全 文 ：中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第4期2005年4月·519·
八昧地黄汤各药昧对附子生物碱影响的电喷雾质谱研究
许庆轩，王 勇，宋凤瑞
(中国科学院长春应用化学研究所
，刘春明，刘志强’，刘淑莹+
新药研究实验室，吉林长春130022)
摘要：目的 以八味地黄汤为研究对象，考察各药味对附子生物碱的影响规律，揭示附子配伍组方的科学内涵，
为科学阐释八味地黄汤配伍规律提供化学依据。方法利用电喷雾质谱技术分别对八味地黄汤，附子加山茱萸、山
药、肉桂、丹皮、泽泻、地黄、茯苓共煎液以及次乌头碱加山茱萸、山药共煎液进行系统考察。结果 次乌头碱加山
药、山茱萸，附子加山药等共煎液中次乌头碱含量较高；八味地黄汤、附子加山茱萸共煎液中次乌头碱含量较低；肉
桂、丹皮、泽泻、地黄、茯苓等对附子生物碱的影响不明显。结论八味地黄汤中乌头碱和中乌头碱水解和溶出比较
完全，次乌头碱的含量较少，次乌头碱的减少是由于水解以及溶出受到抑制导致。其中山茱萸对制附子起减毒作
用，其减毒机制主要是抑制了制附子中次乌头碱的溶出。而山药则能导致附子毒性增加。
关键词：八味地黄汤；附子；山茱萸；次乌头碱；电喷雾质谱
中图分类号：R284．1；R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)04—0519—04
EffectofvariousingredientsnBaweiD huangDecoctiononrelease
ofaconitinealkaloidsbyESI—MSspectrometry
XUQing—xuan，WANGYong，SONGFeng—rui，LIUChun—ming，LIUZhi—qiang，LIUShu—ying
(LaboratoryofNewDrugResearch，ChangchunInstituteofAppliedChemistry，
ChineseAcademyofSciences，Changchun130022，China)
Abstract：ObjectiveToexplorethrolesofvariousingredientsusedinthepreparationofBawei
DihuangDecoction(BDD)forthepurposetoenlightenthscientificbasisntheresearchandevelopment
ofBDDintraditionalChinesemedicalpractice．MethodsBDDwapreparedbydecoctingaprescription
containingCortexcinnamomi(CC)，RadixAconitiLateralisPreparata(RALP)，RadixRehmanniae
(RR)，FructusCorni(FC)，RhizomaDiosc reae(RD)，CortexMoutan(CM)，RhizomaAlismatis(RA)，
andPoriawithboilingwater．Similarly，a1：1mixtureofRALPwitheachoftheabovem ntioned
ingredientsandofhypaconitinewithFCandRD。individuallywaspreparedtoobtaintestsamplesforESI—
MSstudy．ResultsThehypaconitineinthecodecoctionofhypaconitine+RD，+FC，RALP+RDwas
higher；inBDDandcodecoctionofRALP+FCwaslower；whileCC，CM，RA，andPoriashowed
indistincteffectonRALPalkaloids．ConclusionHydrolysisa di solutionofac itineandmesaconitine
wererelativelycompleteinBDD．Becauseofhydrolysisandissolutionbe ngi hibitedduringcodecoction，
theamountofhypaconitineinBDDiSlittle．FCinBDDcanmakeRALPtoxicitydecreasebyinhibiting
hypaconitinedissolutionfromRALP。whileRDcanmaketheRALPtoxicityincrease．
Keywords：BaweiDihuangDecoction(BDD)；RadixAconitiLateralisPreparata(RALP)；Fructus
Corni(FC)；hypaconitine；electrosprayonizationmassspect ometry(ESI—MS)
八味地黄汤出自《金匮要略》，由熟地、山茱萸、
山药、茯苓、丹皮、泽泻、肉桂、附子组成，主治肾阳不
足引起的腰膝酸冷、肢冷、浮肿、小腹涨满、小便不利
或频数、痰饮、喘咳诸症。目前对其丸剂、汤剂的药理
和临床研究已经取得很大进展[1矗]，但对其药效物质
基础及其配伍规律的研究甚少。附子是常用中药，常
与甘草、干姜等配伍使用。甘草、干姜和防己配伍使
用有助于附子中剧毒的双酯型生物碱的水解口~5]。
乌头碱类二萜生物碱在电喷雾质谱条件下可形成相
对丰度较强的质子化分子，每个离子峰代表1种生
物碱，其归属可通过文献和串联质谱数据确定。离子
峰的相对丰度可以近似地反映出同类生物碱的
量C6~8]，质谱图中准分子离子峰的种类和丰度具有
很好的重复性，并且电喷雾质谱法操作简便，测定快
收稿日期：2004—07—21
基金项目：国家科技重大基础研究前期研究专项资助项目(2003CcA03100)；国家自然科学基金资助项目(30271600，39930210)
作者简介：许庆轩(1970一)，男，山东，单县人，博士研究生，1994年毕业于哈尔滨师范大学化学系，1999年考入中国科学院长春应用化
学研究所，从事药物质谱研究。Tel：(0431)5262613
*通讯作者
万方数据
·520· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第4期2005年4月
速、灵敏，与高效液相色谱和薄层色谱法相比大大提
高了复方体系的研究效率口]。本实验采用电喷雾质
谱技术，对八味地黄汤及其中药味与附子的共煎液
中生物碱进行了研究，从化学角度阐明了八味地黄
汤的配伍组方的科学内涵。
1材料和方法
1．1 仪器与材料：菲尼根MATLCQ电喷雾质谱
(ESI—MS)(SanJose，CA，USA)，所用试剂均为分
析纯。山茱萸、山药、地黄、肉桂、牡丹皮、泽泻、茯苓
以及制附子均购自吉林大药房，经过长春中医学院
金东明教授鉴定。乌头碱(批号0720—9807)、中乌头
碱(批号0799—9403)和次乌头碱(批号0798—9403)
对照品购自中国药品生物制品检定所。
1．2共煎液和单煎液的制备：将肉桂3g、制附子3
g、地黄9g、山茱萸12g、山药12g、牡丹皮9g、泽泻
9g、茯苓9g加10倍量水浸泡30min后，急火煮
沸，中火煎煮1h，滤过，收集滤液，滤渣加8倍量蒸
馏水同法处理2次，合并3次滤液，浓缩，即得50
mL八味地黄汤煎煮液。同法制备制附子单煎液及
其与其余7味药(质量比均为1：1比例)的共煎液，
并测定各煎液的pH值。上述各煎液分别加入200
mL无水乙醇，24h后滤过，减压蒸出乙醇，膏状物
用50mL蒸馏水溶解，用氨水调至pH10，分别用
50mL氯仿萃取3次，合并氯仿溶液，得各煎液的生
物碱溶液。取1．35mg次乌头碱对照品与4．5g山
茱萸共煎1h，1．23mg次乌头碱对照品与4．5g山
药共煎1h，共煎液按照上法制备山茱萸加次乌头
碱、山药加次乌头碱共煎液的生物碱溶液。
1．3制附子中生物碱的提取：4．5g制附子用200
mL95％乙醇超声提取1h，冷浸12h，滤过，药渣同
法重复提取2次，合并乙醇溶液，作为制附子乙醇冷
浸液。减压蒸出乙醇，浸膏按照1．2项下方法处理，
得制附子生物碱氯仿溶液。
1．4制附子与山茱萸共煎后附子药渣和八味地黄
汤煎煮后附子药渣中生物碱的提取：将制附子与山
茱萸共煎后药渣中的附子用蒸馏水洗净，晾干，按照
1．．3项下方法提取，得到制附子与山茱萸共煎后制
附子中生物碱的氯仿溶液。同法得到八味地黄汤煎
煮后附子药渣中生物碱的氯仿溶液。
1．5 电喷雾质谱分析：分别取上述生物碱溶液2
mL用甲醇稀释10倍后，供电喷雾质谱仪分析。喷
雾电压为5．0kV，毛细管温度设为150℃，注射泵
进样速度为2ttL／min。对乌头碱、中乌头碱、次乌头
碱对照品以及制附子乙醇提取液中的生物碱进行多
级串联质谱研究。为了便于比较各煎煮液品中生物
碱的量，所用样品均为生物碱的氯仿溶液，电喷雾质
谱条件一致。
2结果和讨论
2．1制附子中生物碱的电喷雾质谱研究：制附子乙
醇冷浸液的电喷雾质谱见图1一A。m／z616、632、646
离子的多级串联质谱图(图略)与次乌头碱、中乌头
碱和乌头碱对照品的串联质谱图(图略)完全相同，
根据文献报道[10～13]证明它们分别对应次乌头碱、中
乌头碱和乌头碱这3种双酯型生物碱，是制附子中
的主要毒性成分。m／z574～610的离子峰为单酯型
生物碱的质子化峰，分别对应苯甲酰中乌头原碱
(benzoylmesaconine，m／z590)、苯甲酰次乌头原碱
(benzoylhypaconine，m屈574)和苯甲酰乌头原碱
(benzoylaconine，m／z604)，它们分别由相应的双
酯型生物碱通过C。酯键水解而生成口2|。m／z800～
900的质谱峰对应的是酯类生物碱的质子化
峰[10’12J3|，它们分别为双酯型生物碱的C。位被长链
脂肪酸所取代而形成的酯。它们在二级串联质谱中
均失去长链脂肪酸而不失去醋酸，生成与双酯型生
物碱完全相同的离子[1⋯。在低质量区还观察到m／z
454、438两种离子，分别为附子灵(fuziline)、尼奥灵
(neoline)[11’12|。m／z700、770离子可能是新化合物。
l。
融．崩I6
632
812
852
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400450500550600650700750800850900
B
616
574
57。 836
⋯。．431458。⋯52145』5l‘l[．。j潞，”10s7航。
图1 制附子乙醇冷浸液(A)和水单煎液(B)的
电喷雾质谱图
Fig．1ESI—MSchromatogramofRALPcold—extracted
byethanol(A)andwaterdecoction(B)
从图1一A可以看出，制附子中剧毒成分乌头
碱、中乌头碱相应离子峰的相对丰度虽然较低，但次
乌头碱所对应的质子化峰的相对丰度却很高，在谱
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第4期2005年4月。521。
中为基峰，说明附子经过炮制，乌头碱和中乌头碱大
部分水解，但是次乌头碱不易水解，成为制附子的主
要毒性成分，这也与液相色谱一质谱联用的分析结果
一致m]，表明制附子在临床应用中减低毒性的关键
在于控制次乌头碱的量。
2．2制附子单煎液中生物碱的电喷雾质谱研究：见
图1一B。制附子经单煎后，单酯型生物碱苯甲酰中乌
头原碱(m／z590)的质子化峰变为基峰，而次乌头
碱质子化峰相对降低，说明制附子中双酯型生物碱
在煎煮过程中发生了进一步的水解，即煎煮过程也
是附子减毒增效的过程。
2．3八味地黄汤及其中各药味与附子共煎液中生
物碱的电喷雾质谱研究：八味地黄汤的电喷雾质谱
图见图2一A，与制附子单煎液比较，其中双酯型生物
碱(m／z646、632、616)较低，说明八味地黄汤中双
酯型生物碱水解相对比较完全，或者它们的溶出较
少，毒性较低。制附子分别与肉桂、泽泻、丹皮、地黄、
茯苓共煎时，其双酯型生物碱的相对丰度并没有发
生明显变化(图略)，说明它们对制附子中双酯型生
物碱的影响很小。但是，当山药与制附子共煎时，次
乌头碱的质子化峰为基峰(图2一B)，说明山药可能
抑制了制附子中次乌头碱的水解，导致制附子毒性
增强。为了进一步验证该结论，实验对山药与次乌头
碱对照品的共煎液进行了电喷雾质谱研究(质谱图
略)，结果发现次乌头碱的质子峰是基峰，其水解产
物的相对丰度较低，水解程度较低，可以说明山药的
确能够抑制次乌头碱的水解。
制附子与山茱萸共煎液中次乌头碱的相对丰度
较低，说明山茱萸能够降低共煎液中的次乌头碱，具
有很好的减毒作用，但其减毒机制并不清楚。电喷雾
。质谱图见图2一C。
在八味地黄汤中生物碱的电喷雾质谱图中几乎
观察不到乌头碱和中乌头碱的质子化峰，而在其他
共煎液的电喷雾质谱图中乌头碱和中乌头碱的质子
化峰则比较明显，说明八味地黄汤中乌头碱和中乌
头碱的减少可能是多味中药作用的结果，并非是其
中莱一味中药单独导致的，但其作用机制尚不清楚。
制附子经过煎煮后药渣残留的生物碱以脂类生
物碱为主，在其电喷雾质谱图中观察不到双酯型生
物碱，说明制附子经过煎煮双酯型生物碱溶出比较
完全[7]。然而在煎煮后的八味地黄汤附子药渣的电
喷雾质谱图中仍然可以看到较强的次乌头碱质子
峰，但没有发现乌头碱和中乌头碱的质子峰(图3)，
说明在煎煮过程中八味地黄汤中有大量的次乌头碱
66
B
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C
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图2八昧地黄汤(A)、制附子与山药(B)和制附子
与山茱萸(C)的电喷雾质谱
Fig．2ESI—MSchromatogramofBDD(A)，
RALP+RD(B)，andRALP+FC(C)
450 550 650，
750 850 950
m／Z
图3八味地黄汤中附子药渣的电喷雾质谱图
Fig．3ESI—MSchromatogramofRALPresidueinBDD
没有溶出，而乌头碱和中乌头碱溶出和水解两个过
程都比较完全。另外，在八味地黄汤和八味地黄汤煎
煮后附子药渣的电喷雾质谱中次乌头碱的丰度都比
制附子乙醇提取液中次乌头碱的丰度低，说明八味
地黄汤在煎煮过程中次乌头碱的减少是由于水解和
抑制溶出导致的。
2．4 山茱萸与附子配伍减毒机制的研究：体系的酸
性越强，次乌头碱的水解越困难[8]。制附子与山茱
萸、山药、茯苓、地黄、丹皮、泽泻、肉桂共煎液的pH
值分另4为3．51、3．47、4．11、4．40、4．34、4．27、4．32。
其中制附子与山茱萸、山药共煎液的酸性较强，说明
山茱萸和山药均不能促进制附子中次乌头碱的水
解。为了对这一结论进行验证，实验对山茱萸与次乌
万方数据
·522· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第4期2005年4月
头碱对照品的共煎液进行了电喷雾质谱研究，结果
发现次乌头碱水解程度并不大(图4)，说明山茱萸
在与制附子配伍过程中，其主要减毒机制并不是促
进次乌头碱的水解，而很可能是在共煎的过程中抑
制了次乌头碱等双酯型生物碱的溶出。
制附子与山茱萸共煎后附子药渣乙醇提取液的
电喷雾质谱图中次乌头碱的相对丰度较高(图5)，
进一步证明山茱萸在与附予配伍过程中，其对附子
减毒的机制是在共煎的过程中抑制了次乌头碱的溶
出。但山茱萸成分比较复杂，何种成分抑制了次乌头
碱的溶出有待进一步研究。
616
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图4 山茱萸与次乌头碱对照品共煎液的电喷雾质谱图
Fig．4ESI—MSchromatogramofFCand
hypaconitinecodecoction
616
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574
770
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400 500
m／z
700 800
图5制附子与山茱萸共煎后的电喷雾质谱
Fig．5ESI—MSchromatogramofRALP+FC
codecoction
3结论
利用电喷雾质谱技术研究了八味地黄汤及其中
各药味与制附子共煎液中生物碱的变化规律，结果
发现八味地黄汤中乌头碱和中乌头碱水解和溶出比
较完全，次乌头碱的量却较少，次乌头碱的减少是由
于水解和溶出受到抑制两种原因导致的。其中汤剂
中山茱萸对制附子起减毒作用，其减毒机制是主要
是抑制了制附子中次乌头碱的溶出。山药与制附子
共煎液的酸性较强，严重抑制了次乌头碱的水解，从
而可能导致体系毒性的增强。
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八味地黄汤各药味对附子生物碱影响的电喷雾质谱研究
作者： 许庆轩， 王勇， 宋凤瑞， 刘春明， 刘志强， 刘淑莹， XU Qing-Xuan， WANG Yong，
SONG Feng-Rui， LIU Chun-ming， LIU Zhi-qiang， LIU Shu-ying
作者单位： 中国科学院长春应用化学研究所,新药研究实验室,吉林,长春,130022
刊名： 中草药
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