全 文 ：雷公藤毒副反应的病理学基础
南京市中医院 (2 1 0 0 0 1) 王 琴 带 张红莺
摘 要 简介近年来雷公藤在消化 、泌尿 、生殖 、骨髓及血液 、心血管和免疫等系统毒副反应的病
理学研究概况 , 为治疗学的深入研究提供资料 。
关键词 雷公藤 毒副反应 病理学
自 6 0 年代初 ,雷公藤首先用于治疗麻风
反应以来 , 其临床应用已十分广泛 , 在多学科
多病种中均取得 了显著的治疗效果 , 特别是
在风湿类疾病 , 使用频率极高 。但它毕竟属于
剧毒植物 , 其临床毒副反应发生率也远高于
其它药物 。 据不完全统计 , 1 9 8 1 年以来 ,发生
。雷公藤中毒 31 7 例 , 其中死亡 90 例〔1〕 。 为了
探讨其 中毒机理 , 许多学 者致力于植化 、药
化 、药理 、毒理及制剂等基础研究 , 并取得了
显著成就 。 笔者就近年来雷公藤毒副反应的
病理学研究成果作一综述 , 为临床进一步安
全使用提供资料 。
1 消化系统
消化系统的毒副反应是雷公藤临床应用
中出现频率最高的症候群 , 在治疗量范 围内
就会发生 。 主要表现为恶心 、纳差 、腹胀 、腹
泻 、腹痛及呕吐等 。 动物实验中 , 首先出现的
也是消化道症状 。 有人对雷公藤中毒死亡的
患者进行尸检 , 发现 胃肠粘膜有 的有散在出
血点 , 有的形成浅表性溃疡 ,镜检为特异性急
性 胃肠炎 〔2 , 。 这些病理改变可能是临床副反
应的病理基础 。 开展剂型改进或改变给药途
径或进行复方的研究 , 以克服这些毒副作用 ,
应成为今后研究的中心之一 。
临床长期应用雷公藤制剂 , 部分患者出
现肝肿大 、肝区痛 、 S G PT 升高等中毒症状 。
实验病理学发现 , 雷公藤中毒的大鼠可见肝
细胞浊肿 、肝窦扩张痕血 、肝糖元显著减少或
消失 , 少数可见脂肪变性 。大剂量时可见散在
的点 、灶状肝细胞凝固性坏死 , 核固缩 、碎裂 ,
胞浆均质化 , 明显嗜酸性 。电镜下可见肝细胞
线粒体肿胀 , 光面 内质 网 (S E R )灶性增生和
扩 张 , 粗面 内质网 (R E R )减少 , 可 见脱颗 粒
现象 。 核皱缩 , 形状不规则 , 核染色质凝集或
边集于核膜下 。 肝窦和毛细胆管 内微绒毛轻
度肿胀 , 胞浆内可见较多的层状小体或 自噬
泡 , 并见少数脂滴 。肝窦内可见变性坏死的淋
巴细胞碎片 〔, , 。 雷公藤内醋酮 (t r ip t o n id e )也
可引起小 鼠肝细胞点 、灶状嗜酸性坏死和核
碎裂 , 部分肝细胞明显脂肪变性 。雷公藤氯 内
醋醇 (t r ip e hlo r o lid e , T 4 )大剂量时 (0 . 3 一 0 . 6
m g / k g
·
d) 也会引起围产期母鼠肝脏线粒体
损伤 , 肝细胞空泡变性 〔3〕。 实验中还发现 , 一
次性染毒肝脏变性较轻 , 重 复染毒变性加
重 〔‘〕 , 肝脏的损害可能和重复染毒有关 , 说明
雷公藤对肝脏可能具有蓄积性 , 提示肝病患
者 ,应慎用或忌用雷公藤制剂 。
2 泌尿系统
对泌尿系统的损害是雷公藤的又一毒副
作用 , 常发生于过量中毒时 。尸检时可见肾小
球毛细血管丛基底膜不规则增厚 , 肾小管上
皮细胞水样变性 , 脂肪变性及坏死 , 以近曲小
管较重 , 有的并发肾乳头坏死 。动物实验也发
现雷公藤制剂及醋酸乙酷提取物对大鼠肾损
害主要为肾小管细胞变性和坏死 。 电镜下见
近曲小管上皮细胞肿胀 、刷状缘微绒毛轻度
肿胀 , 部分微绒毛脱落 , 胞浆内常见层状小体
及脂滴 , 次级溶酶体普遍增多 , 糖原减少或消
失 。个别近曲小管上皮细胞坏死 , 核染色质溶
解消失 。 胞浆内细胞器呈崩解状态 。 自雷公
, A d d r e s s
:
W
a n g Q in
,
N a n ji
n g H o s p it a l o f T r ad it io n a l Ch in e s e M
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,
N a n ji
n g
《中草药 》19 9 7 年第 28 卷第 3 期 · 1 8 1 ·
藤中分离的单体雷公藤 甲素 (t r ip t o lid e )对肾
的病理损害与上述相似 〔5〕 , 而雷公藤 内醋酮
对肾的损害较小 。 雷公藤内醋酮对小 鼠急性
中毒的病理研究发现 , 仅有小部分小 鼠肾小
管上皮浊肿 , 部分近曲小管上皮细胞核固缩 ,
胞浆内有玻璃样小滴 。观察到 T 4 对肾脏无明
显病理损害 。 T 4 与雷公藤 甲素均为环氧二菇
内醋类成分 , 对肾毒差 异如此显著 , 可能和
T ; 含有氯元素有关 。
3 生殖系统
可逆性的不育是雷公藤对生殖系统的主
要毒性 。 1 9 8 8 年以前 , 多篇文章报道过生药
煎剂 、雷公藤醋酸 乙醋提取物 、雷公藤总贰 、
总裕及总碱的毒性 。 90 年代以来又有一些新
进展 。给大鼠用雷公藤多贰 (10 m g /k g · d 7 、
1 3 周和 2 0 m g / kg · d 4 、 1 0 周 )后 , 大鼠的精
子发生及曲细精管晚期精子细胞碱性抗蛋白
的替代和转换均受到明显抑制 ;附肇精子数
目减少明显 , 残存精子畸变 , 头部膨大 , 头颈
断裂 ,颈部断端高度卷曲 ;精子线粒体酶反应
颗粒减少 〔6〕 。雄性大鼠服雷公藤多贰 (10 m g /
k g s 周 )后 , 附聚精子全部停止活动 , 对肇丸
曲细精管的损伤主要在精子细胞 , 使 圆形精
子细胞 由长形精 子转变过程受阻 , 附梁中出
现大量头部异常的精子 , 精子头尾分离和贮
积大量不活动精子 ‘5〕。 而服用 自雷公藤多贰
中分离 的 T ‘(0 . 05 m g /k g · d )6 周后 , 大鼠
的病理变化与多贰相似 , 主要影 响附辜生精
过程 〔7〕 。这种影响可能和 T 4 抑制大鼠肇丸的
透明质酸酶和影响动物体内谷胧甘肤的含量
有关川 。 观察了围产期昆明种 鼠服 T ; (0 . 6 、
0
·
3 m g / k g
·
d ) 5一 1 7 d 后 , 未见于扰胚胎的
植入 , 也未 见明显的死胎 、吸收胎及器官畸
形 ,说明 T 4 不具有胎毒作用 〔3 〕。
4 心血管系统
在雷公藤 甲素急性中毒的实验病理学研
究中发现 , 小 鼠一 次性给药 (0 · 5 一 2 . 0 m g /
k g )对心肌损害明显 。 小剂量时即可引起心
肌肿胀 , 横纹消失 , 肌原纤维间隙增宽 , 其间
可见多数较粗大的颗粒 ,病变呈灶性分布 , 以
.
1 8 2
.
靠近心内膜下部位的心肌最 明显 , 少数心肌
溶解坏死 , 形成肌溶小灶 。大剂量时肌溶灶数
量增加 , 病变范围广泛 , 甚至全层心肌均可见
上述病变 。电镜下 , 心肌细胞几乎所有的线粒
体均明显肿胀 ,并有空泡变性和水肿 。有的线
粒体 已失去正常结构 , 变为均质状 , 模糊不清
或断裂 、消失 , 基质变成空泡状 , 部分线粒体
内钙颗粒数 目增多 , 心肌 间质血管扩张疲血
并有出血 〔‘〕。 这些变化与先前报道的雷公藤
制剂对心脏的损害相似 、 表明心肌对 甲素具
有较高的敏感性 。因此 ,雷公藤对心肌损害应
引起高度重视 , 临床应密切注意心脏功能的
监护 , 以防不测 。但雷公藤内醋酮对小鼠心脏
毒性较小 , 仅见心肌细胞水肿 , 部分心肌细胞
胞 浆 嗜酸性增 强 。 T 。 则未 见对 心脏 的影
响〔3〕 , 提示 T 、是一种很有开发前景的成分 。
5 骨髓及血液系统
雷公藤多种制剂均报道有 白细胞减少及
骨髓抑制现象 。动物实验也发现雷公藤煎剂 、
雷公藤多贰 、甲素 、 乙素及红素在小剂量时均
可引起犬白细胞减少 , 大剂量引起白细胞及
红细胞减少 。 尸检时发现骨髓抑制 。 因此 , 临
床使用雷公藤制剂定期复查血常规是必要
的 。
6 免疫系统
雷公藤有显著的免疫抑制活性 。 治疗剂
量显示出对免疫功能的抑制 , 起治疗作用 , 超
量 、 中毒则会引起淋巴器官的萎缩和淋 巴细
胞的坏死 。不论生药煎服还是提取物的制剂 ,
均能导致这一毒副反应 。 近年对雷公藤单体
进行的研究再次证明 一r 这 一结论〔‘, 。 给小鼠
一次腹腔注射雷 公藤 甲素 。. s m g /k g , 即可
引起脾小结 , 淋巴小结及胸腺髓质 内淋巴细
胞坏死 , 数目减少 。 电镜下 ,大部分淋巴核染
色质 电子密度加深 , 或边集于核膜下 ,有的核
消失 , 细胞空泡变性 。 大剂量 (2 . 0 m g /k g )时
会导致淋 巴细胞核浓缩和核破裂 、脾窦 、胸腺
及淋 巴结间质疲血或 出血 , 出血灶 内可见坏
死崩解的细胞核碎片 , 几乎所有淋 巴细胞发
生坏死 。多数细胞浆内细胞器成分减少 , 残存
线粒体肿胀 , 内浆网扩张 。 B 淋 巴细胞主要分
布在脾小结 , 淋 巴小结及胸腺髓质 内 , 实验结
果证 明雷公藤甲素中毒剂量时主要损害的是
B 淋巴细胞 。 可以推测治疗剂量的免疫抑制
作用的机理也在于此 。
早先普遍认为雷公藤的作用主要是免疫
抑制 , 近年单体的研究证明不 同的剂 量显示
不同的活性 。发现 T ; 在体 内外对小鼠脾细胞
N K 活性呈现出剂量 依赖性的双 向调节 作
用 。 小剂量 (体外 。. 以 拌g / m IJ , 体内 60 子垠 /
k g )增强 N K 细胞毒百分比 , 提高小 鼠脾细
胞群 的溶解 一单位数 (l一U )及相对细胞毒活性
(R CA ) ; 而较大剂量 (体外 0 . 1一 10 拜g / m L ,
体内大于 60 ,唱 /k g )表现抑 制作用 , 剂量越
大 , 抑制越明显 〔9 〕 。对雷公藤甲素的研究也发
现其对细胞免疫有双向调节作用 , 大剂量抑
制 T S 细胞 生成 , 小剂 量 则诱导 T S 细胞 生
成 〔‘。〕。 这些结果启示 , 临床上可选用不同的
剂量以获取不同的治疗效果 , 拓宽雷公藤的
应用范围 。
总之 , 雷公藤病理学的研究 日趋深入 , 对
指导临床揭示其作用机理起 了重要作用 。 相
信随着实验方法的不断完善及新技术的引
进 , 结构分离 、鉴定水平的不断提高 , 单体制
剂及靶 向给药将会得到充分的发展 , 届 时雷
公藤将以高效低毒造福于全人类 。
参 考 文 献
z 朱天忠 . 北京中医 , 1 9 95 , (2 ) : 3 5
2 李瑞林 , 等 . 雷公藤的研 究与临床应用 . 北京 : 中国科技
出版社 , 1 9 8 9 . 1 4 4
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15 5
s 叶惟三 , 等 . 中国医学科学院学报 , 1 9 91 , 13 (4 ) : 2 3 5
6 卢清显 , 等 . 中国医学科学 院学报 , 1 9 90 , LZ (3) : 2 03
7 卢清显 , 等 . 中国医学科学院学报 , 1 9 。 , 12 (6) : 4 40
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9 骆 丹 , 等 . 中国医学科学院学报 , 19 90 , 12( 2) : n s
1。 裴仁九 , 等. 福建药学杂志 , 19 92 , 4( 1 ) : 3
(1 9 9 6
一
0 6
一
0 6 收稿)
中药化学成分对花生四烯酸代谢的影响
中国药材公司 (北京 1 0 0 0 0 7) 朱 蔚 朱 杨世海“ 向 兰 ” 张晓锋 “ ’
摘 要 许多循环系统疾病的发生都与花生 四烯酸 (A A )代谢有关 。 中药中的化学成分 , 如黄酮 、
香豆素 、生物碱 、有机酸 、糖贰 、菇类及挥发油等抑制 A A 代谢过程中的环氧合酶和脂氧合酶活性 ,
是治疗血栓和炎症的有效药物 。
关键词 中药 化学成分 花生四烯酸代谢 环氧合酶 脂氧合酶
近代研究 已证明 , 花生四烯酸 (A A )代
谢对人类起着非常重要的作用 , 循环 系统疾
病 (如动脉硬化 ) 、炎症 、过敏性疾病等许多疾
病的发病因子与此代谢有关〔,〕 。 A A 由环氧
合酶与脂氧合酶途径可产生几种重要的生理
活性物质 , 如 PG (前列腺素 ) 、 T X (血栓烷 ) 、
L T (白细胞三烯 ) , 其中 T X A : (血栓素 A Z )是
血 小板的强凝集素 , PG E 。(前列腺素 E Z )和
L T B 、 (白三烯 B 4 )是炎症介质 , 因此 , 寻找治
疗血栓和炎症的药物是很有必要的 。 目前 , 国
内外对此进行了研究 , 筛选出一些中药 , 其化
、
A d d r e s s
:
Z }l u W
e i
,
C hin a N a tio n a l C o r p o r a tio n o f T r a d itio n a l& H e r b a l M
e d ie in e
,
B e iJi n g
‘ ’ 吉林农业大学中药材学院
“ ’ 辽源药品检定所
《中草药 》2 9 9 7 年第 2 5 卷第 3 期 . 1 8 3 .