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姜黄素抗肿瘤作用机制研究进展
王晓庆,梁中琴,顾振纶X
(苏州大学医学院 药理学教研室、苏州中药研究所, 江苏 苏州　215007)
摘　要:近年来,随着癌症发病率的不断升高, 中药抗肿瘤作用日益成为研究热点,姜黄素作为一种酚性色素 ,具有
显著的抗肿瘤作用。国内外学者对姜黄素抗肿瘤作用进行了大量研究,认为其抗肿瘤机制可能有以下几个方面:诱
导肿瘤细胞凋亡;抑制肿瘤细胞的生长和增殖;抗氧化;阻遏细胞周期, 诱导细胞分化;抑制肿瘤组织的侵袭和
转移。
关键词:姜黄素;抗肿瘤;作用机制
中图分类号: R282. 710. 05　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670(2004) 03 0347 04
Advances in studies on antitumor activity of cur cumin
WANG Xiao-qing, LIANG Zhong-qin, GU Zhen-lun
(Depar tment of Pharmacology, Medical College of Suzhou University, Suzhou Institute
of Chinese Materia Medica, Suzhou 215007, China)
Key wor ds : curcumin; ant itumor act ivity; mechanism
　　姜黄素 ( curcumin, CUR)是从姜黄 Curcuma longa L.
中提取的活性成分。姜黄具有破血行气、通经止痛等功效, 一
直作为药食两用的药材;此外, 还用于治疗胸肋刺痛、闭经、
风湿肩臂疼痛及咽喉肿痛等。CUR 作为一种酚性色素, 具有
广泛的药理作用,如抗炎、抗氧化、抗凝血、降血脂、抗 HIV
及抗肿瘤等。抗肿瘤作用是 CUR 的主要药理作用之一, 众
多细胞实验和动物实验确证了 CUR 的抑瘤活性,其抗癌谱
较广,不良反应小, 是一种有开发前景的天然抗癌新药。
研究发现 , CUR 对人胃癌细胞 MGC803、人肝癌细胞
Bel7402、小鼠黑色素瘤 B16、人白血病细胞 K562、耐霉素株
·347·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs　第 35 卷第 3 期 2004年 3月
X 收稿日期: 2003-07-22作者简介:王晓庆( 1978—) ,女,江苏南通人,硕士研究生,研究方向为中药药理—肿瘤与免疫药理。T el : ( 0512) 65190599
E-mail: zh enlungu2003@163. com
K562/ ADM 均有明显体外杀伤作用, 并可诱导MGC803 细
胞凋亡; CU R 对 HL-60, K562 及 Bel7402 的 IC50为0. 56～
4. 15 Lg/ mL;以 150 mg/ kg ig 给药, 对小鼠 S180肉瘤、艾氏实
体瘤的抑瘤率分别为 26. 1%～35. 7% , 23. 3%～30. 1% ;以
300 mg/ kg ig 给药, 对小鼠 S180肉瘤、艾氏实体瘤的抑瘤率分
别为 43. 6%～49. 1% , 36. 6% ～41. 0%。资料显示: CUR 能
抑制人、实验动物皮肤癌、胃肠癌、乳腺癌、肝癌及肺癌等的
发生, 显著减少肿瘤数目,缩小瘤体, 诱导肿瘤细胞凋亡以及
抑制肿瘤细胞的转移、扩散等。其抗癌作用研究已成为热点,
现将近年来其抗癌作用机制的研究进展综述如下。
1　诱导肿瘤细胞凋亡
1. 1　线粒体途径:线粒体在凋亡过程中的作用越来越引起
重视, 各国研究者研究分析了 CUR 对线粒体的影响。Morin
等研究表明:在低 Ca2+ 浓度下, CU R 能氧化 Wist er 大鼠肝
细胞线粒体膜的硫醇, 导致膜转运小孔(PTP )开放、膜通透
性提高。PTP 的开放导致膜电位缺失, 线粒体肿胀,呼吸受
损及 ATP 合成受阻, 促进了细胞凋亡。CUR 的抗氧化保护
性与其对 PTP 的诱导开放作用(氧化性—诱导凋亡的直接
原因)相匹配, 从而决定了细胞的存亡[1]。CUR 还通过线粒
体途径诱导 HL-60 细胞凋亡,其中包括 caspase-8, caspase-3
的活化, BID 的裂解,细胞色素 C 的释放。
　　Piwocka 等[ 2]实验表明, CUR 在诱导人 T 淋巴样干细
胞 Jurkat 细胞凋亡的过程中, 既区别于线粒体的去极化途
径和 capase-3 通路的经典途径,又区别于细胞坏死。主要表
现在:细胞形态上出现染色质浓缩, 无凋亡小体, 出现 DNA
大分子碎片( CUR 可能影响核酸内切酶的活性) ;细胞线粒
体保持正常的膜电位状态,线粒体 PTP 的通透性明显低于
阳性对照组——紫外线辐射组;内质网中的 Ca 2+ 浓度保持
正常水平; Bcl-2 表达增加较多。P iwocka等[ 3]进一步研究表
明,在 Jurkat 细胞中谷胱苷肽的排空(经 DEM/ BSO 处理)
能使线粒体释放细胞色素 C及恢复 ca spase-3 活性,但还不
足以引起细胞凋亡。CUR 的加入提高了谷胱苷肽的水平, 增
强了 Jurkat 细胞对凋亡的敏感性, 从而显示出一个非典型
的凋亡途径。
1. 2　氧化途径和 caspase 途径: 目前研究发现, 活性氧族
ROS是大鼠组织细胞瘤 AK-5 细胞中导致膜电位丢失、磷脂
酰丝氨酸(PS )残基外显、细胞色素 C释放的重要信号分子。
ROS包括·OH, O÷2 及 H2O2 类物质, 它们能有效地破坏生
物分子、DNA、蛋白质和脂质膜等。Bhaumik [4]等发现 CUR
能促使 BC-8(AK-5 的单细胞克隆)细胞的细胞膜发生功能
和结构变化,导致 PS 残基外显, 促进自由基的释放,且有助
于细胞外的 ROS 进入细胞发挥活性;肿瘤细胞线粒体膜电
位的缺失又同 caspase活化途径引起的凋亡相关联,实验表
明 CUR 给药后 1 h 出现凋亡现象, 给药后 4 h 能使 84. 5%
的 BC-8 细胞死亡, 同时观察到 DNA 碎片, 超氧阴离子的释
放, 线粒体膜电位的缺失及细胞色素 C 的释放, 进一步证实
了这一凋亡途径。
　　Khar 等[ 5]报道: CUR 诱导 AK-5 细胞凋亡过程中, cas-
pase-3 活性明显增高, 且通过 ca spase-3 抑制剂 DEVD 的抗
凋亡作用及 Western blot 得到证实。表明 caspase -3 参与
CUR 的诱导凋亡过程。
1. 3　p53 途径: Choudhuri等[ 6]研究了 CUR 诱导乳腺癌细
胞MCF-7 凋亡的机制, 发现 CUR 主要通过 p53 依赖性途
径,提高 p53 的表达, 增强 p53 DNA 的结合活性, 继而增强
p53下游效应器 Bax 的表达, 从而诱导MCF-7 细胞凋亡。
　　但也有研究发现: CUR 诱导黑色素瘤细胞凋亡时不依
赖 p53 和 BcL-2 家族, 而是通过活化受体 Fas 启动的
FADD/ caspase-8 依赖性的凋亡途径, 且该研究证实了 CUR
能抑制NF-JB及凋亡抑制剂XIAP的活性。原因可能是在黑
色素瘤细胞中很少含有突变的 p53, 因此很难发生依赖于野
生型 p53 的凋亡。同时也有研究发现 CUR 通过抑制泛素肽
酶,可诱导 p53非依赖性的细胞死亡。
　　综上所述, CUR 诱导肿瘤细胞凋亡的具体途径, 可能与
细胞的类型、状态、信号途径中的各个效应器的活性及功能
等有关。
2　抑制肿瘤细胞的生长和增殖
2. 1　抑制原癌基因的转录: Kakar 等[ 7]用 Slot blot (狭线印
迹法)等发现, 局部应用 CUR 可抑制 12-O-十四烷酰佛波
醇- 13-乙酸酯( TPA)引起的 CD-1 小鼠背部表皮细胞内 c-
fos, c-Jun 和 c-myc 等原癌基因 mRNA 的表达, 研究发现
10 nmol CUR对 c-fos, c-Jun 和 c-myc mRNA 的抑制分别达
到 90% , 90%和 60% 。这些原癌基因参与细胞的生长和增
殖,由此推测: CUR 可能通过对 c-fos, c-Jun 和 c-myc 等原
癌基因表达的调控来抑制 TPA 所致的肿瘤。
　　CUR 可通过抑制 PKC活性,抑制核内 c-fos 基因表达
和 c-Jun/ mRNA 水平, 从而抑制 T PA 诱发的肿瘤的发生和
发展; CUR 也可通过下调 erg-1,继而下调 c-myc, Bcl-x2的
表达及 NF- JB的活性, 诱导 B淋巴瘤细胞(包括 BK-5 细胞,
WEIH-231 等 )的凋亡; CU R 给药后 1 h, erg-1, c-myc 及
BcL-x2活性就分别下降 64% , 79. 6%及 56%。
2. 2　抑制 AP-1, NF-Kappa B的活性:人类许多疾病包括肿
瘤的发病机制中都有 AP-1, NF-Kappa B的参与。Chen 等[8]
证实 CUR 能通过抑制MEKK1-JNK 途径, 有效地、有选择
性地抑制 JNK 活性,又由于 AP-1复合物包括了 c-Jun 二聚
体,且MEKK1 参与活化 IKB激酶, 故 CUR又能抑制 AP-1,
NF-Kappa B的活性, 从而发挥细胞生长抑制和细胞毒等抗
肿瘤效应。Plummer[ 9]等研究表明 CUR 抑制 NF-Kappa B
途径的有关酶(包括 NF-Kappa B诱导激酶 , Ikappa B激酶,
IKK-A, B等) , 并通过抑制 IKKS 的活性抑制 I kappa B 的磷
酸化,从而抑制 NF-Kappa B的释放。至于 CUR 抑制AP-1,
NF-Kappa B的具体机制, 还有待于进一步深入研究。
2. 3　抑制相关酶的活性:蛋白激酶在抗癌药物的研究中被
看作是非常重要的靶点。Reddy 等[ 10]研究发现, CUR 可不同
程度地抑制与肿瘤细胞生长、增殖相关的多种蛋白激酶的活
性, 分别为磷酸化激酶 ( Phk, 98% )、蛋白酪氨酸激酶
(PP60c-src tr yrosine kinase, 40% )、Ca 2+ 磷脂依赖的蛋白激
·348· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs　第 35 卷第 3 期 2004年 3月
酶 C (PKC, 15% )、CAMP 依赖的蛋白激酶 (PKA, 10% )、肌
酸磷酸激酶(CPK, 0. 5% )。
花生四烯酸的某些代谢产物参与肿瘤的形成,花生四烯
酸经脂氧化酶(LOX)和环氧化酶(COX)途径可分别代谢形
成二十烷类和前列腺素类, 这些代谢产物参与肿瘤的生长和
增殖。CUR 可通过对 LOX, COX 的抑制,实现对其代谢产物
的抑制, 进一步抑制肿瘤形成;通过 NIK/ IKK 信号复合物
途径抑制了由乙酸肉豆蔻佛波醇 ( PMA) , 肿瘤坏死因子
( INF -A)或致癌剂 FEC( fecapentaene-12)诱导的肠上皮细胞
中的 COX活性。
2. 4　抑制血管生成:血管生成是肿瘤迅速增殖和扩散的重
要条件之一。新生血管为肿瘤组织提供充足的养分,同时也
为肿瘤细胞进入循环, 转移扩散提供便利。人静脉内皮细胞
(HUVEC)的转移、增殖和分化导致血管的形成, 容易诱导和
促进肿瘤的发生。T haloor 等[ 11]研究发现, CU R不仅对 HU-
VEC 的血管生成产生明显的抑制作用, 还可引起预先形成
的血管破裂;同时发现用 CUR 处理的 HUVEC 上清液, 表
现出 53-KDa 和 72-KDa 金属蛋白酶的明胶分解活性的下
降, Western blot 和 Nor thern blot分析表明, CUR 能剂量依
赖性的抑制 72-KDa 金属蛋白酶的转录和蛋白表达。这些发
现都说明, 在内皮细胞生长过程中, CUR 可通过调节金属蛋
白酶活性, 从而抑制血管生成。
2. 5　其他: CUR 能抑制微粒体介导的 DBP-DNA 加合物
( 26% ～46% )的产生。
CUR 可通过调节和提高机体免疫功能, 发挥抑瘤活性。
在胰瘤细胞 SUIT-2中, CU R通过阻制 NF-KB转录活性, 抑
制 IL-8 的产生(有报道称 IL-8 的表达与人肿瘤的发生和转
移相关) ,提高 IL-8 受体 CXCR 1 和 CXCR2 的膜表面表达,
抑制 IL-8诱导的受体内在化, 从而抑制了肿瘤细胞的生长。
CUR 还可通过调节淋巴细胞介导的免疫功能而抑制肠癌。
3　抗氧化
3. 1　双重抗氧化作用: CU R 经口摄取后, 在肠管的上皮细
胞上被吸收并转换成四氢姜黄素。Sugiyama等[ 12]经分子水
平研究确证, 该四氢姜黄素捕捉自由基后, 自身会降解成 2′-
甲氧基邻羟基苯丙酸类的化合物, 此化合物和四氢姜黄素都
具有比 CUR更强的抗氧化性,由此推测四氢姜黄素具有双
重抗氧化防御机制。
3. 2　诱导 HO-1: HO-1 是一种诱导性的弹力蛋白, 它能将
血红素降解成血管活性分子 CO 和抗氧化剂胆红素。Mot-
terlini等[ 13]报道, CUR ( 5～15 mmol/ L)能诱导牛动脉内皮
细胞中 HO-1 mRNA 的蛋白表达和 HO-1 活性的升高, 并呈
剂量和时间依赖性。提示:对HO-1 的潜在诱导作用是 CUR
介导的抗氧化作用中的重要机制。
3. 3　1O2的清除: Das 等[ 14]通过 EPR(电子顺磁共振)发现,
CUR 不是有效的超氧自由基清除剂, 也不是有效的·OH
清除剂, 但确是有效的1O2淬灭剂, 可用于治疗1O2引起的疾
病。CUR 作为一种多酚性色素,应能吸附人体内产生的自由
基, 从而显示抗癌活性。
4　阻遏细胞周期, 诱导细胞分化
4. 1　阻遏细胞周期: Singh 等[ 15]研究了 CUR 对 HUVEC的
增殖和细胞周期的影响, 影响表明 CUR 通过抑制胸腺嘧啶
脱氧核苷激酶(T K)的活性,继而抑制 DNA 合成活性, 从而
使超过 46%的 HUVEC细胞阻制在S 期早期。CUR给药 24
h 可阻制肿瘤细胞于 S期, G2 期及M期。在研究 CUR 抑制
胃癌细胞 (KATO-Ë)和肠癌细胞 (HCT-116)时发现, CU R
可阻制细胞于 G2/ M 期, 表现为周期素 D/ E 水平的下降,
cdc2(一种周期素依赖性激酶)活性的增强(CUR 20 Lmol/ L
时较明显)。
4. 2　诱导细胞分化:李燕等[16]用 SLDJ(划痕标记染料示踪
技术) ,就 CUR 对正常细胞和肿瘤细胞间通讯传导的影响
进行了研究。结果显示: CU R能够增强细胞间通讯传递,使
细胞协调生长,诱使其分化,由此发挥抗癌效应。CUR 尚能
诱导胚胎瘤细胞 PCC4 的分化, CUR 给药 4 h 后, PCC4 细
胞停止增殖,被阻制于 G0期。
5　抑制肿瘤组织的侵袭和转移
Lin 等[17]发现,在高侵袭性的人肝癌细胞系统 SK-Hep-
1 中, CUR 10 mmol/ L 可抑制 17. 4%和 70. 6%的细胞转移
和侵袭。SK-Hep-1 细胞系同 Huh-7 相比, 表现出更高水平
基质金属蛋白酶(MMP-9)的分泌, 而 CUR 对 MMP-9 分泌
的抑制呈剂量依赖性。因此,作者推测 CUR 的抗侵袭能力
同其对MMP-9 的抑制有关。同时通过下调MMP-2和上调
金属蛋白酶组织抑制剂(T IMP-1) ,发现 CUR 能抑制雌激素
非依赖性的人乳癌细胞 (MDA-MB-231) 的侵袭和转移。
CUR 尚可通过抑制 MMP,抑制 C57BL/ 6 雌性小鼠体内 B16
F 10黑色素瘤的肺转移,延长生存期。
　　此外, CUR 还具有抗诱变、细胞毒性及治疗肿瘤细胞多
药耐药性等抗癌作用。
6　结语
　　CUR 作为姜黄的主要活性成分, 也是咖喱、芥末的主要
黄色色素,来源广泛, 价格低廉且不良反应小, 如能对其抗癌
机制和构效关系进行全面而深入的研究,有望成为一类新型
的天然抗癌新药。
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乌头碱型 C19去甲二萜生物碱的结构多样性
王　勇1, 2 ,刘　宁1 ,宋凤瑞1,刘志强1,刘淑莹1X
( 1. 中国科学院长春应用化学研究所 新药研究实验室,吉林 长春　130022;　
2. 东北师范大学化学学院, 吉林 长春　130024)
　　二萜生物碱主要存在于毛茛科( Ranunculaceae )乌头属
(Aconitum L. )和翠雀属 (Delphininum L. )植物中, 具有止
痛、消炎、抗肿瘤等多种药理活性。它们按骨架类型可分为
C20 , C19和 C18 3 种, 其中 C19二萜生物碱是目前发现最多的一
类生物碱。本文从C19二萜骨架上取代基的变化简述 C19二萜
生物碱的结构多样性。
1　乌头碱的前体生物碱
　　1969 年Waller 给出了 C19二萜骨架生物碱的生物合成
途径[ 1] , U hankhodzhaev 在 1995 年进一步提出二萜生物碱
的生源假说, 即乌头碱等结构复杂的生物碱是结构简单的生
物碱经一系列连续的羟基化、甲基化、醚化和脂化后的生物
合成产物[ 2]。在乌头属植物中经常发现一些共同的结构较简
单的前体生物碱。
　　在 1973年分离得到卡拉可林( karakoline, I) ,它结构简
单, 被认为是乌头碱型生物碱的生源前体[ 3]。Pelletier 等随
后从 A. miyabei Nakai中分得了 karakoline C1 位羟基的甲
基化产物沙柯乌头碱( sa chaconitine, Ê) , 此碱被认为是从
aconosine (Ë)到 talatisam ine (Ì)生物合成的中间体[4]。如
果 talatisamine C1 位的甲氧基变为羟基则生成异塔拉定
( isotalatizidine, Í)。以上几种生物碱在多种乌头属植物中
被发现。在乌头A . carmichaeli Debx. [ 5]、草乌 A . kusnezof f i
Reichb. [ 6]、拟 玉 龙 乌 头 A. pseudostapf ianum W. T .
Wang[ 7]、拟缺刻乌头 A. sinonap elloides W. T. Wang [ 8]、黄
草乌 A . vilmorinianum Kom. [9]、彭州岩乌头 A. r acemulo-
sum Franch. var . pengzhouense W. J. Zhang et Q. H.
Chen [ 10]、膝瓣乌头 A . geniculatum F letcher et Lauener [11]、
康定乌头 A . tatsienense Finet et Gagnep. [ 12]、松潘乌头 A .
sungpanense Hand. -Mazz. [13]、拳距 瓜叶 乌头 A . hems-
leyanum var . cir cinatumW. T. Wang [ 14]和 A. nap ellus ssp.
Vulgar e[ 15]中, 都发现了 karakoline, aconosine , sachaconi-
tine, isotalatizidine或 t alat isamine等 ,但这些植物中的其他
生物碱却差别很大。有趣的是,王锋鹏等在膝瓣乌头中发现
的膝乌宁碱甲-丙结构与 aconosine 类似,但未见其存在于其
他植物中的报道[ 16]。彭崇胜等在高乌头 A . sinomontanum
Nakai中分离出高乌碱丁和高乌碱戊, 它们以 aconosine 为
骨架, 1, 3, 7, 8, 9 位都为羟基, 14位为甲氧基, 是高乌头中的
特有生物碱[17]。
　　在 A . napellus ssp. Vulgar e[15]和准噶尔乌头 A . soon-
ga r icum Stapf 中发现的尼奥灵 ( neoline , Î) 是 isotala-
tizidine C6 位的甲氧基化产物;在膝瓣乌头、康定乌头和松潘
乌头中发现的查斯曼宁 ( chasmaine, Ï ) [11～13] 是 talati-
samine C6位的甲氧基化产物。在尼奥灵骨架有时还发生 10
·350· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs　第 35 卷第 3 期 2004年 3月
X 收稿日期: 2003-06-19基金项目:国家科技部基础研究重大项目前期研究专项( 2003CCAO3100)作者简介:王　勇( 1970—) ,男,副教授,博士,研究方向为天然产物化学和质谱学。
* 通讯作者