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灯盏花素缓释微丸制备工艺与处方优化的研究
陈大为 ,张彦青 ,邹艳霜 ,李淑斌 ,赵秀丽
(沈阳药科大学药学院 ,辽宁 沈阳　 110016)
摘　要: 目的　考察灯盏花素缓释微丸的制备工艺和最优处方 ,并对释药机制进行探讨。方法　利用挤出滚圆法制
备骨架型微丸 ,采用单因素考察和正交设计筛选最优处方 ,通过方程拟合探讨释药机制。结果　所得微丸的制备工
艺简单 ,微丸大小均匀 ,载药量大且药物含量均匀 ,能达到缓释 12 h的试验设计要求 ;释药机制以药物扩散为主 ,兼
有骨架溶蚀。 结论　利用挤出滚圆法制备灯盏花素缓释微丸方法简单 ,适于工业化生产。
关键词: 灯盏花素 ;缓释微丸 ;制备工艺 ;处方优化 ;挤出滚圆法 ;释药机制
中图分类号: R286. 02; R283. 6　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 11 0990 04
Preparation and formulation optimization of Breviscapin Sustained-release Pellets
CHEN Da-w ei , ZHANG Yan-qing , ZO U Yan-shuang , LI Shu-bin, ZHAO Xiu-li
( School of Pha rmacy , Shenyang Pharmaceutica l Univ er sity , Sh enyang 110016, China)
Abstract: Object　 To investiga te the preparation technique and optimal formulation of Breviscapin
Sustained-release Pellets ( BSP) and the release mechanism of breviscapin f rom the pel lets. Methods　 BSP
w as prepared by ex t rusion-spheronization method. Based on the studies of inf luential facto rs, optimal fo r-
mulation modified to release drug over 12 h was obtained by the orthogonal design. And release mechanism
o f breviscapin f rom BSP w as established by equa tion fi t ting. Results　 Prepa red BSP has such advantages
as simple technique, uni fo rmi ty in diameters and high loading wi th even contents. They can release drug
fo r 12 h. And the release o f brev iscapin could be mainly contro lled by di ffusion associa ted w ith sligh t ero-
sion. Conclusion　 Ex trusion-spheronization method is simple fo r the preparation o f BSP, and useful fo r
the larg e-scale prodution.
Key words: brev iscapin; sustained-release pel let; preparation tech nolog y; fo rmulation optimization;
ex t rusion-spheronization method; release mechanism
　　灯盏花素是由灯盏细辛中提取的黄酮类成分 ,
主要为灯盏花甲素和灯盏花乙素 ,其中灯盏花乙素
含量占 95%以上。临床证明 ,灯盏花素可以增加脑
血流量、降低脑血管阻力、提高血脑屏障的通透性以
及对抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝集作用等 [1 ]。
缓释微丸能增加药物与胃肠道的接触面积 ,提
高生物利用度 ;受消化道输送食物节律的影响小 ,在
体内的吸收具有良好的重现性 ;且可减少给药次数 ,
提高病人顺应性 ,尤其是那些需要长期服药的心脑
血管病人。因此制备灯盏花素缓释微丸具有重要的
治疗意义和广阔的市场前景。
挤出滚圆技术是目前国际上较为广泛应用的制
丸方法之一 ,生产效率高 ,劳动强度小 ,能适合工业
化生产的需要 [2 ]。本实验以挤出滚圆法制备了以乙
基纤维素和硬脂酸等疏水性材料为骨架的缓释微
丸。 在单因素考察的基础上 ,采用正交试验优化处
方 ,并对微丸的体外释放动力学及其释药机制进行
了探讨。
·990· 中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　第 34卷第 11期 2003年 11月
收稿日期: 2003-03-25作者简介:陈大为 ( 1959— ) ,男 ,辽宁省海城市人 ,沈阳药科大学药学院院长 ,药剂学教授 ,博士生导师 ,主要从事口服固体新剂型的研究。
Tel: ( 024) 23843771-3687　 E-mai l: cdw 2002yd@ sina. com
1　材料和仪器
灯盏花素对照品 (中国药品生物制品检定所 ) ;
灯盏花素原料药 (云南雅阁臣药业有限公司 ) ;微晶
纤维素 ( M CC,上海医药工业研究院 ) ;乙基纤维素
( EC,英国卡乐康公司上海办事处 ) ;硬脂酸 ( SA,沈
阳市东兴试剂厂 ) ;其他试剂均为分析纯。
ZRD— 6B型药物溶出度仪 (上海黄海药检仪器
厂 ) ; WFZ8— 800紫外可见分光光度仪 (北京第二光
学仪器厂 ) ;挤出滚圆造粒机 (上海华东理工大学化
工机械研究所 )。
2　方法和结果
2. 1　微丸的制备工艺:将药物和辅料按处方量过筛
混匀 ,加入适量的水制成具有一定黏弹性和塑性的
软材 ;将所得软材经挤成细条后再移至滚圆机中滚
成球形 ,干燥熟化即得。
2. 2　含量测定方法的建立
2. 2. 1　吸收波长的选择: 称取灯盏花素对照品适
量 ,用 0. 1 mo l /L HCl或 pH 6. 8的磷酸盐缓冲液
( PBS)溶解并稀释成一定浓度的溶液 ,在 200～ 400
nm波长进行扫描。结果药物在 0. 1 mo l /L HCl或
pH 6. 8的 PBS中均在 336 nm处有最大吸收。将微
丸所用辅料按处方比例用 0. 1 mol /L HCl或 pH
6. 8 PBS稀释后滤过 ,在 200～ 400 nm波长进行扫
描 ,结果所用辅料在药物最大吸收波长处没有吸收 ,
表明辅料对药物含量测定没有干扰。
2. 2. 2　标准曲线的制备:精密称定 105℃干燥至恒
重的灯盏花素对照品约 10 mg ,置于 100 mL量瓶
中 ,用 pH 6. 8 PBS溶解并稀释至刻度。精密吸取该
溶液 1. 0, 2. 0, 2. 5, 3. 0, 4. 0 mL,分别置于 25 mL
量瓶中 ,用 pH 6. 8 PBS稀释至刻度 ,摇匀。以 pH
6. 8 PBS为对照 ,在 336 nm处测定吸光度 ( A )值。
以浓度 (C )对 A进行线性回归 ,得标准曲线方程:
C= 21. 45A- 0. 160, r= 0. 999 9,线性范围为 16～
64 ng /mL。由于灯盏花素在酸中的溶解度太小 ,故
采用标准对照法定量酸中药物含量。
2. 3　释放度的测定方法
2. 3. 1　释放条件:篮法。转速为 100 r /min,温度为
( 37± 0. 5) ℃ ,溶出介质为 900 mL的 0. 1 mol /L
HCl或 pH 6. 8 PBS。
2. 3. 2　测定方法:精密称取微丸适量 ,置于转篮中。
在上述释放条件下 ,前 2 h以 0. 1 mo l /L HCl为释
放介质 ,其后以 pH 6. 8 PBS为释放介质。在预定时
间间隔内取样 5 mL(同时补充同温同体积的新鲜介
质 ) ,立即用 0. 8μm微孔滤膜滤过 ,取续滤液以溶
出介质为空白对照 ,在 336 nm处测定 A值 ,按标准
曲线方程求算对应浓度和累积释放百分率。
2. 4　处方的单因素考察
2. 4. 1　 EC含量对药物释放的影响: 分别选用用量
为 20%和 30%的 EC作为阻滞剂 (黏度为 45 Pa·
s) , M CC作为赋形剂制备微丸 ,分别测定不同时间
的累积释药百分率 ,结果见图 1。可见 ,只选用一定
量的 EC作为阻滞剂虽具有缓释作用 ,但最初释药
过快 ,而 12 h时药物又不能完全释放。
A-20% EC　 B-60% EC
图 1　微丸中 EC用量对灯盏花素释放的影响 (n= 3)
Fig. 1　 Effect of EC content on releasing
of breviscapin from BSP ( n= 3)
2. 4. 2　 SA含量对药物释放的影响: 分别选用用量
为 40%和 80%的溶蚀性骨架材料 SA作为阻滞剂 ,
M CC作为赋形剂制备微丸 ,并于 80℃热处理 2 h
后 ,分别测定不同时间的累积释药百分率 ,结果见图
2。可见 ,硬脂酸具有一定的缓释效果 ,但含量较低时
释药过快 ,而较高含量虽然较慢却不完全。可以通过
调整 SA含量并合用其他骨架材料的方法达到设计
要求。
A-40% SA　 B-80% SA
图 2　微丸中硬脂酸用量对灯盏花素释放的影响 (n= 3)
Fig. 2　 Ef fect of SA content on releasing
of breviscapin from BSP (n= 3)
2. 4. 3　 SA与 EC比例对药物释放的影响: 分别选
取 SA与 EC的比例为 1∶ 1, 2∶ 1, 3∶ 1, M CC作为
赋形剂 (用量为 20% )制备微丸 , 40℃干燥 2 h后 ,
80℃热处理 2 h ,分别测定不同时间的累积释药百
·991·中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　第 34卷第 11期 2003年 11月
分率 ,结果见图 3。可见 ,选用 SA与 EC共同作为阻
滞剂能够达到缓释的目的。兼顾辅料的挤出成丸性 ,
选择 SA与 EC的比较在 1. 5∶ 1～ 2. 5∶ 1。
A-1∶ 1　 B-2∶ 1　 C-3∶ 1
图 3　微丸中 SA和 EC比例对灯盏
花素释放的影响 (n= 3)
Fig. 3　 Ef fect of SA∶ EC on releasing　
of breviscapin from BSP (n= 3)
2. 4. 4　 MCC含量对药物释放的影响: 固定 SA和
EC比例为 2∶ 1,分别选用用量为 10% , 20%和 30%
的 MCC制备微丸 , 40℃干燥 2 h后 , 80℃热处理 2
h,分别测定不同时间的累积释药百分率 ,结果见图
4。可见 ,随 MCC含量的增加 ,释药速率加快。为满足
试验设计要求 ,选择 MCC含量为 20% ～ 25% 。
A-30%　 B-20%　 C-10%
图 4　微丸中 MCC用量对灯盏花素释放的影响 (n= 3)
Fig. 4　 Ef fect of MCC content on releasing
of breviscapin from BSP (n= 3)
2. 4. 5　 EC黏度对药物释放的影响:固定 MCC用
量为 20% , SA和 EC比例为 2∶ 1,分别选择黏度为
10, 20和 45 Pa· s的 EC制备微丸 , 40℃干燥 2 h
后 , 80℃热处理 2 h,分别测定不同时间的累积释药
百分率 ,结果见图 5。可见 ,各种黏度的 EC均具有一
定程度的缓释作用。
2. 5　正交设计: 单因素考察确定了主要辅料种类、
用量范围等 ,在此基础上采用正交设计筛选处方。以
EC和 SA为疏水性骨架材料 ,微晶纤维素 ( M CC)
为赋形剂。对 MCC含量 , S A和 EC的比例以及 EC
的黏度按 L14 ( 45 )正交表筛选。 L14 ( 45 )正交试验设计
因素和水平见表 1,正交试验结果见表 2。
A-10 Pa· s　 B-20 Pa· s　 C-45 Pa· s
图 5　EC黏度对微丸中灯盏花素释放的影响 (n= 3)
Fig. 5　 Ef fect of EC viscosity on releasing
of breviscapin from BSP (n= 3)
表 1　正交设计试验的因素和水平表
Table 1　 Factors and levels of orthogonal test
水　平 因　素
A EC黏度 /( Pa· s) B SA与 EC比例 C M CC用量 /%
1 10 1. 5∶ 1 18
2 20 　 2∶ 1 21
3 45 2. 5∶ 1 24
4 100 　 3∶ 1 27
表 2　正交设计试验的方案和结果
Table 2　 Orthogonal design and accumulative release
试验号 A B C 累积释放率 /%
Q3 Q6 Q12
1 1 1 1 25. 2 59. 6 84. 7
2 1 2 2 29. 7 69. 3 94. 4
3 1 3 3 30. 1 69. 0 94. 8
4 1 4 4 22. 8 58. 2 87. 6
5 2 1 2 29. 7 61. 3 87. 3
6 2 2 1 25. 5 62. 9 90. 4
7 2 3 4 20. 3 57. 1 91. 9
8 2 4 3 19. 3 55. 0 88. 3
9 3 1 4 24. 9 57. 1 82. 4
10 3 2 1 30. 2 68. 3 93. 9
11 3 3 2 25. 5 63. 1 90. 1
12 3 4 3 17. 6 45. 9 71. 8
13 4 1 4 19. 3 46. 8 72. 1
14 4 2 3 25. 4 59. 3 90. 9
15 4 3 2 9. 9 32. 0 58. 7
16 4 4 1 12. 0 47. 7 72. 4
　　其中 Q3 ,Q6 ,Q12为灯盏花素在 3, 6和 12 h时的累积释放量
　　 Q3 , Q6 and Q12 indicate accumulativ e releas e of b revis eapin
in 3, 6 and 12 h
　　为兼顾各项指标 ,本实验采用综合评分法对正
交试验结果进行分析。以综合评分 P= |Q3- 30|+
|Q6 - 70|+ |Q12- 95|为指标 ,得分越低 ,表明与所
定的标准越接近 ,因素的水平数越佳。结果见表 3。
可见 ,各因素对释放影响的顺序为: A> B> C,各因
素最优水平组合为: A1 B2 C3 ,即: EC黏度为 10 Pa·
s, S A和 EC比例为 2∶ 1, M CC用量为 24%。3批最
优处方释药曲线见图 6。
·992· 中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　第 34卷第 11期 2003年 11月
　　　 表 3　正交设计试验结果的计算和分析
Table 3　 Calculation and analysis of orthogonal test
A B C
|Q3 - 30| Ⅰ 12. 3 20. 9 31. 8
Ⅱ 25. 2 　 9. 5 33. 1
Ⅲ 22. 1 34. 3 20. 5
Ⅳ 53. 4 48. 3 27. 7
|Q3 - 70| Ⅰ 23. 9 55. 2 46. 7
Ⅱ 43. 8 20. 2 71. 6
Ⅲ 45. 7 59. 0 39. 6
Ⅳ 94. 2 73. 2 49. 7
|Q3 - 95| Ⅰ 18. 5 53. 5 42. 5
Ⅱ 22. 2 10. 2 67. 8
Ⅲ 41. 9 44. 6 23. 7
Ⅳ 85. 9 59. 9 34. 6
P Ⅰ P 54. 7 129. 6 120. 8
Ⅱ P 91. 2 39. 8 172. 4
Ⅲ P 109. 7 137. 7 83. 7
Ⅳ P 233. 5 181. 5 112. 0
R J 178. 9 121. 7 89. 6
图 6　灯盏花素缓释微丸优化处方释药曲线
Fig. 6　 Release curve of breviscapin from BSP
of optimal formulat ion
2. 6　灯盏花素缓释微丸释药机制的探讨: 以优选的
微丸处方制备的微丸体外释药结果用常见的动力学
模型进行拟合 ,结果见表 4。 可见 ,采用的各种模型
均具有较好的相关性 ,其中 Higuchi和 Ritg er-Pep-
pas模型明显优于零级和一级模型。 根据 ritger-
Peppas
[3 ]
,时间项的指数对于圆球形的制剂来讲 ,当
0. 43 < n < 0. 85时 ,药物释放机制为 Non-Fickian
扩散。本试验的释药曲线 n的平均值为 0. 55,因此
可以推断灯盏花素从制备的微丸中以 Non-Fickian
扩散行为释药 ,即药物扩散和骨架溶蚀协同作用的
结果。观察发现 ,微丸释药 12 h后仍几乎保持完整 ,
骨架溶蚀速度较慢 ,可见药物的扩散机制起着主导
的作用。
表 4　微丸中灯盏花素释药模型的拟合结果 (n= 3)
Table 4　Model-fitting parameters for releasing
of breviscapin from BSP (n= 3)
模型 方程 单数
Zero-o rd er Q= 7. 50t+ 32. 43 0. 958 2
Fi rs t-order ln( 100- Q)= - 0. 43t+ 5. 04 0. 957 5
Hig uchi Q= 33. 09t1 /2- 0. 67 0. 989 1
Ritger-Peppas lnQ= 0. 55 ln t+ 3. 41 0. 989 3
3　讨论
3. 1　以蜡类材料为基质的骨架系统 ,所用蜡为不稳
定晶型的混合物 ,难以达到缓释目的。 而且 ,在贮存
过程中由于蜡的松密度改变而影响药物的释放稳定
性 [4 ] ,因此有必要对之进行加热熟化处理。
3. 2　处方中的 SA经热处理后能在 EC周围形成
致密结构 ,有助于达到缓释目的 ;而 EC则能嵌合在
SA形成的溶蚀性骨架中 ,起到加固作用 ,同时阻塞
部分孔隙使孔道曲率增加 ,减缓药物的释放速率。
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牛膝“泛糖”机制研究
梁生旺 1 ,王　静 2 ,王淑美 1 ,吴明侠 1 ,冯卫生 1
( 1. 河南中医学院 ,河南 郑州　 450008; 2. 沈阳药科大学 ,辽宁 沈阳　 110016)
摘　要: 目的　对牛膝“泛糖”机制进行研究。方法　采用正交试验研究牛膝“泛糖”的主要影响因素。结果　环境温
度是牛膝“泛糖”的主要因素 ,其次是相对湿度和药材水分。最佳贮藏条件是环境温度 25℃ ,相对湿度 60% ,药材水
·993·中草药　 Chinese T raditional and Herba l D rugs　第 34卷第 11期 2003年 11月
收稿日期: 2003-03-18基金项目: “九五”国家科技攻关项目 ( 99-929-01-06)作者简介:梁生旺 ( 1954— ) ,男 ,教授 ,长期从事中药质量控制工作。 Tel: ( 0371) 5961380, 5680562