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Advances in studies on pharmacological effect of curcumin

姜黄素的药理作用研究进展



全 文 :中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月· 737·
姜黄素的药理作用研究进展
许东晖,王胜,金晶,梅雪婷,许实波
(中山大学药学院中药与海洋药物研究室·广东广州510275)
摘要:姜黄素是从姜黄中提取的活性成分,具有广泛的药理作用。姜黄素利用酚羟基捕捉自由基,对辐射药物性
肝损伤、氧化损伤起保护作用I通过谓节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用I通过抑制IL一2、IL一
4、IL一8、TNF—a等炎症因子表达起抗炎作用,同时具有抗病毒、抗菌作用。开发姜黄索具有巨大的应用价值。
关麓词:姜黄素I抗氧化活性{扰肿瘤活性I抗炎活性}抗病毒恬性
中圈分类号tR282.710.5立豫标识码:A 文章编号t0253—2670(2005)11—1737—04
Advancesinstudiesonpharmacologicaleffectof urcumin
XUDong—hui,WANGSheng,JINJing,MEIXue—ring,XUShi—bo
(LaboratoryofTraditionalChineseMedicineandMarineDrugs,schooIolPharmaceuticalScience
SunYat—senU iversity,Guangzhou510275,China)
Keywords:curcumin}antioxidation;antitumor;anti—inflammation}antiviralactivity
姜黄素(curcumin)是从姜黄Curcuma幻Ⅳ俨L.中提取
的天然色素。姜黄是姜科姜黄属一种多年生的草本植物.其
粉末称为姜黄根粉,可作药用。姜黄的研究历史悠久,印度传
统医学按现代医学术语认为,姜黄根粉可治疗胆疾患,厌食、
鼻炎、咳嗽、糖尿病、肝疾患、风湿病和鼻窦炎。我国传统医学
认为,姜黄可用于腹痛、黄疽等相关疾病的治疗。
姜黄素为姜黄的主要活性成分,大量研究证明.姜黄索
具抗氧化、抗肿瘤、抗炎、清除自由基、抗微生物以及对心血
管系统、消化系统等多方面药理作用。近来姜黄紊已成为国
内外的研究热点,涉及的研究顿域也越来越广泛。本文对其
近年国外有关药理作用的研究作如下归纳、综述。
1羹黄素的抗氯化作用
氧化作用无时元刻不在影响着生物体内的生理病理过
程,不仅外源性氧化可以引起细胞内活性氧(reactiveoxygen
species,R0s)的堆积.而且细胞本身的有氧代谢过程中亦有
ROS的产生。ROS具有很高的生物活性,很容易与生物大分
子反应,直接损害或通过一系列过氧化应激反应而引起广泛
的生物结构破坏。为了减少有氧代谢过程ROS对机体的损
伤.国内外学者设想用抗氧化药物抑制ROS的生物毒性。近
年来的研究表明,姜黄素是一种新型的抗氧化剂。
姜黄素经口服后,在肠管的上皮细胞被吸收并转换成四
氢姜黄素,Sugiyama等[13经分子水平研究确证,四氢姜黄素
捕捉自由基后,自身会降解成2L甲氧基邻羟基苯丙酸类化
合物,此化合物和四氢姜黄素都具有比姜黄素更强的抗氧化
能力。Priyadarsini等01证实,姜黄索分子结构中的酚羟基在
姜黄素的抗氧化活性中起决定性的作用。
1.1对过氧化脂质的抑制作用:Sreejayan等口3通过研究发
现姜黄素可抑制辐射引起的肝微粒体脂质过氧化反应,可通
过超离心与微粒体台并,其抑制脂质过氧化反应的能力具有
时间和浓度依赖性。Akila等“3通过体内实验发现.姜黄素ig
(250mg/kg)能显著抑制CCI。诱导Wistar大鼠肝纤维化,
显著降低CCI。诱导的大鼠体内血清谷草转氨酶(GOT)、各
丙转氨酵(GPT)和碱性磷酸酶(ALP)。笔者认为,姜黄素是
通过抑制脂质过氧化从而对CCI。诱导的肝纤维化起到保护
作用。Reddy等“3体内实验发现,姜黄索ig(30m /kg)能显
著抑制Fe抖(30mg/kg,ip)诱导的Wistar大鼠肝细胞损
伤,降低Fe斗诱导的肝匀浆和血清过氧化脂质,提示姜黄素
可通过抑制脂质过氧化反应发挥其抗细胞毒的作用。Grin-
berg等叫通过姜黄素对人红血球细胞及细胞膜的抗氧化作
用的研究发现。4~100pmol姜黄素抑制H:Oz诱导的脂质
过氧化物。虽然姜黄索单独应用不能改变疵红细胞的Fe抖/
Fe蚪的比例,但可抑制h抖由于H,O。引起的再次氧化,因
此姜黄素作为细胞膜抗氧化剂,能保护地中海贫血红细胞由
于铁刺激而引起的损伤。
1.2 抑制亚硝酸盐诱导的氧化作用tUnnikrishnan等03研究
表明姜黄素具有抗姬硝酸诱导氧化血红蛋白的作用,保护血红
蛋白不被氧化成为高铁血红蛋白,其抗氧化活性具有浓度依赖
性,实验结果显示,姜黄素酚羟基乙酰化后抗氧化活性明显减
弱,证实姜黄素是通过除去过氧化物、二氧化氰而发挥抗氧化
作用。Brouet等03研究发现,低浓度的姜黄素能抑制内毒索澈
活的巨噬细胞一氧化氯合成酶(NOS)的活性。体外培养巨啦细
胞并用内毒索激括NOS,经姜黄素处理后检测培养液上清液中
基收艟日期金珂目:,2国0塞04-自07然-1科9学基金资助课题(30170105)t教育部2004年度“新世纪优秀人才支持计划(NcEl-04一0808)
作者筒介。彝蠢嚣器粱算盘茹摹老i}5器誉’中袅夺盖嘉翥磬宴嚣产鼍聋慧慧嚣2蠡毒毒急Z:熹中药与海洋药物研究与开发’利用固体
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月
亚硝酸盐含量.结果显示,姜黄素抑制巨噬细胞释放一氧化氨
Icso为6mmol/1.,一氧化氮合成酶mRNA和蛋白质含量降
低。提示姜黄素能抑制诱导型一氧化氮的产生,具有清除过氧
亚硝基阴离子的作用。Joe等”1发现,用台姜黄索的培养液培养
大鼠腹腔巨噬细胞,10mmol/L就能完全抑制巨噬细胞产生超
氧阴离子、过氧化氢和亚硝酸}饲料中添加姜黄索喂养8周,继
续ig2周后取腹腔巨臌细胞体外培养并测定超氧腭离子,过氧
化氢和亚硝酸含量,结果显示,与对照组比较.给药组腹腔巨噬
细胞释放ROS减少。
1.3对氧化损伤DNA的保护作用:Shalini等研究证实姜
黄素水提液100pg,L具有保护DNA免受过氧化损伤的作
用.抑制率达到80%。Shin等“。。研究发现NIH3T3细胞用乙
酸肉豆蔻沸波醇处理30rain后黄嗓呤氧化酶活性升高1.8
倍f黄嘌呤氧化酶催化反应生成ROS,进而氧化脂质和核苷
酸,使脱氧鸟苷酸转变为8一羟基脱氧鸟苷酸t引起基因突变
产生致癌作用;与单独给予诱变剂组比较t同时给予2
mmol/L姜黄素和诱变荆的黄嘌呤氧化酶活性降低22.7“。
另报道.诱变剂乙酸肉豆蔻沸波醇体外处理鼠成纤维细胞
后,能使鼠成纤维细胞DNA中8一羟基脱氧鸟苷酸含量升
高.而姜黄素能抑制此过程,说明姜黄素具有抗氧化和抗诱
变的作用。Rajakumar等报道,75mmol/L姜黄索能抑制黄
嘌呤氧化酶系统产生的超氧阴离子。
1.4抗自由基作用:姜黄素及其结构类似物通过抗过氧化
脂质达到保护生物膜的作用,而其抗过氧化脂质的主要机制
是清除自由基。有研究报道,酚羟基有很强的去除自由基的
能力,这种能力在甲氧基的存在下显得越发明显,而姜黄索
的分子结构正好符合这种特性,因此具有较强的清除自由基
的能力。Bonte等[2”通过氧嘌岭/黄嘌呤氧化酶(HX/Xo)和
硝基四唑蓝(NBT)还原局部产生超氧化物引起人角质化细
胞发生应激反应研究姜黄素对角质化细胞的保护作用.
MTT实验观察到HX/XO引起人角质化细胞严重损伤,
49%的细胞死亡,给予姜黄素0.325、1.25、5#g/ml,可使细
胞的存活率分别增加13%、18%、22%,且无细胞毒作用}还
发现姜黄紊类化合物可抑制NBT的还原,1.25、5pg/mL下
抑制率高达87%,0.325gg/mL抑制率为75%。提示姜黄紊
类化合物通过抑制NBT的还原,减少超氧化物的形成,降低
过氧化氢浓度而对人角化细胞起到保护作用。Manikandan
等o”研究报道姜黄索对异丙肾上腺素引起的大鼠心肌缺血
的保护作用,造成心肌缺血前或后30rainpo给予】5mg/kg
姜黄素,检测大鼠心肌中与氧化应激相关的生化指标。实验
表明:姜黄紊治疗后降低了大鼠心肌的黄嘌呤氧化酶、过氧
化阴离子、脂质过氧化物以及过氧化物酶的水平;相反,其显
著增加了超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(cAT)、谷胱
甘胩过氧化酶(GPx)以及谷胱甘肽S转移酶(GST)的括性f
组织病理学以及透射电镜研究同样证实上述实验结果,作者
认为,姜黄素的这种作用归功于其抗氧化性和抑制XD/XO
的转化而产生的过氧化阴离子。
2羹黄素的抗肿瘤作用
姜黄素可作为抗突变剂和抗癌剂,美国国立肿瘤研究所
已将其列为第3代癌化学预防药.姜黄紊的抗肿瘤作用已经
成为国内外学者的研究热点。
2.1对细胞周期的影响:Singh等““报道姜黄素可抑制成
纤维细胞生长因子和内皮细胞生长因子诱导的人脐静脉内
皮细胞增殖,并呈剂量相关,可抑制DNA的合成,经流式细
胞检测发现,46蹦以上的细胞阻断于s期,姜黄索是通过抑
制胸苷激酶活性来阻断DNA的合成。提示姜黄素有望作为
一种新型的药物用于癌症治疗。已有研究表明““伽,姜黄素
引起细胞分裂停滞G。和G。/s期,从而抑制部分乳腺细胞的
增殖。HolyD43研究发现10~20gmol姜黄素处理人乳腺癌
MCF一7细胞24~48h,细胞阻断于M期,DNA合戚受到抑
制;48h后细胞形成多个微核,提示姜黄素阻断细胞于G。/
M期与细胞核异常装配有关。Squires等“”报道姜黄紊通过
对S/G:/M细胞周期的影响而抑制HBLl00和MDA—MB一
468人乳腺癌细胞的增殖(ICm一1~5/-mol/L)。上述研究表
明.姜黄素对不同组织的癌细胞周期的调控基于不同的作用
机制,这些机制的研究有待进一步深人。
2.2对细胞凋亡的影响;细胞凋亡是多细胞生物体一种重要
的自稳机制,姜黄紊的抗肿瘤活性与其诱导细胞凋亡密切相
关。Bush等”o报道姜黄索对8种人恶性黑紊瘤细胞株其中4
种野生型,4种p53突变型有促进凋亡的作用。姜黄素诱导细
胞摘亡与剂量和时间成正相关,实验表明,姜黄素诱导细胞凋
亡是通过激活caspases一3和8,但不是caspase一9;姜黄素同时
能不依赖于FasL而诱导Fas蛋白的聚集,并能够阻断NF一
曲细胞存活通道。由于p53突变型恶性黑寨瘤细胞对传统的
化疗有强烈的抵抗性,因此姜黄索有望成为一种新的治疗药
物。Choudhuri等071研究发现姜黄素能诱导p53野生型
MCF一7乳腺癌细胞的凋亡,凋亡伴随着p53表达水平的升高
以爱Bax蛋白表达水平升高引起的DNA结合活性增强。进
一步实验应用p53基因缺陷型MDAH041细胞以及p53高
表达和低表达TR9—7细胞(p53表达水平由四环素严格控
制),结果表明,姜黄紊诱导的乳腺癌细胞凋亡依赖于p53基
因相关途径,而Bax表达则是p53调控途径的下游因索。姜黄
素这种特性有望在乳腺癌患者的治疗中得以应用。Bhaumik
等[“3报道姜黄素通过激活caspase蛋白表达诱导AK一5肿瘤
(一种鼠组织癌)细胞的凋亡。姜黄索处理细胞后表现为细胞
内ROS升高,线粒体膜电位消失,细胞色素c释放,说明姜黄
紊诱导的AK一5肿瘤细胞的凋亡是通过氧化还原信号传导和
激活caspase蛋白表达。Han等o”报道低浓度的姜黄素就可
以抑制BKS一细胞(未成熟的淋巴瘤细胞)增殖,比对普通的淋
巴瘤细胞作用效果明显,其诱导细胞捅亡与剂量和作用时间
呈正相关;而且可下调早期生长反应基因一1(egr1)、管壁原
癌基因(c—myc)、死亡拈抗蛋白(bet—X:)和p53基因的表达,
TNF—xB结合活性几乎被姜黄素完全阻断t但低浓度姜黄索
抑制的细胞增殖可被基鸟苷(CpG)寡聚核苷酸和抗跨膜蛋白
(anti—CD40)阻断。结果提示,姜黄素是通过下调生长基因和
存活基因的表达,从而抑制BKS-2细胞的增殖以及诱导其进
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第11期2005年11月
行细胞凋亡。Pillai等001研究姜黄裹对人肺癌细胞A549和
H1299的作用,其中H1299是p53缺陷型,两种细胞分别用
0~160ttmol/L的姜黄紊处理12~72h,二者增殖的抑制率
都与浓度成正相关,其中H1299还与作用时间有关I姜黄索
还能诱导两种人肺癌细胞的凋亡,40pmol/L姜黄索作用12
h后观察到p53,bcl一2和hcl—XL基因表达水平下降,80~160
,umol/L可使Bak和caspase的表达水平降低,结果表明,姜
黄素诱导的人肺癌细胞凋亡是p53非依赖性的。Duvoix等”“
报道姜黄末通过抑制(谷胱甘肽转移酶)GSTP1—1的mRNA
表达来诱导K562白血病细胞的凋亡tGSTP一1的表达与致
癌作用以及癌细胞的化疗密切相关}姜黄索还能阻断肿瘤坏
死因子TNF—a的表达.抑制佛波酯诱导的激活蛋白一1(AP一1)
和NF—EB结合形成的转录因子与GSTPl1基因的启动子相
结合;通过基因的检测发现,姜黄索还能抑制TNF—a诱导的
GSTPI—I基因转录活性。因此认为,姜黄素是通过对GSTPI一
1基因转录水平的调控来诱导细胞凋亡的。线粒体在细胞凋
亡中起关键作用。Morin等023研究发现,姜黄素能使大鼠肝
细胞线粒体膜通透性增加,线粒体肿胀,线粒体膜电位消失以
及ATP合成受到抑制,这些结果都是因为线粒体通透性转换
通道的开放。线粒体是姜黄索诱导肿瘤细胞凋亡的作用靶点。
Busquets等o”对恶性YoshidaAH+130腹水肝细胞瘤处理过
的大鼠整体给予姜黄素(20mg/kg,8d),对肿瘤的抑制率达
到31“}有趣的是在体外实验中,浓度为0.5tumol/L的姜黄
紊可抑制肿瘤细胞的生长,抑制率为24%,但在这过程中并
没有促进细胞凋亡。Sindhwani等o”报道姜黄素与UMUC人
及MBT一2鼠膀胱癌细胞共孵育,发现在100.amol/L的浓度
下,姜黄素可以完全抑制两种细胞的生长,电镜下可观察到调
亡细胞的存在;叉将MBT一2细胞移植于膀耽损伤的C3H小
鼠,然后观察姜黄紊对膀胱癌细胞移植成功率的影响.实验结
果显示,给予姜黄素的小鼠膀胱癌细胞移植成功率为16.7%,
而对照组(Fi给予溶剂)小鼠膀胱癌细胞移植成功率为73%。
因此认为,姜黄索对膀胱癌细胞的生长和移植有显著性的抑
制作用。
姜黄素的抗肿瘤作用干1985年由印度学者Kuttan首
次提出,蓟1995年Menon发现其对黑色素瘤B16一F10细胞
肺转移具有抑制作用后,姜黄索的抗肿瘤作用被国内外学者
逐渐重视。到目前为止,关于姜黄素的抗肿瘤研究报道非常
多,但实验结果和作用机制相差很大,甚至矛盾,表明姜黄索
抗肿瘤机制比较复杂,有待进一步研究。
3薹羹素的抗炎作用
Abe等oo将姜黄紊作用于佛渡醑(PMA)或脂多糖
(LPS)刺激的单校细胞以及肺泡巨嘴细胞,并检测其中的白
介素IL一8、单核细胞炎症因子MIP一1n、单核细胞趋化因子
MCP一1、白介索IL一1b以及肿瘤坏死因子TNF—a的水平。结
果表明,姜黄素对IL~8、MIP一1d、MCP一1、II。一lb及TNF—a有
抑制作用,并且与作用荆量和作用时间成正相关,姜黄索正
是通过对这些细胞因子的抑制作用而达到抗炎效果的。Lit—
erat等o”报道阻断炎症前期细胞因子的表达可以降低慢性
肺病在耍儿中的发病率t新生儿前期的肺炎细胞通过支气管
一肺泡灌洗以及LPS10ng/mL刺激形成慢性肺病,成人外周
血单核细胞相同条件处理作为对照,LPS处理后两种细胞都
产生高水平的炎症前期细胞因子;分别加人浓度为0、0.5和
0vmol/L的姜黄索,12h后检测炎症前期细胞因子TNFa、
IL一1P和IL一8的含量}20umol/L的姜黄素能显著抑制前期
肺炎细胞的IL一1p和IL一8的表达,但对TNFa的抑制能力很
弱,对于成人外周血单核细胞,20wmol/L的姜黄素能显著
抑制IL一8的表达。因此,姜黄紊有望成为慢性肺病的一种有
效治疗手段。Fuller等“”在研究肝脏移植过程中发现:在10
例肝脏中,温和的细胞洗脱液可以上调细胞间黏附分子和内
皮细胞白细胞黏附分子的表达.这些分子的表达能促进炎症
的发生,但加人姜黄素后可以降低细胞间黏附分子的过量表
达(10倒中的8例),而对内皮细胞自细胞黏附分子的过量
表达则完全抑制。Kobayashi等o”报道姜黄素可抑制遗传性
哮喘病人的淋巴细胞的增殖,其抑制II。一2、II。一4以及巨噬细
胞集落刺激因子GM—CSF表达的效果与作用浓度成正比。
由此推断,姜黄紊对免疫疾病的治疗有潜在价值。
4羹黄素的抗龠毒作用
与其他药理作用相比,姜黄素的抗病毒作用相对报道较
少,1995年Mazumder等“”研究发现了姜黄素对人类免疫
缺陷病毒H1V1的抑制作用,是通过抑制HIV一1整合酶发
挥其抗病毒作用的,这种作用可能是因为姜黄紊分子内部的
苯环堆积导致其与HIV一1整合酶作用核心相结合.从而抑
制整合酶的活性。Ranjan等。3“报道,环孢菌素是器官移植中
常用的免疫抑制剂,但它能增强EB病毒引起的器官移植后
淋巴细胞增长的紊乱,产生永生型B细胞,姜黄索能阻断环
孢菌素A和过氧化氢产生永生型B细胞。并呈现剂量依赖
性,20/-mol/L浓度时能抑制永生型B细胞产生。同时,Her—
genhahn等o”报道姜黄素是通过抑制BZLFl基因的转录而
达到抑制EB病毒的效果。
5其他药理作用
姜黄索除上述药理作用外,尚有对肝脏保护作用的广泛
报道,Nanji等o“研究发现姜黄素通过抑制NF一啦基因的表
达对酒精性肝疾病起到保护作用。Park等oo研究姜黄素对
CCI。造成的大鼠急性或亚急性肝损伤的保护作用时发现其
能显著降低血清中丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶含量。
Soni等研究报道了姜黄素对黄曲霉毒隶诱导的肝损伤具有
保护作用。此外,姜黄素保护肾脏及抗真菌等作用也有报道。
6结语
姜黄素的研究历史悠久,药理作用广泛,近年来大量的研
究表明,姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗病毒等广泛的药
理作用,但姜黄素的作用机制复杂,有待进一步深入研究。
由于姜黄素本身不溶于水,体内吸收差,易代谢,因此在
进一步的研究中,需要研制开发姜黄索新的剂型.以提高其
溶解度,增强其药理作用及方便给药途径。姜黄素的毒性低、
副作用小、药源广、价廉、服用方便,因此在临床上具有广阔
的应用价值及发展前景。
万方数据
·1740· 中草药chineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第1l期2005年11月
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万方数据
姜黄素的药理作用研究进展
作者: 许东晖, 王胜, 金晶, 梅雪婷, 许实波, XU Dong-hui, WANG Sheng, JIN Jing,
MEI Xue-ting, XU Shi-bo
作者单位: 中山大学药学院,中药与海洋药物研究室,广东,广州,510275
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2005,36(11)
被引用次数: 40次

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