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银杏叶提取物制剂研究概况



全 文 :中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第8期2005年8月·1267·
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银杏叶提取物制剂研究概况
谢燕,张钧寿。
(中国药科大学药学院药剂学教研室,江苏南京210009)
银杏叶提取物(Ginkgobil baL.extract,GbE)是从银
杏科银杏属植物银杏的干燥叶中提取纯化而成的一种淡黄
色粉状物质,具有改善心脑血管循环、保护肝脏、改善记忆、
抗炎、抗过敏、提高机体免疫功能等作用,由于其疗效显著、
副作用低,现已成为欧美及世界各地治疗老年疾病的畅销产
品。而我国拥有全世界70%的银杏资源,对于开发利用银杏
叶提取物的各种制剂具有得天独厚的优势。本文对银杏叶提
取物的活性成分、制剂研究、体内药动学研究状况作一综述。
1 GbE的活性成分
银杏叶提取物的化学成分较为复杂,已发现有160多种
化学成分,但黄酮类化合物、萜类内酯、聚异戊烯醇类被认为
是主要活性成分,银杏酚酸(简称银杏酸)为主要毒性成分。
其中黄酮类化合物主要以黄酮苷的形式存在,具有清除自由
基的作用;萜类化合物为强效血小板活化因子(PAF)拮抗
剂,两者是银杏叶提取物中的重要有效成分。GbE中银杏黄
酮和银杏内酯的量受银杏树成长环境、树龄、采集时间[13等
因素的影响较大,目前尚无统一的质量标准,国际上公认的
银杏叶制剂质控标准是Swache公司1991年的专利[2J
EGb761标准,即总黄酮>24%,总内酯>6%(其中银杏内
酯2.5%~4.5%,白果内酯2.0%~4.0%),同时限定银杏
酸水平在5ptg/mL以下。
2 GbE的制剂研究
随着制剂新技术与中药现代化的相互渗透,银杏叶制剂
已从传统的口服液、颗粒剂,经历了片剂、胶囊剂、注射剂等
普通制剂的发展历程,目前已进入了缓控释、靶向制剂的新
阶段。
2.1 GbE普通制剂:GbE的普通制剂种类繁多,由于生产
工艺简单,成本低廉,深受广大患者欢迎,但在生产、贮存过
程中仍出现很多问题,因此,有学者在剂型设计和工艺改进
方面做了大量工作,并取得一定进展。
王鑫波对银杏叶口服液的提取工艺进行了优化,制得口
服液澄明度较好嘲。钱学群叫研究了银杏叶经提取、浓缩、干
燥、填充等制备胶囊的工艺和质量方法,所得胶囊口服后在
胃内溶解快,一般3~10min即能释放药物,易吸收、奏效
快,且可掩盖药物的苦味。还有报道[51将银杏叶提取物溶解
在聚乙二醇400中制成软胶囊,具有崩解后有效成分迅速溶
出,起效快等特点。
危华玲口垮F对银杏叶片所存在的崩解问题,在处方中引
入适量的高效崩解剂低取代羟丙基纤维素(L—HPC),并在此
基础上优化处方组成,改善了银杏叶片的崩解和成型,同时
易于包衣。由于银杏叶提取物易受潮吸湿,通常将素片包糖
衣,但在储存过程中发现其糖衣片仍然具有强吸湿性,并且
容易裂片,产生色斑。刘振涛[71通过崩解、耐温湿试验,比较
薄膜包衣及糖衣对银杏叶片理化性质的影响,结果肯定了采
用薄膜包衣的优点,并用正交试验确定了薄膜包衣的最佳工
艺。Oschmann[81研制GbE泡腾片时,减少处方中酸的用量,
并加入生理可接受的表面活性剂,得到的水溶液澄清且pH
为6~8,克服了银杏叶提取物在水溶液中的稳定性问题。
GbE注射剂产品主要有金纳多注射液(德国)、舒血宁
注射液(北京第四制药厂)等,刘洁等[9]自制的GbE注射剂
与金纳多注射液相比,均能明显改善急性脑梗塞患者肢体运
动功能(P<0.05),显著降低血浆血栓素B:水平(P<
0.05),明显提高6一K一前列腺素F,。水平(P<0.05),可见两
者疗效相仿。为提高中药注射剂的安全性和有效性,巴卫松
等[10]将银杏叶提取物再提取制备高纯度ObE注射液,可定
量成分达到国家医药管理局对中药注射剂的要求(>50%),
与金纳多注射液相比,所含银杏黄酮成倍提高,萜内酯的量
也有所提高,并通过动物实验表明,高纯度银杏黄酮注射液
和“金纳多”均能提高记忆力,改善家兔血液流变学,保护缺
血再灌注组织,且同剂量下该注射液作用优于“金纳多”。游
松等[11]以芦丁为内标,采用HPLC法分析银杏黄酮苷,建立
了银杏叶药材、中间体及注射剂中间体的指纹图谱,为银杏
叶提取物注射剂的质量控制奠定了基础。
2.2 GbE新型制剂:近年来,为了提高病人服药顺应性,降
低不良反应,适应不同患者的需要,出现了许多银杏叶提取
物的新型制剂,主要有缓释片、缓释胶囊、舌下片、口腔崩解
收稿日期:2005—02—18
作者简介:谢燕(1978一),女,中国药科大学在读硕士研究生,研究方向为药物薪制剂与新剂型。
Tel:(025)85339694E—mail:rosexie一1996@hotmail.corn
*通讯作者张钧寿
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第8期2005年8月
片、咀嚼片、分散片、速释滴丸。
GbE普通片剂服用剂量大,难以持续维持有效血药浓
度,而缓控释制剂能降低服药剂量,减少血药浓度波动。吕红
等[123研制了可持续12h起效的银杏叶缓释片,并与普通片
进行了体外释药动力学的比较,普通片为一级释放,缓释片
在2~12h为零级释放,且缓释片释放50%的时间为普通片
的2倍,可在较长时间维持有效治疗浓度,较普通片更为安
全、有效。银杏总内酯为银杏叶提取物的主要活性成分,刘清
飞等[133自制了银杏总内酯控释小丸,以期维持平稳的血药
浓度,初步研究结果表明,稳定性良好。有报道[1“,将GbE制
成颗粒后,包一层半渗透膜,体外实验表明能满足地h缓释
的要求,且稳定性较未包衣颗粒大大提高。
上官新晨等[151以阿拉伯胶和p环糊精为囊材,通过喷
雾干燥的方法将GbE微囊化,以解决银杏黄酮难溶于水及
强烈苦昧的问题。GbE微囊化后,可提高体内、体外的稳定
性,保持有效成分抗氧化活性,并使其缓慢释放。由于微囊化
技术具有提高药物生物相容性、缓控释的特点,可以考虑将
其应用于GbE非肠道的缓控释和靶向给药系统。
为掩盖GbE的苦味,叶兵等[16]以明胶、甘露醇和阿司帕
坦为矫味剂,研制了银杏叶口腔崩解片,该制剂口感好,无沙
砾感,在口腔内能迅速崩解,便于病人在无水及不能吞咽情况
下服用,提高病人顺应性;也有将GbE制成咀嚼片,利于口腔
粘膜及消化道迅速吸收,以防治心、脑血管疾病;在处方中加
入5%~30%片质量的崩解剂将GbE制成分散片,可口服或
加水分散后吞服、也可咀嚼或含吮服用,其中的水难溶性成分
和易溶性成分均可迅速被分散,从而被机体迅速吸收。
速释制剂具有使GbE活性成分迅速吸收、起效快、方便
使用的特点,尤其适用于急救状况,具有一定的应用前景。针
对银杏叶口服固体制剂普遍存在的溶出速率慢等缺点,葛月
宾等研制了GbE速释滴丸,所得制剂丸重差异小,所含成分
量均匀,由于活性成分能以分子状态存在于聚乙二醇(PEG)
载体材料中,PEG可阻止已分散的药物再聚集粗化,因此能
明显提高有效成分的溶出,改善其吸收。
2.3制剂新技术的应用与展望:根据银杏叶提取物主要活
,性成分的理化性质,采用制剂新技术以提高其有效成分的生
物利用度,增加药物吸收,从而使得制剂疗效显著。
溶解度是影响药物在体内有效吸收的主要因素之一,蒋
永红等选择几种非离子表面活性剂进行银杏叶提取物的增
溶实验,结果表明聚山梨酯一80增溶作用最强,使银杏叶提
取物在水溶液中的溶解度提高10倍,可用于口服液和注射
液的制备。杨怡静等[193认为,GbE本身是一种水溶性较好的
物质,但由于溶解过程中,溶解孔道易被提取物中非有效部
位所形成的胶稠状物堵塞,使得片剂溶出速度慢,于是采用
固体分散体技术提高溶出,并制得GbE—PEG一6000固体分散
体,有效提高了片剂的溶出。由此可见,运用制剂技术提高
GbE在水溶液中的有效分散可望促进活性成分的吸收,也
可尝试包合技术提高溶解度。
GbE的活性成分黄酮类化合物的脂水分配系数(HLB)
小,不能顺利的通过细胞膜被机体吸收,卵磷脂为体内细胞
膜的基本组成物质,与细胞膜的亲合力强,以它作载体可以
适当增大脂水分配系数而使黄酮类化合物容易透过细胞的
脂质膜,从而改善吸收。王坚苗等[183考察了相同总黄酮剂量
的杏灵颗粒、银杏酮酯卵磷脂复合物、银杏卵磷脂混合物对
脑缺血损伤的保护作用,结果为卵磷脂复合物作用最强。欧
洲也有报道,将GbE与大豆卵磷脂溶在恰当的溶剂中,再挥
干溶剂并称所得复合物的活性远大于ObE,可制成片剂、胶
囊、乳剂、凝胶剂等。
由于HLB较高的表面活性剂既能增加银杏叶提取物在
水中的溶解性,又能降低肠黏膜类脂质的屏蔽作用而增加吸
收,有研究人员口9]用FILB>12的表面活性剂和半固体骨架
载体(聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸脂或泊洛沙姆)制成了一
种银杏叶提取物半固体骨架制剂,以该半固体骨架为内容物
的胶囊体外溶出是市售胶囊的3倍,具有服用剂量低、吸收
快和生物利用度高的特点。何仲贵等C20]研制了银杏叶提取
物的自微乳化给药系统,由于活性成分可存在于细小的油滴
内,快速分布于整个胃肠道中,依靠细小油滴的巨大表面积
大大提高水不溶性成分的溶出,从而提高生物利用度,压制
成软胶囊后疗效得到显著提高。
银杏叶提取物化学成分复杂,既含有水溶性较好的黄酮
醇苷类成分,又含有脂溶性较好的萜类内酯,而脂质体具有可
同时包裹亲脂性、水溶性成分,并可携带药物进入体内后定向
分布的特点,有学者从事了GbE脂质体的研究,国外已有口
服银杏叶提取物脂质体上市,用于保护老年人的心脑血管。
Yamamoto等[2”将银杏叶提取物用二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和
聚山梨酯一20以超声法包裹制成混合脂质体,具有较强抗肿
瘤细胞B一16黑素瘤的活性,而未包裹的提取物抗肿瘤活性很
低;由于制备过程中没有用到任何毒性有机溶剂,使得脂质体
给药系统的安全性提高,且对正常组织无细胞毒性。
已确定的GbE活性成分中,由于理化性质不同,从而导
致吸收机制差异较大,目前制剂研究中主要存在的问题是促
进GbE有效成分的吸收,已有学者采取增加溶解度、改变与
细胞膜的相容性、将有效成分包裹穿透生物膜等制剂新技术
克服上述问题,取得初步成效,相信随着制剂新技术的不断
应用会使GbE制剂的安全性、有效性达到一个更高的层次。
3 GbE的药动学研究
3.1 银杏黄酮的药动学研究:目前还没有文献报道研究银
杏提取物中银杏黄酮的吸收,但对银杏黄酮中各单体,尤其
是槲皮素及其苷研究较多,基本认为银杏黄酮需在体内水解
成苷元后才能被机体吸收而产生疗效。Murota认为,尽管槲
皮素苷在大肠经水解后易于被吸收,但小肠仍然为槲皮素苷
吸收的有效部位,因为小肠可水解苷并且其葡萄糖转运系统
也能参与苷的吸收。有报道称,槲皮素吸收后主要分布于肠
道,其次是肺和血浆,其血浆蛋白结合率较高。但槲皮素在体
内的分布还相当复杂,需进一步深入研究。银杏黄酮可被肠
道内细菌以及肠道黏膜上皮细胞内存在的一些酶类转化为
各种代谢产物,然后由肠道吸收、转化或排出。Breinholta[2幻
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第8期2005年8月·1269·
认为,细胞色素1A2(CYPlA2)为参与黄酮生物转化的主要
代谢酶,主要作用位点有3’一,4’一和B环上,3’一位羟基化后,
山柰酚便代谢成槲皮素。O7Leary[231发现,多药耐药蛋白与
槲皮素的结合物在从HepG2肝细胞泵出过程中起着重要作
用;银杏黄酮还可在血液中与血浆蛋白等结合,从而转化为
可被机体排出的物质。黄酮类化合物在体内排泄途径主要为
肾脏排泄和胆汁排泄。Wang[24]给健康受试者口服银杏叶片
后,收集尿样,水解处理后用HPLC检测槲皮素和山柰酚的
浓度,并与未水解的尿样相比,得出结论,槲皮素和山柰酚在
体内主要以葡萄糖苷酸的形式从尿液中排泄,且山柰酚比槲
皮素的排泄速度快。
3.2银杏内酯的药动学研究:Fourtillan对健康人口服银杏
叶提取物后,收集血样和尿样测定药动学参数,禁食后银杏
内酯A、B的消除半衰期分别为4.50、10.57h,平均滞留时
间(MRT)分别为5.86、11.25h,与不禁食给药相比,AUC
不变,但T⋯增加,杨赴云等[25]通过GC—MS测定银杏内酯
血药浓度,对银杏内酯A、B在健康人体内药物代谢动力学
进行了研究,得出银杏内酯A、B在人体内£垅分别为3.73、
4.25h,AUC值分别为68305.10、197 4.69ng/(mid·
mL),且代谢均符合二室模型。
4结语
对于应用前景广阔的银杏叶提取物,弄清楚的成分只有
不到50%,而对其体内药动学过程以及作用机制则更无确
切的诊断,这大大制约了银杏叶提取物制剂的研究进展。从
目前市场需求状况来看,不管在医药领域还是美容、保健食
品领域,银杏叶提取物的市场前景都很广阔,但由于其有效
成分的结构特点,不易穿透胃肠黏膜被机体吸收,使得大多
银杏叶提取物制剂生物利用度低。因此,有必要深入探讨银
杏叶提取物的各活性成分及其体内过程,以期在此基础上运
用制剂新技术提高其生物利用度。
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万方数据
银杏叶提取物制剂研究概况
作者: 谢燕, 张钧寿
作者单位: 中国药科大学药学院,药剂学教研室,江苏,南京,210009
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2005,36(8)
被引用次数: 14次

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引证文献(14条)
1.张炜煜.金叶.滕利荣.范里 银杏叶提取物类脂质体的体外释放度和体内药效学的研究[期刊论文]-中成药
2010(11)
2.李娟.廖学品.唐睿.石碧 胶原纤维吸附剂对银杏叶中鞣质的选择性去除作用[期刊论文]-中草药 2008(1)
3.王芮.郭华.高振梅 HPLC法测定银杏达莫注射液中双嘧达莫的含量[期刊论文]-现代中西医结合杂志 2008(16)
4.韦丽华 31 例银杏叶提取物制剂不良反应的文献分析[期刊论文]-内科 2007(6)
5.李西波.刘胜利 银杏叶米酒保健饮料的研究[期刊论文]-现代食品科技 2006(3)
6.顾艳丽.闫慧君 银杏叶提取物磷脂复合物的制备工艺研究[期刊论文]-内蒙古医学院学报 2011(2)
7.徐齐云.姚安庆.胡美英.钟国华 银杏叶提取物对柑桔青霉病菌的抑菌效果[期刊论文]-广东农业科学 2006(5)
8.胡燕梅.张治华.周骏江.梅双喜.宋鹏飞 正交试验优化银杏胚愈伤组织继代培养及黄酮积累[期刊论文]-北方园艺
2009(12)
9.张悦.苏智先.罗明华.胡进耀.杨林.钟小翠 珙桐叶总黄酮提取工艺及体外抗氧化性[期刊论文]-光谱实验室
2011(3)
10.银杏叶愈伤组织培养及黄酮积累的正交实验优化[期刊论文]-化学与生物工程 2009(9)
11.黄礼传.林秀洁.张俊.刘昌云 银杏达莫治疗急性脑梗死100例疗效观察[期刊论文]-中国实用神经疾病杂志
2012(19)
12.黄达明.张志才.钱静亚.肖香.崔凤杰 猴头菌转化银杏叶提取物(EGB)工艺条件的研究[期刊论文]-食品科学
2007(10)
13.吴其飞.黄达明.管国强.张志才.崔凤杰.赵杰文 猴头菌转化银杏叶提取物(EGB)条件的研究[期刊论文]-食品与
发酵工业 2006(9)
14.孙磊 银杏聚戊烯醇类化合物精制及体外抗肿瘤研究[学位论文]硕士 2006


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