆.WANG Hui.CHEN Li.XUP Man-qing.LIANG Qing 功效函数法评价双氯芬酸钠的透皮吸收
效果[期刊论文]-中国药房2008,19(28)
7. 汉会勋.崔利利.马云淑 干姜挥发油对磷酸川芎嗪的经皮促渗作用[会议论文]-2010
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引证文献(6条)
1.贺燕.温富春.纪凤兰.丁涛.徐惠波 均匀设计法筛选三七、山楂有效部位组合物剂量配比[期刊论文]-中国实验方
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2.黄健军.蒋才武.杜冲.程程.覃青云 均匀设计法优选壮药山风复配牙膏的最佳配比[期刊论文]-广西科学院学报
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3.邓树泳.李静.王建红 均匀设计及其在医药科研中的应用进展[期刊论文]-时珍国医国药 2011(10)
4.蔡鑫君.程巧鸳.赵宁.李范珠 喷雾干燥法制备川芎嗪壳聚糖微球的研究[期刊论文]-中草药 2008(5)
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6.鹿小燕.徐浩.陈可冀.廖文强 阿司匹林抵抗的研究进展及中西医结合研究方向[期刊论文]-中国中西医结合杂志
2010(6)


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