全 文 ：·1430· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第9期2006年9月
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大蒜活性成分阿藿烯的抗肿瘤作用研究进展
魏少荫，李敏+
(北京大学医学部天然药物及仿生药物国家重点实验室，北京 100083)
摘要：近年来，鉴于抗肿瘤药物的较大不良反应，中药中活性成分的抗肿瘤作用日益成为研究热点。阿藿烯为大
蒜中一种丙烯基硫化物，无辛辣味和蒜臭味，且具化学稳定性，对多种肿瘤细胞尤其是对白血病细胞的生长抑制作
用显著，无明显不良反应，极具开发潜力。对其抗肿瘤活性及作用机制进行综述。
关键词：大蒜；阿藿烯；抗肿瘤；白血病；凋亡
中圈分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)09—1430—04
Advancesinstudiesonantitumoractivityofajoenederivedfromgarlic
WEIShao—yin，LIMin
(NationalResearchLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs，HealthScienceCenter，
PekingU iversity，Beijing100083，China)
Keywords：garlic；ajoene；antitumor；leukemia；apoptOsis
大蒜AlliumsativumL．为百合科植物，药用其鲜茎。大
蒜性温，味辛辣，具下气、消谷、除风、止痢、散痈、消毒气等功
效。有抗菌、消炎、杀虫等作用。流行病学调查结果表明，大蒜
可能与某些地区的肿瘤低发有关，人们又发现大蒜有调血
收稿日期：2006—02—06
基金来源：国家高技术研究发展(863)计划——新药筛选及关键技术研究(2002AA22343C)
作者筒介：魏少荫(1981一)，男，河南省濮阳市人，在读硕士，研究方向为肿瘤分子细胞药理学。
Tel：(010)82801161E—mail：wsyl921@tom．tom
*通讯作者李敏Tel：(010)82801161Fax：(010)82802724E—mail：limin53@yahoo．tom．ca
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第9期2006年9月·1431·
脂、降血压、抗风湿、抗肿瘤、调节机体免疫力等药理作用。大
蒜中含硫化合物的量较大，占2．3oA[1]。越来越多的研究表
明大蒜的生物学和药物学性质得益于其所含的硫化物，尤其
是丙烯基硫化物。阿藿烯便是其中一种。
阿藿烯(ajoene)，又名大蒜烯，化学名为4，5，9-三硫代一
9一氧一1，6，11一三烯十二烷(4，5，9-trithiadodeca一1，6，11一
triene一9一oxide)，相对分子质量234，存在顺、反异构体(图
1)。阿藿烯因无大蒜素的辛辣味和蒜臭味且较之更加稳定而
日益受到关注。研究发现其具有抗血小板凝集、增强记忆、免
疫调节和抗肿瘤作用，尤其是对白血病细胞有显著抑制作
用。现将综述阿藿烯抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展。
O
fl加＼八一八∥
图1顺式阿蕾烯的化学结构式
Fig．1ChemicalstructureofZ—ajoene
1抑制肿瘤发生
近年来，阿藿烯对化学致癌物的抑制作用受到了关注。
阿藿烯可剂量依赖性地抑制小鼠皮肤癌的发生，250弘g阿藿
烯作用18周后，与对照组比较，阿藿烯组的肿瘤发生率仅为
4．9％o]。黄曲霉毒素B1与DNA的结合也可被阿藿烯抑
制Es]。Ishikawa等Ⅲ发现阿藿烯可显著抑制苯并芘和4一硝
基一1，2-亚苯基肼诱导的突变，而且其对转换突变的抑制作
用较对框架突变者更强。有报道称巯基化合物可调节致癌物
的代谢和清除，故Lee等口1认为阿藿烯的作用机制与抑制肝
微粒体中的代谢酶或干扰致突变物与DNA的结合有关。
Galwitz等[6]发现10t．￡mol／L阿藿烯对7，12一二甲苯蒽诱导
的乳腺损伤的抑制率为35％，推测为巯基化合物影响致癌
物代谢的结果。
2抑制肿瘤生长
2．1体外抗肿瘤活性：阿藿烯对不同肿瘤细胞及多种正常
细胞的增殖抑制作用进行了研究，发现不同肿瘤细胞对阿藿
烯的敏感性有所不同，且阿藿烯对肿瘤细胞的增殖抑制作用
多呈浓度依赖性(表1)。正常细胞对阿藿烯的敏感性与肿瘤
细胞相比有显著差异，而且分裂较慢或不分裂细胞对阿藿烯
不敏感。Dirsh等口1报道称50ttmol／L阿藿烯对植物凝集素
(PHA，2pg／mL)和佛波醇豆蔻酸酯乙酸盐(PMA，5ng／
mL)刺激生长的外周血单核细胞的增殖抑制率分别为49％
和94％，而对未受刺激的外周血单核细胞的增殖抑制作用
不明显。Knowles等口3发现包括阿藿烯在内的大蒜脂溶性丙
烯基硫化物的抗增殖作用较水溶性丙烯基硫化物强，这也为
大蒜的活性成分是其所含有机硫化物提供了依据。
2．2体内抗肿瘤活性：顺式阿藿烯(8mg／kg)对小鼠体内
移植的S。。。肉瘤的生长抑制率为38％，而4mg／kg阿藿烯对
小鼠体内移植的肝癌H：。的生长抑制率达42％[1“。Taylor
等[I胡先对小鼠进行se鼠黑色素瘤细胞再ip给药，发现
25pg／g阿藿烯对鼠黑色素瘤的抑制率在70％～90％，且延
迟肿瘤的发生。Tilli等[173对21位结节性或浅基底细胞瘤患
表1 阿藿烯对肿瘤细胞及正常细胞的生长抑制作用
Table1 Growthin ibitingactivityofajoene
ontumorcellsandnormalce les
孙鼠成纤维细胞NIH3T3
。人原代成纤维细胞FS4
呛鼠乳鼠肾细胞BHK21
。人外周血单核细胞
。鼠脾细胞
’大鼠肝细胞
人早幼粒细胞白血病细胞HL一60
65
36
30
>100
>100
>4000
4
48 9
48 10
48 10
5min 11
24 12
2 13
48 9
人乳腺癌细胞MDA—MB231 7 24 12
人白血病细胞U937 10 48 14
伯基特淋巴细胞瘤细胞BJA—B 12 48 10
鼻咽癌细胞KB 15．8 48 15
宫颈癌细胞Hela 17．9 48 15
鼠黑色素瘤细胞B16／乩6 18 24 12
肝癌细胞Be!一7402 18．4 48 15
人结肠癌细胞HT一29 19 24 12
人乳腺癌细胞SKBP一3 19 24 12
结肠癌细胞HCT 19．6 48 15
胃癌细胞BGC一823 24．7 48 15
乳腺癌细胞MCF一7 26．1 48 15
人胃癌细胞MGc一803 36 48 9
人胰腺癌细胞PANC一1 38 24 12
人肺癌细胞A549 41 24 12
鼠黑色素瘤细胞B16F10 62 24 16
。正常细胞
。normalceils
者局部运用0．4％阿藿烯软膏，每天2次，持续6个月，发现
有17位患者的肿瘤显著变小。
2．3作用机制
2．3．1干扰细胞代谢：阿藿烯通过影响细胞多种代谢途径可
直接或间接地抑制细胞增殖，如蛋白酶体活性、抗氧化巯基化
合物的代谢、花生四烯酸的转化及胆固醇的生物合成等。
蛋白酶体通过对细胞内的蛋白质进行选择性地降解来调
控细胞周期、凋亡、抗原递呈和炎症反应等多种生理活动。徐
波等口81发现顺式阿藿烯可浓度和时间依赖性地抑制蛋白酶
体胰蛋白酶样活性；20S蛋白酶体降解OVA。；，肽的能力也
可被显著抑制，阿藿烯还可影响HL一60细胞的胰蛋白酶样和
糜蛋白酶样活性，且使其细胞质的蛋白酶体的总量增加。可
见，在体外及活细胞中，阿藿烯均可影响蛋白酶体的功能及活
性。另外，顺式阿藿烯可作为黄素酶的底物起单电子还原媒介
的作用，并促进超氧化物阴离子的形成，阿藿烯的这种性质类
似于氧化性应激，Dirsh等Dg]报道阿藿烯通过氧化性应激而
诱导HL一60细胞凋亡。环氧合酶(COX)在花生四烯酸到前列
腺素的转化过程中起催化作用，COX一2的差异表达或过表达
被认为是多种疾病包括癌症的一种发病机制。阿藿烯可浓度
依赖性地抑制巨噬细胞RAW264．7中脂多糖(1t-g／mL)诱
导的前列腺素E。的释放，IC。。为2．4lumol／L，这是由阿藿烯
抑制COX一2活性所致[1⋯。此结果与Srivastava证明阿藿烯影
响完整血小板中花生四烯酸的代谢一致[2⋯。尽管这些结果并
万方数据
·1432· 中草115ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第9期2006年9月
非来自于肿瘤细胞系，但可间接地反映阿藿烯通过影响花生
四烯酸的代谢而起到抗肿瘤作用。Gebhardt等口33发现阿藿烯
浓度依赖性地抑制大鼠原代肝细胞和人肝癌HepG：细胞代
谢过程中胆固醇的合成。在HepG。细胞中，阿藿烯还可显著
抑制固醇的生物合成，IC。为9t-mol／L。除此之外，其他酶如
蛋白酪氨酸磷酸酶、胃脂酶和大豆脂氧化酶也可被阿藿烯所
破坏[2“。因此，通过抑制某些关键酶而干扰细胞代谢是阿藿
烯抗细胞增殖作用的机制之一。
2．3．2抑制细胞有丝分裂：正常细胞周期的进程受检查点
的严格控制，肿瘤细胞因检查点缺陷等原因而得以持续进行
周期循环，无限制增殖。细胞在有丝分裂期一分为二，完成细
胞的增殖，故阻断肿瘤细胞于有丝分裂期便成为了抗肿瘤药
物的一种重要抗肿瘤作用机制。
Knowles等n3发现大蒜脂溶性化合物的抗增殖作用伴
随着Gz／M期细胞的增多。阿藿烯可时间依赖性地阻断HL一
60细胞于Gz／M期，以20ttmol／L的浓度作用于袋鼠肾上
皮Ptk：细胞6h即可使其有丝分裂纺锤体的组织者——微
管全解聚，体外抑制纯化微管蛋白聚合的IC；。值为
25t-mol／L[1“。对两种人白血病细胞HL一60和U937同时进
行实验研究，发现给药初期和药物浓度较低时G：／M期细胞
显著增多，并早于细胞凋亡。此外，阿藿烯对目微管蛋白的表
达有抑制作用，而对a微管蛋白的表达无显著影响[1“。叶颖
等[2胡的实验结果与之基本一致，10／umol／L阿藿烯作用于
HL一60细胞10h，Gz／M期细胞比例达到顶峰，并且出现周
期蛋白cyclinBl的聚集及P34“。激酶表达的降低，但
eyelinA的表达水平无显著变化。
巯基化合物可调节细胞分裂，而谷胱甘肽浓度的降低与
细胞损伤及周期进程抑制有关。Scharfenberg等[1叩采用
HPLC分析还原型及氧化型谷胱甘肽量，证实了在伯基特淋
巴瘤细胞BJA—B细胞中，阿藿烯的快速摄取伴随着氧化型
谷胱甘肽的增多和80％还原型谷胱甘肽的减少。
由此可见，阿藿烯对肿瘤细胞的有丝分裂有显著抑制作
用，其作用通路涉及微管蛋白、周期蛋白、P34“2激酶及谷肮
甘肽浓度。
2．3．3诱导细胞凋亡：细胞凋亡是发生在正常细胞分化及
多细胞生物生长过程中由基因控制的生理性死亡，以体积变
小、膜泡形成、核固缩、染色质凝聚、DNA片段化及后期凋亡
小体形成为特征。多种疾病包括肿瘤的发生均与细胞凋亡途
径缺陷有关。诱导肿瘤细胞凋亡是抗肿瘤药物研究的一种有
效策略。
郑德先等[9]发现顺式阿藿烯对HL一60细胞、人胃癌
MGe一803细胞和T淋巴瘤Molt一4细胞的增殖抑制作用与
凋亡细胞诱导有关，且伴随bel—2的低表达。Ahmed等[2胡发
现阿藿烯对多种人白血病CD34一细胞如HL一60、U937、HEL
和OCIM一1均有凋亡诱导作用，尤其是对从慢性粒细胞白血
病患者身上得来的成粒细胞的凋亡诱导率可达30％。急性
粒细胞白血病是一种异源恶性病，其CD34+细胞水平对复
发及化疗耐药性有很大影响，对阿藿烯与急性粒细胞白血病
两种常用药fludarabine和cytarabine分别进行联合用药实
验研究，发现阿藿烯可显著增强二者对急性原始粒细胞白血
病KGl细胞原癌基因bcl一2表达的抑制作用，尤其是在阿
藿烯与fludarabine联合用药组中，检测不到bel—2的表达，
这为阿藿烯与fludarabine联合应用治疗顽固性急性粒细胞
白血病提供了理论依据。方志俊等[24]采用cDNA微阵列技
术对经阿藿烯处理的HL一60细胞的基因表达谱进行研究，
发现大多数差异表达基因与细胞凋亡有关，如分泌颗粒
(PRGl)、p：微球蛋白(p2M)、16S核糖体RNA基因和核糖
体蛋白S12。20ttmol／L阿藿烯可时间依赖性地激活
caspase一3样活性和procaspase一3、procaspase一8蛋白水解程
序，但死亡受体CD95的表达不受影响。Caspase的激活对阿
藿烯诱导细胞凋亡是必须的，因使用caspase抑制剂zVAD—
ffnk可完全阻断阿藿烯介导的DNA片段化，而阿藿烯诱导
的细胞色素C的释放不被zVAD—fmk抑制，表明caspase的
激活是细胞色素C所引起[2“。Antlsperger等[26]研究发现阿
藿烯介导的c—JunN端蛋白激酶(JNK)和p38的激活对其
诱导的HL一60细胞凋亡无显著影响，阻断ERKl／2而非生
存激酶Akt途径可增强细胞对阿藿烯的敏感性。李敏等[141
也发现顺式阿藿烯对两种自血病细胞HL一60和U937的凋
亡诱导均呈浓度和时间依赖性，且伴随caspase一3的活化和
抗凋亡蛋白Bcl一2的裂解，并发现此作用可被caspase抑制
剂所抑制。另有研究表明阿藿烯既是谷胱甘肽还原酶的底
物，又是其共价抑制剂，而谷胱甘肽还原酶是细胞防御氧化
的关键酶，阿藿烯共价结合于其活性部位半胱氨酸残基上，
会使此酶具有氧化酶活性[6]。由此可见，阿藿烯所诱导的细
胞凋亡是基于线粒体依赖性caspase的级联反应。
2．3．4抑制端粒酶活性：端粒是染色体末端独特的蛋白质一
DNA结构，在保护染色体的完整性和维持细胞的复制能力
方面起着重要作用。端粒酶则是能够延长端粒的一种特殊反
转录酶，靠其活性大小来调节端粒长度，进而控制细胞的衰
老、永生化和癌变。在绝大多数正常体细胞中，端粒酶处于失
活状态，而在肿瘤细胞中，均可检测到其活性。
叶颖等∞胡采用TPAP银染法测定端粒酶活性，发现不
同浓度顺式阿藿烯作用于HL一60细胞12h后，其端粒酶活
性无显著变化，而当10ttmol／L阿藿烯作用24h后，其端粒
酶活性显著降低，RT—PCR法检测到端粒酶hTRT(人端粒
酶催化亚单位)和TPl(人端粒酶相关蛋白)的mRNA表达
水平随之降低。因此，抑制端粒酶活性也是阿藿烯抗细胞增
殖活性的机制之一。
2．3．5诱导细胞分化：恶性肿瘤发生中既存在细胞增殖的
失控，又存在细胞分化的障碍，去分化的肿瘤细胞可被诱导
而重新向正常细胞方向分化，称为肿瘤的诱导分化治疗。
阿藿烯作用后HL一60细胞基因表达谱的研究表明，多
个差异表达基因与细胞分化有关，包括与H3组蛋白和核糖
体L31蛋白相似的基因，其差异表达通过Northernblot分
析得到了确证及定量。推测阿藿烯在肿瘤细胞的重分化中起
促进作用[2“。
万方数据
中草喃 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第9期2006年9月·1433·
3抑制肿瘤转移-
Taylor等[1钉先对小鼠进行ip给药再iv鼠黑色素瘤细
胞，发现阿藿烯以5、15、25Pg／g的剂量对鼠黑色素瘤细胞
在肺部浸润的抑制率均在90％左右；TNF—n的阻断可抑制
肿瘤的转移，而100pg阿藿烯对脂多糖诱导的小鼠TNF—a
表达的抑制率可达83％。
细胞黏附性的降低有助于抑制肿瘤转移。50nmol／L阿
藿烯可干扰急性淋巴细胞性白血病Jurkat细胞的正常聚
集[2”，30tumol／L阿藿烯可显著抑制B16／BL6细胞与鼠肝
窦状腺内皮LECl细胞单层的黏附[1“，25tJmol／L阿藿烯可
影响a4岛整合素的表达，诱导B16F10细胞与单层内皮细胞
之间的黏附力显著下降口“。Honn等[z83证实阿藿烯对与糖蛋
白IPⅢ。的结合有高度的选择性，而糖蛋白IpⅢ。作为一种
整合素被多种肿瘤表达，故推测阿藿烯通过抑制该受体的表
达而发挥抗肿瘤作用。另外，阿藿烯可通过抑制细胞膜上的
其他受体如淋巴细胞功能相关抗原一1(LFA一1)、外周血淋巴
细胞整合素VLA一4和VLA一5等来干扰细胞的黏附。
4结语与展望
阿藿烯作用于肿瘤的发生、生长和转移等多个层面，并
且通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长而发挥抗肿瘤作用，是
一个多靶点的抗肿瘤化合物。阿藿烯作为大蒜的主要抗肿瘤
活性成分有许多优点：对白血病细胞抑制作用明显而不良反
应不明显}与其他化疗药有协同作用；具有化学稳定性；无令
人难以接受的辛辣味和蒜臭味；分子结构简单，易于全合成
和半合成等。但阿藿烯成为抗肿瘤新药还有待进一步研究。
如目前的研究多采用顺反异构体混合体，两种单体的活性是
否有显著差异，长期用药后是否会产生耐药性等。随着人们
对阿藿烯的深入研究，其开发潜力与药用价值将逐渐为人们
所认识。我国的大蒜总产量居世界第一位，大蒜含硫化合物
阿藿烯有望在我国被开发为抗肿瘤新药或／和化疗辅助剂。
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万方数据
大蒜活性成分阿藿烯的抗肿瘤作用研究进展
作者： 魏少荫， 李敏， WEI Shao-yin， LI Min
作者单位： 北京大学医学部,天然药物及仿生药物国家重点实验室,北京,100083
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(9)
被引用次数： 1次

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引证文献(1条)
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