全 文 ：丹参制剂的研究现状及对其开发的几点思考
张　军 1 ,刘　璐 2 ,赖小平1 ,刘　良3
⒇
( 1. 广州中医药大学 新药开发研究中心 ,广东 广州　 510405;　 2. 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京　
100050;　 3. 香港浸会大学 ,香港 )
摘　要: 　总结丹参药材中两类有效部位—— 脂溶性丹参酮类和水溶性丹参酚酸类的药理作用 ;分析丹参制剂的
工艺现状 ,归纳现有丹参制剂存在的局限性 ;提出运用新辅料、新工艺解决丹参制剂局限性的思路 ,为开发新制剂 ,
提高中药制剂技术含量提供借鉴。
关键词: 丹参制剂 ;大孔树脂 ;固体分散体 ;缓释制剂
中图分类号: R283. 3　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2001) 10 0954 02
Current status and suggested methods of manufacturing in
RADIX SALVIAE MILTIORRHIZAE PREPARATION
ZHAN G Jun1 , L IU Lu2 , LA I Xiao-ping1 , L IU Liang3
　　 ( 1. New Drug Resea rch and Develop Center o f Guang zhou Univ ersity of TCM , Guang zhou Guangdong 510405, China;
2. Center fo r Drug Evalua tion, SDA, Beijing 100050, China; 3. Hong Kong Baptist Univ er sity , Hong Kong , China)
Key words: R ADIX SALV IAE M IL T IORRH IZAE PREPARATION ; macropo rous resin; solid dispersion prepar ation;
sustained r elea se medication
　　丹参是活血化瘀的常用中药 ,广泛应用于心血管等中
药复方中 ,以丹参为主药的中药制剂开发也相当活跃 ,本文
总结现有制剂开发现状 ,归纳存在问题 ,提出了改进丹参制
剂提取、精制、成型工艺的几点思路。
1　丹参药材中有效成分的药理研究
丹参中具有活血化瘀活性的有效部位有两类:脂溶性丹
参酮类和水溶性丹参酚酸类。
1. 1　脂溶性丹参酮类: 包括丹参酮Ⅱ A、隐丹参酮、丹参酮
Ⅰ 、去氢丹参酮Ⅰ 等成分。 药理研究表明丹参酮Ⅱ A具有抗
血小板聚集作用 [1]、抗血栓作用 [2]和对实验性心肌缺血和再
灌注损伤具有保护作用。丹参酮Ⅱ A磺酸钠能通过钙拮抗作
用减少或抑制异丙基肾上腺素引起的心肌线粒体钙超载 ,从
而起到保护线粒体和心肌细胞因遭受高钙冲击而致细胞坏
死作用 ,并能促进缺血心肌 ATP的合成 [3 ]。体内药代动力学
实验表明静注隐丹参酮在猪体内分布较快、较广 ,消除较快 ,
并可迅速代谢为丹参酮Ⅱ A[4 ]。
1. 2　水溶性丹参酚酸类: 包括丹酚酸 A～ C、迷迭香酸及其
甲酯、丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等成分。 药理研究表明丹
参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用 [5]、抗血栓形成作
用 [6]、改善微循环作用 [7 ]、抗氧化损伤作用 [8, 9 ]和多途径发挥
心肌保护作用 [10 ]。 丹参素在家兔体内药代动力学实验表明
经耳快速静注丹参素 ,药代动力学为单室模型 ,其消除速率
常数和生物半衰期各为 K el = ( 0. 045 6± 0. 014 1) min,
T 1/2β = ( 16. 58± 5. 768) min,表明体内消除较快 [11]。
2　丹参制剂的工艺现状
2. 2　提取工艺
2. 2. 1　水提工艺路线:如精制冠心颗粒 (片 )由丹参、赤芍、
川芎、红花、降香等药材组成 ,丹参等药材采用水提 3次 ,第
一次 2 h,第二次 1. 5 h,第三次 1 h,浓缩后成型 [12 ]。 精制冠
心颗粒载药量为 1 g生药 /g ,精制冠心片载药量为 0. 96克
生药 /片。
2. 1. 2　先醇提后水提工艺路线:冠心丹参片由丹参、三七、
降香油等组成 ,丹参粉碎为中粉后采用 90%乙醇渗漉 ,药渣
以水提取两次 ,每次 1 h ,浓缩后制粒压片 [12 ]。复方丹参片由
丹参、三七、冰片等组成。丹参粉碎为中粉后 ,提取 3次 ,第一
次以乙醇提取 1. 5 h,单独回收乙醇浓缩 ,第二次以 50%乙
醇提取 1. 5 h ,第三次以水提取 2 h ,第二次与第三次合并浓
缩后与第一次浓缩液合并制粒压片 [12]。 冠心丹参片载药量
为 0. 4克生药 /片。 复方丹参片载药量为 0. 6克生药 /片。
2. 1. 3　醇提工艺路线: 如丹参酮胶囊。
2. 1. 4　水提醇沉工艺路线: 如丹参注射液。
基于对丹参药材中有效部位和有效成分认识的差异 ,丹
参制剂的提取工艺路线相差较大。上述路线 1, 4着重提取水
溶性酚酸类 ,路线 3着重提取脂溶性丹参酮类 ,路线 2提取
脂溶性丹参酮和水溶性酚酸类两部分。
2. 2　现有工艺路线的局限性
2. 2. 1　丹参酮类醇提工艺: 在提取阶段丹参酮类得率较高 ,
但在回收乙醇浓缩、干燥阶段丹参酮类损失较多 ,导致在制
·954· 中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2001年第 32卷第 10期
⒇ 收稿日期: 2001-06-20作者简介:张　军 ( 1971-) ,山东人 ,广州中医药大学中药学硕士 ,主管中药师。 研究方向:新辅料在中药制剂中的应用探讨。
Tel: ( 020) 86591233-2362
剂中的保留率较低和含量重现性差。 文献 [13]报道丹参乙醇
浸膏中的丹参酮Ⅱ A在烘干过程中的损失随温度升高和时
间延长而增加 ; 80℃和 100℃烘干 5 h其损失达 50%以上。
2. 2. 2　酚酸类提取工艺: 由于水溶性酚酸类成分的理化性
质有所不同 ,稳定性有较大差异 ,因而提取工艺的研究应多
指标综合考虑 ,尤其要注意丹参药材中含量较高、活性较强
的丹酚酸 B等缩合酚酸。文献研究比较了水提对丹参中丹酚
酸 A～ C、迷迭香酸、原儿茶醛提取率的影响 ,显示丹参药材
热提 0. 5 h后 ,丹酚酸 A～ C、迷迭香酸及其甲酯在提取液中
的含量随提取时间的延长不断降低 ,推测由于成分的聚合分
解所致 [14]。
2. 2. 3　水提醇沉精制工艺:由于丹参药材水提得膏率高 ,若
水提物直接用于制剂则制剂生药含量低 ,如上述列举制剂中
的生药含量。目前多采用醇沉精制方法对丹参药材水提液进
行精制处理 ,研究表明醇沉会引起丹参素的损失 ,在丹参注
射液生产过程第 1次、第 2次醇沉淀物中提出的丹参素约为
原药液的 40% [15]。
3　运用新工艺、新辅料提高丹参制剂的质量
3. 1　运用超临界萃取技术提取富集丹参酮类有效部位: 超
临界萃取技术对于脂溶性成分的提取具有提取得率高、提取
物有效成分含量富集等优势 ,如我们通过对丹参超临界萃取
物的 HPLC分析 ,实验表明其中解析Ⅱ产物中丹参酮Ⅱ A含
量为 11. 38% ,隐丹参酮为 5. 22% ,丹参酮Ⅰ 为 4. 57% ,解析
Ⅰ 产物中丹参酮Ⅱ A含量为 43. 55% ,隐丹参酮为 3. 29% ,丹
参酮Ⅰ 为 7. 60% ,总丹参酮类成分得到富集 ,并且已验证该
工艺在工业化大生产中具有可行性。
3. 2　丹参药材中水溶性酚酸类的提取精制方式: 综合考虑
丹酚酸 B、丹参素、原儿茶醛等的提取率 ,确定提取丹参酚酸
类的提取路线和提取条件 ,根据制剂需要和生产可行性 ,选
择组合适宜的精制技术如絮凝剂、醇沉、大孔树脂、超滤精制
丹参药材水提物 ,富集丹参酚酸类有效部位 ,提高制剂中生
药含量。 通过我们对上述常用精制方式的初步比较研究 ,结
果表明适宜的大孔树脂精制可在保留提取液中酚酸类成分
的同时 ,大大降低总固形物得率 ,从而提高制剂载药量。
3. 3　运用固体分散剂技术 ,提高丹参酮类成分的溶出度: 丹
参酮类几乎不溶于水 ,制剂的体外溶出差。 经测定某批复方
丹参片在人工胃液中隐丹参酮最大溶出度为 25% ,丹参酮
Ⅱ A溶出未测到 ;某批丹参酮胶囊在人工胃液中隐丹参酮最
大溶出度为 1. 26% ,丹参酮Ⅱ A溶出未测到。 药代动力学实
验也证明丹参酮类口服吸收差。因此丹参酮类属于口服给药
溶出差、生物利用度低的成分。能否运用固体分散剂技术 ,筛
选合适的辅料种类和工艺条件 ,改善丹参酮类的体外溶出 ,
从而为提高丹参酮类成分的临床疗效提供途径值得探讨。
4　运用缓释技术 ,研究丹参酚酸类新制剂
西药制剂缓释的研究较为成熟 , HPM C(羟丙基甲基纤
维素 )、 EC(乙基纤维素 )等缓释辅料已广泛运用于西药缓释
制剂中。而丹参心血管活性的水溶性有效部位已较明确为水
溶性酚酸类 ,其制剂的临床应用为需要较长时间维持血药浓
度和药效的心血管领域 ,在此前提下 ,借鉴西药研究基础 ,制
备丹参提取物的缓释制剂以供药理和临床筛选具有一定的
意义。
丹参素在家兔体内药代动力学实验表明其体内消除过
程较快 ,为较长时间维持丹参素等有效成分的浓度 ,避免血
药浓度的波动 ,丹参制剂中有效成分呈缓释过程 ,对提高临
床疗效具有一定的理论优势。
我们选用 HPM C制备丹参提取物的缓释制剂 ,实验结
果显示其中丹参素在缓释制剂中的溶出符合 Higuchi方程 ,
初步探讨了影响释药速度的因素 ,实验结果另文发表。
5　结语
丹参制剂的开发应不断借鉴、吸收本学科和相关学科的
新进展 ,合理运用新技术 ,不断创新 ,以真实的临床疗效作为
评价创新合理性的标准 ,才能走出低水平重复的研究层次 ,
从而推陈出新、提高中药制剂的技术含量。
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