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雷公藤诱导细胞凋亡的研究进展
翁庚民 1 ,赖先阳 2 ,胡永红2 ,陆付耳2

( 1. 湖北十堰市妇幼保健院 ,湖北 十堰　 432000;　 2. 华中科技大学 同济医学院附属同济医院中西医结合研究所 ,湖北 武
汉　 430030)
摘　要: 雷公藤 Tripterygium w ilfordii提取物在临床上常用于治疗类风湿关节炎等多种疾病 ,其疗效已被广泛认
可。近 5年来国内外学者从其提取物诱导细胞凋亡的角度 ,对其药理机制进行了细胞分子水平的探讨 ,现对其研究
·1053·中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2002年第 33卷第 11期
收稿日期: 2001-11-02基金项目:国家自然科学基金资助项目 ( 30070961)作者简介:翁庚民 ( 1966-) ,男 ,湖北十堰人 ,研究生 ,副主任医师 ,现在华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所参加该项目的研究。 Tel: ( 027) 83662577　　 E-mail: w enggm@ sohu. com
进展进行综述。
关键词: 雷公藤 ;雷公藤甲素 ;细胞凋亡
中图分类号: R282. 710. 5　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 11 1053 04
Advances in studies on apoptosis induced byTripterygium wil fordii
WENG Geng-min
1
, LAI Xian-yang
2
, HU Yong-hong
2
, LU Fu-er
2
( 1. Shiy an Women and Childr en s Hospital, Shiyan, 432000, China; 2. Institute o f Integ rated T raditiona l Chinese and
Weste rn Medicine, Tong ji Medical Colleg e, Huazhong Univ er sity o f Science and Technodogy, Wuhan 430030, China )
Key words: Tripterygium wilfordii Hook f. ; t riptolide; apoptosis
　　雷公藤 Tripterygium wilfordii Hook. f. 具有抗炎、免
疫调节、抗肿瘤等多种药理作用 ,临床上常将其各种提取物
用于治疗类风湿关节炎、肾病综合征、支气管哮喘、肿瘤等多
种疾病 ,其疗效已被广泛认可。 近 5年来国内外学者从其提
取物诱导细胞凋亡的角度 ,对其药理机制进行了细胞分子水
平的探讨 ,现将其研究进展综述如下。
1　淋巴细胞
　　 T细胞在机体免疫应答中具有十分重要的作用。杨俊伟
等 [1]应用雷公藤内酯醇诱导人外周 T细胞凋亡 ,发现其能
阻止静止斯的 T细胞增殖 ,可使已活化的 T细胞凋亡 ,凋亡
的发生与雷公藤内酯醇浓度呈依赖性。刘栋等 [2]发现该化合
物只能诱导 S+ G2 /M期人外周血 T细胞凋亡 ,不能诱导
G0 /G1期细胞凋亡 ,即与其所处的细胞周期密切相关。戴春
笋等 [3]检测了雷公藤内酯醇诱导 BALBlc( H-2d )小鼠脾 T
细胞凋亡的作用 ,同样证实了雷公藤内酯醇不能造成静止期
的 T细胞发生凋亡 ,只能诱导已活化 T细胞发生凋亡 ,且与
细胞活化的程度密切相关。 杨俊伟等 [4, 5 ]观察了 2B4细胞转
染或未转染 bcl-2原癌基因两种不同实验条件下 ,与雷公藤
内酯醇的反应。发现其只能诱导 bcl-2( -/-) 2B4细胞凋亡 ,不
能促使 bcl-2(+ /+ ) 2B4细胞凋亡 ,但能同时阻止这两种细
胞的增殖。说明雷公藤内酯醇是通过两条相互独立的作用途
径完成促使淋巴细胞凋亡及阻止淋巴细胞增殖的。 薛建敏
等 [6]通过观察雷公藤内酯醇 ( TP)体内对外卵蛋白致敏的过
敏性气管炎症模型大鼠淋巴细胞凋亡的影响 ,发现体内应用
TP可减少气道嗜酸性粒细胞和淋巴细胞 (P < 0. 05) ,同时
可使气道凋亡淋巴细胞增多。体外实验发现 , TP呈剂量依赖
性促进致敏组大鼠抗原激活脾淋巴细胞凋亡 , 10～ 7 g /mL
TP的促凋亡作用呈时间依赖性 ,同时 ,促进淋巴细胞的
Fas / Fa sL的表达 ,提示 T P诱导淋巴细胞凋亡的机制可能
部分是通过促进其 Fas / Fa sL的表达而发挥作用的。 另外 ,
TP可通过对 Fas / Fas L系统的促进作用协同地塞米松诱导
淋巴细胞凋亡。
Ho等 [7]用雷公藤酒精 -乙酸提取物 ,分别加入 CD 4+
人淋巴细胞、 Jurkat T细胞和人外周血 T细胞培养基中 ,结
果发现该提取物在高浓度时通过诱导 T细胞凋亡 ,抑制其
增殖。在非细胞毒剂量时同环孢菌素 A一样有效 ,而比强的
松和环磷酰胺更有效地抑制活化 T细胞产生 IL-2。 能够抑
制 PM A( phorbo l 12-my rista te B-ace ta te)介导的 IL-2Rα的
表达及钙离子介导的 CD 40配体的表达 ,不能提高由佛波脂
( pho rbo r este r)刺激引起的 CD 3和 CD 4表达的下调。认为
雷公藤对 T细胞的免疫抑制是同时通过下调 T细胞受体信
号通路和诱导细胞凋亡实现的。
林科雄等 [8]在体外培养正常人外周血 CD 4+ , CD 8+
T细胞中加入雷公藤甲素处理 ,发现雷公藤甲素既能诱导促
进细胞免疫、体液免疫的 CD 4+ 细胞凋亡 ,也能诱导抑制体
液免疫、抗病毒、抗肿瘤的 CD 8+ T细胞凋亡 ,这种非特异
性免疫抑制作用可能与临床应用的副作用有关。进一步研究
表明雷公藤甲素与地塞米松诱导致敏豚鼠模型外周血 CD
4+ , CD 8+ 细胞凋亡率无显著性差别 [9]。 Ying等 [10]研究发
现雷公藤甲素可以诱导 T淋巴杂交瘤和外周 T细胞凋亡 ,
但不能诱导胸腺内的 T细胞凋亡。 同时发现雷公藤甲素诱
导的细胞凋亡伴有半胱天冬胺酸蛋白酶 ca spases活性增加
和 caspa ses的核糖多聚酶 ( PARP)的降解 ,一个特定的 cas-
pases抑制因子 zVAD-FW K可阻止这种变化 ,但对增殖抑
制无影响 ,而且加强 bcl-2的表达也可抑制雷公藤甲素诱导
的 PARP降解和凋亡 ,提示雷公藤甲素是通过激活 caspa ses
诱导 T细胞凋亡的。 Lai等 [11 ]发现雷公藤提取物诱导的 T
细胞 DNA破坏需要 caspases-3的活化 ,而与 Fas /Fas L的相
互作用无关 ,认为雷公藤与抗风湿西药在治疗自身免疫性疾
病和器官移植排斥反应中存在不同的免疫调节机制。
2　嗜酸性粒细胞
　　李志奎等 [12]研究了雷公藤甲素对卵蛋白致敏哮喘豚鼠
模型的支气管肺泡灌洗液 ( RALF)中嗜酸性粒细胞 ( Eo s)的
影响。 发现对照组 Eos凋亡率较正常组显著降低 (P <
0. 01) , Fas m RNA明显减少 (P < 0. 05)。 T P干预组 Eos凋
亡率显著增加 (P < 0. 05) , Eos Fa s m RNA表达明显增加
(P < 0. 01) ,与地塞米松组及氨茶碱组无明显差异 ,认为三
者均影响 Fas /Fas L通路 ,促进 Eos表达 Fas抗原 ,进而加强
细胞凋亡 ,但作用机制不完全一样。郭晓明等 [13]进一步研究
发现哮喘豚鼠肺组织白介素 -5( IL-5)及粒细胞 /巨噬细胞集
落刺激因子 ( GM-CSF) m RN A表达增强 ,可能是 Eos凋亡异
常的重要原因。 雷公藤甲素能抑制哮喘豚鼠 IL-5、 GM-CSF
表达 ,诱导 Eos凋亡。 李志奎等 [14]发现雷公藤甲素组 Eos
EG2+明显低于哮喘组 ,而低密度 Eos( LEos)与正常密度 Eos
( NEos) EG2+ 无明显差异。 TP作用 24 h后 Eos总数及不同
密度 Eos数量均明显低于哮喘组 (P < 0. 01) ,不同密度 Eos
凋亡无明显差异。赖克方等 [15]发现 TP呈浓度和时间依赖性
抑制 IL-5介导的 Eos存活延长作用 ,诱导 Eos凋亡 ,高浓度
·1054· 中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2002年第 33卷第 11期
IL-5可抑制 T P诱导 Eos凋亡的作用。 TP使 Eos表达显著
增加 (P < 0. 05) ,提示 TP诱导 Eos凋亡与 Fas表达增加有
关。而 IL-5主要来源于激活的淋巴细胞 ,是 Eos体外存活的
主要细胞因子 , TP诱导 Eos和 T细胞凋亡的机制有无内在
联系有待进一步研究。
3　肥大细胞
　　鲍一笑等 [16～ 18]研究了雷公藤红素诱导人肥大细胞系
( HM C-1)的细胞凋亡作用 ,发现 HMC-1细胞能自发表达
Fas,不表达 Fas-L。经雷公藤红素作用后 , Fas呈先升后降的
变化 , Fa s-L低水平表达。 Fas阳性率下降与凋亡率增加相
关。凋亡过程中 ,细胞普遍呈特征性的葵花样改变。进一步研
究发现雷公藤红素能诱导 HM C-1细胞促凋亡相关蛋白
Fas、 c-myc、 Bax表达增加 ,抑凋亡相关蛋白 bcl-2表达下降 ,
使 bcl-2 /Bax比值下降 ,促进细胞凋亡发生。因此 ,雷公藤红
素诱导 HM C-1细胞凋亡可能与其上调促凋亡基因的表达
和下调抑凋亡基因的表达有关。 同时发现粘膜上皮、腺上皮
少见 TUNEL阳性细胞 ,其原因有待进一步研究。
4　肿瘤细胞
　　 Lee等 [19]研究认为 ,肿瘤坏死因子 ( TNF)成员诱导的凋
亡与 p53表型无关 , TNF-α的细胞毒性受制于 NF-Kappa B
的活化 ,而 NF-Kappa B的活化是前炎症性的 ( pr oinflamma-
to ry )。雷公藤甲素 ( PG490)可以诱导肿瘤细胞凋亡并使肿瘤
细胞对 TNF-α诱导的细胞凋亡敏感。有效地抑制 TNF-α介
导的 N F-Kappa B激活 ,同时抑制 TN F-α介导的细胞凋亡
抑制因子 ( IAP)家族成员 c-IAP2 ( hial-1)和 c-IAP1 ( hia l-2)
的诱导。 PG490不抑制 NF-Kappa B和 DN A结合 ,但可抑制
N F-Kappa B的反式激活。即 PG490能抑制 TNF-α诱导的
N F-Kappa B的活化 ,加强 TNF-α对肿瘤的毒性 ,同时限制
它的前炎症效应。 Chang等 [20 ]进一步研究发现 ,在雷公藤甲
素治疗的细胞中 ,虽然 p53的转录功能被抑制 ,但 p53的表
达增加 ,同时 p53应答基因 p21( wa f1 /cip1)活性下调 ,说明
p53蛋白水平的增加是通过促进 p53的翻译介导的。提示雷
公藤甲素通过抑制 p21诱导的生长阻滞 ,促进了肿瘤细胞的
凋亡。
　　王振刚等 [21]将人前骨髓白血病细胞 ( HL-60)与雷公藤
多苷、泼尼松共同培养 ,结果发现雷公藤多苷诱导 HL-60发
生典型细胞凋亡形态学变化。 细胞周期分析 ,此作用首先影
响增殖期细胞 ,并呈剂量、时间依赖性。雷公藤多苷诱导 HL-
60细胞凋亡的作用较泼尼松强 ,两种药物间无协同作用。唐
加明等 [22]以 HL-60细胞加上雷公藤多苷 10 mg /L孵育 72
h,流式细胞仪检测细胞凋亡率为 29. 4% ,与空白对照组差
异显著 ( P < 0. 01) ,提示雷公藤多苷可能具有抗白血病作
用。高玉平等 [23 ]观察了雷公藤多苷片治疗子宫肌瘤的疗效 ,
65例中 12例在治疗 3～ 6月后进行手术治疗 ,电镜发现典
型的细胞凋亡发生率明显高于单纯手术切除组。 Chan E W
等 [24]用雷公藤甲素作用于 HL-60、 T淋巴瘤 Jurkat细胞和
人肝癌细胞 ( SMMC-7721) ,发现其细胞增殖的半数抑制浓
度 ( IC50 ) HL-60细胞为 7. 5 nmol /L , Jurket细胞为 27. 5
nmo l / L, SMM C细胞为 32 nmo l / L。雷公藤甲素可以诱导人
肿瘤细胞系的细胞凋亡 ,认为其可以作为一个肿瘤的化疗药
物应用。总之 ,雷公藤提取物具有促进肿瘤细胞凋亡 ,协同其
他化疗药物的作用 ,但其诱导肿瘤细胞凋亡的有效成分及机
制仍有待于进一步研究 ,其潜在的临床价值还有待开发。
5　其他细胞
　　李玫等 [25]将雷公藤甲素 ( T10单体 ) 0. 55μmo l /L与体外
培养的指数增殖期大鼠主动脉平滑肌细胞 ( SM Cc)共育后 ,
发现 T10可诱导指数增殖期 SM Cc细胞凋亡。 同时当细胞因
某种原因生长迟滞 ,呈现“老化”状态时 , Fa s( CD95)表达增
加 ,提示 Fas途径可能是 T10诱导后 SM Cs细胞凋亡的机制
之一。 T10促进 G1期 SM Cs进入 S期 ,使 S期峰值增高 ,凋亡
率亦升高 ,表现出 S期细胞特异性 ,这可能与 S期 SMCs表
达各种因子受体的水平较高有关。 T10诱导 SMCs凋亡对于
动脉粥样硬化 ( AS)颇有意义。朱学军等 [26]将人树突状细胞
( DC)在体外与不同浓度的雷公藤内酯醇一起培养。 发现高
剂量雷公藤内酯醇阻止体外培养中单核细胞向 DC发育 ,诱
导细胞死亡 ,对已生成的正常 DC, 30μg / L雷公藤内酯醇处
理 24 h ,有半数细胞发生凋亡 ,而低剂量对 DC影响不显著。
正常 DC与同种 T细胞混合培养时 ,雷公藤内酯醇以剂量依
赖性方式抑制 T细胞增生。 DC是目前已知的功能最强的抗
原呈递细胞 ( APC) ,能将抗原肽呈递给特异性 T细胞 ,是启
动免疫应答的关键因素。这项研究为进一步探讨雷公藤内酯
醇显著的体内免疫抑制机制提供了新的认识。 张倩等 [27 ]发
现雷公藤多苷具有诱导皮肤角朊细胞凋亡的作用 ,并呈浓
度、时间依赖性 ,认为其可能通过上调促凋亡基因 bcl-Xs表
达而诱导角朊细胞凋亡。
6　结语
　　近 5年来 ,国内外学者利用雷公藤甲素 、雷公藤内酯醇、
雷公藤红素等提取物 ,在动物模型和人体内 、外 ,从细胞凋亡
调控等角度 ,围绕淋巴细胞、肿瘤细胞等开展了广泛的实验
研究 ,初步揭示雷公藤提取物诱导细胞凋亡的机制。 由于细
胞凋亡与自身免疫性疾病、肿瘤、哮喘等多种疾病关系密切 ,
深入研究雷公藤的作用机制有良好的社会效益和经济效益。
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银杏萜内酯提取与纯化技术
韩金玉 ,颜迎春 ,常贺英 ,王　华 ,于良涛

(天津大学化工学院 ,天津　 300072)
摘　要: 银杏萜内酯的独特药理作用引起了国内外学者的关注 ,其提取纯化成为研究的重要内容。对银杏萜内酯的
提取与纯化技术包括溶剂萃取法、柱提取法、溶剂萃取 -柱提取法、超临界提取法及色谱或柱层析纯化法进行了
介绍。
关键词: 银杏萜内酯 ;提取 ;纯化
中图分类号: R284. 2　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 11 附 2 04
Isolation and purif ication of terpene lactones fromGinkgo biloba
HAN Jin-yu, YAN Ying-chun, CHANG He-ying , W ANG Hua , YU Liang-tao
( School of Chemical Engineering , Tianjin Univ ersity , Tianjin 300072, China )
Key words: terpene lactones f rom Ginkgo biloba L. ; ex traction; purification
　　银杏 Ginkgo biloba L. 是世界上最古老的珍稀树种之 一。银杏叶作为药用己有 500多年的历史。银杏萜内酯化合
· 附 2· 　　　　　　中草药　 Chinese Traditional and Herba l Drugs　 2002年第 33卷第 11期　　　　　　　　　　
收稿日期: 2002-01-21基金项目:天津市自然科学基金项目 ( 993606911)作者简介:韩金玉 ,博士、教授 ,主要研究方向为化学工艺绿色化学技术、天然产物工程和制药工程。 Tel: ( 022) 27890859