全 文 ：中草药 C h i n e s e T r a d i t i o n a l a n d H e r b a l rD u g s 第 35 卷第 1 0期 2 0 0 4年 1 0月 一 1 1 5 5 .
K a n g G Z
,
P a n X M
,
L I B
,
et a l
.
S t u d y o n t h e p h a r m a e o lo g y
o f e h o l e l i th e i a s i s p r e v e n t e d a n d e u r e d w i t h C o m p o s i t e X io n g
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d a n C a p s u l e [ J〕. C h i n J T l . a d i t M 云d S c i T e c h n o l ( 中国中医
药科技 ) , 1 99 6 , 3 ( 5 ) : 2 0一 2 1 ·
J i
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L i a n g C Y
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E ff e e t s o f b e a r b i le i n
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je e t i o n o n b l o o d Iip id 【J〕. hC 动 升 a dlt lI e r b 肠 u g s ( 中草
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T a k a g i K
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A n e w m e t h o d f o r t h e p r o d u e t i o n o f e h r o n i e g a s
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t r i e u l e e r in r a t s a n d t h e e f f e e t o f s e v e r a l d r u g s o n i t s h e a l in g
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Z h a n g S R
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S h a o J Y
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, e t a l
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T h e rP
o t e e t i v e e fe
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o f f u r a
z o l id o n e a n d
s o m e e o m m o n l y u s e d a n t iu le e r d r u g s o n
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L i u A J
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C h e n g X J
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A n t i u le e r a e t i o n o f
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[ 11」
S h a y H
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6 1
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L i Y K
· 拟` t h o d o l o郡 i n P h a , a e o l呀 i e a l E xP e lr m e n t o n hC i -
n e s。 M d t e r i a 几人 id e a (中药药理实验方 法学 ) [M〕 . Sh a n g -
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:
S h a n g h a i S e i e n t i if e a n d eT
e h n i e a l P u b l i s h e r s
, 1 9 9 1
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R o b e r a A
.
C y t o p r o t e t i o n b y p r o s t a g l a n d in s i n r a t s
.
P r e v e n
-
t i o n o f g a s t r i e n e e r o s i s p r o d u e e d b y a le o h o l
,
H C I
,
N a O H
,
h y p e t o n i e N a C I
, a n d t h e r m a l in ju r y [ J〕 . G a s t or e n t e r o z o gy ,
1 9 7 9
, 7 7 ; 4 3 3
一 4 4 3
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C h e n Q
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A介 t h o d o lo 舒 i n P h a二 a ` 口Z口 g “ ` 1 S t udy on 以 in es似` et ir a M 七id ca ( 中药 药理研 究方 法 学 ) [ M」. eB ij ing :
P e o p l e
, 5 M e d i e a l P u b l i s h i n g H o u
s e , 1 9 9 3
·
M i l l e r T A
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P r o s t a g la n d i n E Z p r e v e n t s a l t e r a t i o n s in g a s t r i e
m u e o s a l D N A
,
R N A a n d p r o t e i n in d u e e d b y a l e o h o l [ J」.
C口“ r o e n et or lo gy
, 1 9 8 0
,
78
: 1 2 2 3
·
苦瓜素对小鼠柯萨奇 B 3病毒性心肌炎的治疗作用
李双杰` ,王 佐 , ,张召才 2 , 陈瑞珍 , , 杨英珍“ , 陈濒珠 , , 葛均波 2
l(
. 南华大学附属第一医院 ,湖南 衡阳 4 2 10 01 ; 2 . 复旦大学附属 中山医院 上海市心血管病研究所 ,上海 2 0 0 0 3 2)
病毒性心肌炎 ( v i r a l m y o e a r d i t i s , V M C ) 是常
见的获得性心肌疾病之一 , 近年来发病率逐年上升 ,
成为青少年碎死的重要原因 ,严重危害人类健康 ,但
目前尚无有效的抗病毒药物治疗 。 苦瓜为葫芦科属
植物苦瓜 材dm 口dr ica : h a ar nt ia L . 的果实 , 已有数
百年的药食两用史 。最近国内外学者从苦瓜果 肉 、 种
仁中分离纯化出多种有效成分 , 发现有 明显的抗病
毒 、 抗肿瘤 、 调节免疫等多种功效 ,具有很高的药用
价值 lj[ 。 笔者从苦瓜果肉中分离纯化一种相对分子
质量为 .2 8 只 10 `的蛋 白质有效成分 ,称之为苦瓜素
( m o m o r d i e i n )
,在体外有 明显的抗亲心性柯萨奇 B 3
病毒 ( e o x s ie k ie v i r u s B 3 , C V B 。 ) 的作用 [2 〕 , 本实验
观察苦瓜素治疗实验性小鼠 C V B 3病毒性心肌炎的
疗效 。
1 材料与方法
1
.
1 实验动物 : 4 周龄 、 雄性 、 纯种 B A L B / C 小鼠 ,
体重 10 一 12 9 , 复旦大学动物实验部提供 , 饲养于
S P F 级环境中 。
1
·
2 病毒 : C V B 3 ( N a n e y 株 ) 在 H e L a 细胞 中传代 ,
冻 融 离心 3 次 , 上 清 液 分装 , 在 H e L a 细胞 上 测
5 0% 组织感染率 ( T C ID S。 ) 为 1 只 1 0 一 7 。 一 7 0 ℃ 保
存备用 。
1
.
3 苦瓜素 :选择湖南省衡 阳市郊区廖家湾村种植
的新鲜成熟苦瓜 , 去籽压汁 , 乙醇分级沉淀 ,凝胶滤
过色谱 分离 , 离子交换 色谱分 离 , 低温真空干燥制
备 zj[ ,采用高效液相色谱法进行质量控制 。 苦瓜素纯
度 ) 95 %为合格 。 用 生理 盐水 配制成 3% 溶 液 ,
o
·
2 2 拌m 过滤器滤过除菌 , 4 ℃ 保存备用 。
1
.
4 模型制备及给药 : 80 只小鼠分别 iP 含 1 x 10 5
T C ID
S。
C V B
3的 P R M I一 1 6 4 0 液 0 . 1 m L 建立心肌炎
实验模型 。 随机分为 4 组 , 每组 20 只 。 苦瓜素高 、 中 、
低剂量 ( 6 0 、 2 0 、 5 m g / k g ) 组 , 在接种病 毒 3 0 m i n
后 , i p 给药 , 每 日 1 次 ,共 7 d ;模型组 , 在接种病毒
3 0 m i n 后 , i p 生理盐水 0 . 1 m L ,每 日 1次 ,共 7 d 。
1
.
5 生存率测定 : 各组取 巧 只小 鼠连续观察 14
d
, 每 日清点小 鼠生存数 , 计算病毒感染后 14 d (急
性期 ) 小 鼠生存率 。
1
.
6 心肌病毒滴度测定 : 感染后第 8 天各组取 5 只
小 鼠 , 处死后无菌取出心脏 ,取心房与右心室部分 ,
置无菌 P B S 液 1 m L 内 , 捣碎 。 1 s o o r / m i n ,离心 5
m in
,取上清液于 一 2 0 ℃ 冻存备用 。 按病毒的细胞
致病变效应实验 (微量试验法 ) 于单层 H e L a 细胞
上测定其组织培养半数感染量 ( T C I D S。 ) 。
1
.
7 心肌组织中 C V B 3 R N A 定量 检测 : 取 1 . 6 项
收稿 日期 : 2 0 0 4一 0 2一 1 8甚金项 目 : 国家自然科学基金项 目 ( 3 0 0 7 0 9 3 4 ) ; 湖南省中医药科研项 目 ( 9 6 0 5 0) _ _ . _ _ 二 、 _ 、 _ . 、 、 _ _作者简介 : 李双杰 ( 1 9 6 1一 ) , 男 , 苗族 , 湖南省绥宁人 , 副教授 , 博士后 , 研究 生导师 , 主要从事病毒性心肌疾病基础与临休价咒及玩病每中草药开发 。 T e l : ( 0 7 3 4 ) s 27 9 0 5 7 E一 m a i l : l e s ji e 6 2@ h o t m a i l . e o m
一
1 15 6
. 中草药 Ch i ne se Tr ad it io n al a nd H e r b al D r u g s第 3 5 卷第 10 期 2 0 0 4年 10 月
小鼠左心室肌约 30 m g, 提取总 R N A (试剂为 Q i a 一 1 . 10 统计学处理 : 实验数据以 王士 : 表示 , 生存率
g e n 产 品 ) , 紫外 分光 光 度计 测定 总 R N A 水 平 , 的比较用 K a p l a n 一m e i e r s u r v i v a l t e s t , 多组均数 比
1
.
4% 琼脂糖凝胶电泳检测其纯度 。 逆转录聚合酶 较用方差分析及 q 检验 ,率的比较用 iF hs er 、 ex ac t
链反应 ( P r o m e g a 产品 ) 按操作流程进行 , C V B 3引 t e s t , 全部资料用 S P S S z o . o 软件处理 。
物参 照 文 献川 由 G ib co / B R L 合成 , 内对 照 引 物 2 结果
M盯 i n e M m y o ge n e rP im er 由万腊香博士惠赠 。 取 5 2 . 1 生存率 : 苦瓜素高剂量组没有动物死亡 , 生存
沙 cP R 产物 , 用 1 . 5% 琼脂糖凝 胶电泳 (含 0 . 5 率为 10 0% , 中 、 低剂量组于病毒感染后第 5 天开始
m l/ L 嗅化乙吮 ) 分析 , 以 1 k b D N A m ar k er 为相 出现 死 亡 , 其 中 中剂 量 组 死 亡 2 只 , 生 存率 为
对分子质量标准 , 电泳缓 冲液为 1 x T B E , 电泳后 , 8 6 . 7% ,低剂量组死亡 5 只 ,生存率为 6 6 . 7% ,而模
紫外灯下观察摄影 ,激光光密度扫描仪在室温下扫 型组于第 4 天开始出现死亡 ,共死亡 10 只 ,生存率
描底片上 C V B 3带及 M m yo ge en 带 ,直接读出各峰 为 3 . 3% , 苦瓜素各组与模型组比较 , 差异非常显
面积的积分相对值 。 两者 比值为 C V B 。 R N A 含量 。 著 ( p < 0 . 0 1 ) 。
1
.
8 心肌病理组织学检查 : 感染病毒后第 15 天 ,各 2 . 2 心肌病毒滴度 : 感染后第 8 天 ,苦瓜素治疗组
组小 鼠处死后 ,无 菌取左心室 中 、 下 1/ 3 心室肌 , 心肌组织中病毒滴度明显低于模型组 ,高 、 中剂量组
10 % 中性 甲醛液固定 , 石腊包埋 、 切片 , 苏木素一伊 与模型组比较差异显著 (尸 < 0 . 0 5 ) ,但低剂量组差
红 ( H E ) 常 规 染 色 , 光 镜 下 观 察 病 理 变 化 , 按 异不显著 (尸> 0 . 0 5) ,见表 1 。
R ez ka l
a 方法川计算心肌病理组织学积分 : 每张切 2 . 3 心肌组织 中 C V B 。 R N A 水平 : 苦瓜素各剂量
片随机取 5个高倍视野 ,计算每个视野中病变 占整 组 C V B 3 R N A 水平较模 型组均有 降低 ,差异显著
个心肌切片面积之 比 , 无病变计 O分 , 病变 面积 < (尸 < 0 . 0 5) ,见表 1 。
25 %
,计 1分 , 25 % 一 50 % 计 2 分 , 51 % 一 75 % 计 3 2 . 4 心肌病理组织学变化 : 心肌病理组织学半定量分
分 , > 75 % 计 4 分 。 析显示苦瓜素各剂量组心肌组织炎性浸润积分及坏死
1
.
9 血清肌钙蛋 白一T 测定 : 小 鼠处死前摘眼球取 积分均较模型组低 、 差异显著 (尸 < 0 . 0 1 ) ,见表 1 。
血 , 离心得血清 , 一 20 ℃ 保存 ,按试剂 (B oc hr ign er 2 . 5 血清肌钙蛋白一 T 测定 : 苦瓜素各剂量组血清
M a n n h e im D ia g n o
s t i e s
,
M a n n h e im
, 德 国 ) 说 明书 肌钙蛋白一 T 水平均明显低于模型组 ( p < o · 0 5 ) ,见
进行测定 。 表 1 。
表 1 苦瓜素对 C V B 3病毒性心肌炎小鼠各项指标的影响 (x 士 , )
T a b le 1 E f f e e t o f m o m o r d i e i n o n i n d e x e s o f C V B 3 m y o c a r d i ti s m i e e ( x 士 s )
组别 剂量 心肌病毒滴度
/ ( m g
·
k g一 1 ) ( lg T C I D 5 o , n
心肌 C V B 3 R N A
5 ) 水平 ( 二 = 5 )
心肌组织病理学变化 (积分 )
细胞浸润 坏死
肌钙蛋 白一 T
/ (拜g · m L 一 , )
苦瓜素 6 0 1 . 18士 0 . 4 7 “
2 0 1
.
43士 0 . 6 9 怜
模 型
2
.
15士 0 . 5 6
2
.
9 1士 0 . 5 0
0
.
2 6士 0 . 3 8 ,
0
.
3 9士 0 . 4 4 件
0
.
9 7士 0 . 3 6 补
1
.
4 7士 0 . 3 0
0
.
4 6士 0 . 4 0 ( n = 15 ) ’
1 1 1士 1 . 0 8 ( n = 1 3 ) “
1
.
0 0士 0 . 5 4 ( n = 10 ) 带
2
.
2 4士 0 . 5 2 ( n = 5 )
0
.
2 2士 0 . 4 1 ( n = 1 5 ) 书 .
0
.
6 2士 0 . 8 0 ( n 一 13 ) 怪
0
.
6 3士 0 . 5 9 ( n = 1 0 ) 苦
1
.
6 4士 0 . 6 3 ( n = 5 )
0
.
9 6士 0 . 3 5 ( n = 1 5 ) 份
1
.
1 7士 0 . 6 1 ( n = 1 3 ) 哥
1
.
94 士 0 . 5 1 (” = 1 0 ) 祛
2
.
2 6士 0 . 6 9 ( n = 5 )
与模型组 比较 : ’ P < 0 . 05 ” 尸 < .0 01
书
P < 0
.
0 5
井 粉 P < 0
.
0 1 v
s
m o d e l g r o u p
3 讨论
目前研究发现 , 病毒在心肌组织中的持续感染
是导致心肌炎迁延不愈 ,形成慢性心肌炎 , 甚至扩张
性心肌病的重要 因素圈 , 因此彻底清除心肌内感染
的病毒 ,是治疗病毒性心肌炎 ,改善其预后的关键措
施 。 但 目前尚无有确切疗效的抗病毒药物 。 近年来
发现许多中草药具有明显的抗病毒作用 , 从中草药
中发掘抗病毒有效成分 ,成为研究病毒性心肌炎治
疗药物的重要途径 。
苦瓜为民间常用中草药 ,性寒 、 味苦 , 人心 、 肝 、
肺经 ,有清暑涤热 、 明 目解毒等功效 , 用于热病烦渴
喜饮 、 中暑 、 痢疾 、赤眼疼痛 、 痈肿丹毒 、 恶疮等症 。从
苦瓜子 中分离一种相对分子质量为 3 . 0 只 1少的蛋
白质 , 对 H IV 一 I 型病毒感染和复 制有明显抑制作
用 , 称苦瓜抗 H l v 病毒蛋 白质 ( m o m o r d i e a a n t i-
H I V p r o t e i n o f 3 o k D a
,
M A P
3。
) 仁6〕 , M A P 3。可抑制感
染 T 淋巴细胞 、 单核细胞的 H I V 一 I 病毒 D N A 复制
而对未感 染病毒的细胞无毒性川 , 对单纯疤疹病毒
也有显著的抑制其 R N A 复制的作用 ,效果优于无
环鸟昔 ( A C V ) ,且对 A C V 耐药的单纯疙疹病毒株
中草药 C h in e s e T a rd it i on a la n d H e rb a lD r ug s 第 5 5 卷第 1 0 期 2 0 0 4 年 1 0 月 · 1 1 5 7 .
ǐ IF J.ū飞」
41匕ō6月I r.`尸L广 r
亦有作用 [sj 。 笔者从苦瓜果肉中提取的苦瓜素为水
溶性蛋 白质 , 体外 实验 显示 出 良好 的抗 C v B 3效
果 2j[ 。 本实验结果显示 ,苦瓜素可明显降低 C v sB 感
染小鼠的死亡率 ,提高其生存率 ,减轻心肌组织的病
变程度 ,并且通过抑制 C V B : R N A 复制 , 在病毒复
制的分子水平具有 明显的抗病毒作用 , 使急性期心
肌组织病毒滴度 明显降低 。 苦瓜素组血清肌钙蛋
白一 T 明显低于模型组 , 表明苦瓜素治疗组小 鼠心肌
损伤程度明显减轻 。 结果提示苦瓜素可能成为一种
有 效 的 抗 C V B 3 感 染 的 药物 , 对 B A L B / C 小 鼠
C V B
3心肌炎具有肯定的抗病毒及保护心肌的作用 ,
但其抗病毒 的具体机制 是直接抑制 C V B 3病毒 复
制 ,还是通过增强机体的免疫功能而起抗病毒作用 ,
有待进一步研究 。
R e f e r e n c e s :
〔1〕 N G T B , C h a n g W Y , Y e u n g H W . P r o t e in s w i t h a b o r t i fa e -
t i e n t
, r ib o s o m e in a e t i v a t i o n
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一
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T h e e s t a b l i s h o f me
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1 2
一
1 6
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In h ib i t i o n o f t h e in
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:
8 8 1 8
一
8 8 2 2
.
oB
u r i n b a i a r A S
,
L e e 5
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T h e a e t i v i t y o f p l a n t
一
d e r i v e d a n
-
t i r e t r o v i r a l p r o t e in s M A P s o a n d G A P 3 1 a g a in s t h e r p e s s im p le x
v i r a l i n fe e t i o n i n 诉 t or 〔J] . B ioc he 二 B IOP hy R e s oC 二 m u n ,
1 9 9 6
,
2 19
:
9 2 3
一 9 2 7
.
糖肾平对糖尿病小鼠基因表达的调控作用
任 教 , , 王 兴 , ,徐 思 2 , 郝晓锋 `
l(
. 康弘药业集团 · 成都法玛基因科技有限公司 , 四川 成都 6 1 0 0 3 6 ; 2 . 四川大学华西药学院 , 四川 成都 6 1 0 0 4 1)
中药药理研究是目前中药现代化研究的瓶颈之
一 。 由于中药是群体化合物 ,相对西药复杂化 ,具有
多效性 、 多途径 、多靶点的特点 , 对其中不同成分功
能效果 的解读是一个极其浩大的工程 , 利用 目前的
研究手段无法解决这一问题 。 基因芯片具有高通量 ,
同时检测成千上万个基因表达的水平 , 将其运用于中
药药理的研究 日益得到关注 ,本实验即利用该技术探
讨中药糖肾平对糖尿病小鼠肝脏和肾脏两个重要代
谢器官基因表达水平的调控情况及相关信息研究 。
1 材料
1
.
1 动物 : 清洁级 C 57 B L / 6J 小 鼠 , 四周龄 ,雄 性
(北京大学医学实验动 中心提供 ) , 30 只 ,单笼喂养 ,
室温 18 ℃一 25 ℃ , 相对湿度 50 肠一 80 % , 自由摄
食饮水 , 普通饲料 ,造模用高脂高糖饲料 (美国 C H -
IR O N ) 提供 。
1
.
2 药品与试剂 : 糖肾平胶囊 (主要由大黄 、 水蛙 、
女贞子等组成 , 成都康弘制药有限公司生产 , 批号
0 3 1 1 0 6 )
。 水饱和苯酚 (美国 S i g m a ) 。 8一经基喳琳 、
1
,
4一二硫苏糖醇 (上海生工试剂厂 ) 。 e D N A S y n t h e -
5 15 S y s t e r n ( R o e h e ) 转录试剂盒 (美国 A m b i o n 公
司 ) 。 B i o t i n 一 1 4一 C T P (美 国 l i f e t e e h n o l o g y 公 司 ) 。
M o 3 基 因芯片 (美国 M e r g e n 公司 ) 。
1
.
3 仪器 : 血糖仪与血糖试纸 (美 国惠好公 司 ) ,
M I C R O一 4 型杂交仪 (英 国 H Y B A ID 公司 ) , 4 1 8T
型芯片扫描仪 (美 国 A F F Y M E T R IX 公 司 ) 。
2 方法
2
.
1 1 型糖尿病动物模型的建立 :将 C 57 B L / 6J 小
鼠随机分为 3 组 , 每组 10 只 ,正常对照组给予正常
饲料 ,模型组给予高脂高糖饲料 ,药物组给予高脂高
糖饲料及糖肾平 。 动物实验开始初采尾静脉血测定
血糖 ,各组用相应饲料喂养 12 周 ,禁食 12 h 后采尾
静脉血测定血糖 ,根据以往实验的结果 ,药物组加糖
肾平浸膏粉 0 . 8 9 / k g (人 日服剂量的 20 倍 ) , 19 给
药 ,每 日 1 次 ,给药 15 d ,末次用药后 , 3 组动物按相
榨馨易算:瞥茹撬3一。 , 女 , 副研究员 ,分子免。 业 , 目前主要从事功能基因 以及药理生物信息学 的研究