全 文 ：综 述
番荔枝科中内酯类成分抗肿瘤作用的
研究进展
杨海军， 张 宁， 曾庆琪， 余启平
作者单位:210029 江苏 南京，江苏建康职业学院 药学系
第一作者:杨海军，男，湖南邵阳人，医学硕士，研究方向:抗肿瘤活性物质研究
通讯作者:曾庆琪，男，教授，硕士研究生导师
【摘要】 番荔枝科植物中含有多种生理活性物质，近来研究表明，其中的番荔枝内酯和苯乙烯内
酯具有较强的抗肿瘤活性，其亦被喻为“明日抗癌之星”。作者对番荔枝科植物中的内酯成分的抗肿瘤
实验研究、临床应用及作用机制的最新研究成果作一综述，为今后该类成分的研究和应用提供参考。
【关键词】 番荔枝科; 抗肿瘤成分; 番荔枝内酯; 苯乙烯内酯; 构效关系; 作用机制
doi:10． 3969 / j． issn． 1674 － 4136． 2011． 02． 015
文章编号:1674 － 4136(2011)02 － 0113 － 04
国内外学者已从天然植物中提取并分离出活性
较强的抗肿瘤药物，如喜树碱、鬼臼毒素、长春新碱、
紫杉醇、三尖杉生物碱等，但临床研究表明，患者长
期使用以上抗肿瘤药物，易产生多药耐药及严重不
良反应。1982 年 Jolad等首先从番荔枝科的紫玉盘
属植物(Uvaria L．)分离出抗肿瘤活性很强的番荔
枝内酯(Uvaricin) ，体外实验表明其具有抗白血病
的活性，自此，番荔枝科成为继红豆杉(活性成分为
紫杉醇)后研究的热点。近些年来，番荔枝内酯以
其独特的作用机制和广泛的生物活性被喻为“明日
抗癌之星”。本文就番荔枝科中内酯类活性成分的
来源、化学结构，抗肿瘤实验研究，临床应用及作用
机制做系统的总结。
1 番荔枝科的概述
番荔枝(南美番荔枝家族)有 130 类 2 300 多
种，中国有 24 个属 103 个种和 6 个变种，荔枝在我
国南方的广东、广西、海南、福建、台湾和云南等省均
有栽培;东南亚、南美国家及地区也广泛分布。目前
国内外学者已从番荔枝属(Annona)、紫玉盘属
(Uvaria)、哥纳香属(Goniothalamus)、泡泡树属
(Asimina)、卷团属(Ｒollinia)、木瓣树属(Xylopia)、
暗罗属(Polyalthia)和阿蒂莫耶属(Atemoya hort)等
8 个属中共分离、鉴定出 500 余种番荔枝内酯化合
物，他们分布在番荔枝科多种植物的根、树皮、种子、
叶子以及果实中。
2 番荔枝科中具抗肿瘤活性的内酯成分的化学
结构
番荔枝科植物中具有抗肿瘤活性的内酯成分有
2 种:(1)番荔枝内酯。目前已报道有 6 种结构类
型，即无四氢呋喃环型、单四氢呋喃环型、邻双四氢
呋喃环型、间双四氢呋喃环型、邻三四氢呋喃环型、
吡喃环型番荔枝内酯。结构差异主要在含氧官能团
的数目、位置，碳氢链的长度，四氢呋喃个数，末端
α、β、不饱和 γ内酯的类型。(2)苯乙烯内酯类化合
物。景洪哥纳香树皮中可分离到苯乙烯内酯
isoaltholactone，goniodiol-7-monoacetate，leiocarpin A，
goniodiol，而根中可分离到 goniolactone F。
3 番荔枝内酯类成分的抗肿瘤的实验研究
3． 1 番荔枝内酯抗肿瘤作用及构效关系 动物体
内外实验研究已证实，番荔枝内酯具有治疗肝癌、前
列腺癌、胰腺癌、宫颈癌等作用［1-3］。Yuan 等［4］研究
发现番荔枝内酯单体 Annonacin 对卵巢癌、宫颈癌、
乳腺癌、膀胱癌、皮肤癌等多种肿瘤细胞均具有细胞
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毒作用。有报道称番荔枝内酯中治疗白血病活性最
强的内酯是 Bullatacin，按质量计算为紫杉醇作用的
300 倍［2］。Queiroz等［5］证明番荔枝内酯 Squamocin
及其衍生物对人表皮细胞、鼠淋巴白血病细胞体外
有很强细胞毒作用。Hopp 等［6］在观察细胞毒作用
的同时还观察了番荔枝内酯对不同肿瘤细胞株的毒
性选择性，结果发现，番荔枝内酯单体 Bullacin B 对
人肺癌细胞 A-549，人乳腺癌细胞 MCF-7 的 IC50值
为 10 －7 μg /mL，其作用强于阿霉素 106 倍;对人胰
腺癌 PACA-2 细胞的 IC50值为 0． 1 g /mL。而另一种
单体 Annoglacins A对人胰腺癌 PACA-2 细胞的 IC50
值为 10 －7 μg /mL，是阿霉素作用的 104 倍，对人乳
腺癌细胞 MCF-7 和人肺癌细胞 A2549 的 IC50值分
别为 10 －4 μg /mL和 10 －3 μg /mL。
目前，番荔枝内酯构效关系可以概括为生物活
性来自于末端不饱和内酯环，通过一定长度烷基链
同另一个环状官能团如四氢呋喃(THF)相连结。
Alali等［7］认为番荔枝内酯的构效关系是: (1)抗肿
瘤活性，邻 THF番荔枝内酯 ＞不相邻 THF番荔枝内
酯 ＞单 THF 番荔枝内酯 ＞无环番荔枝内酯;(2)α、
β、不饱和 γ内酯结构是生物活性必需的; (3)分子
结构中含羟基越多活性越强; (4)还原脂肪链羰基
若连接羟基活性增强; (5)分子结构中羟基乙酰化
活性降低。由于 THF 和不饱和内酯环间的碳链长
度对于番荔枝内酯生物活性和对不同细胞的选择至
关重要，所以在某种程度上，烷基链是比内酯环和
THF更重要的构效因子。尽管不饱和内酯环是多
数番荔枝内酯的共同特征，但对烷基链的化学修饰
较两个功能环的变化更能明显影响番荔枝内酯的生
物活性。不饱和内酯环和四氢呋喃环之间的距离为
13 个碳原子的生物活性最强［8］。
3． 2 番荔枝内酯逆转肿瘤细胞多药耐药的作用
多药耐药(multidrug resistant，MDＲ)可分为原发性
和获得性两种。通常认为其发生机制与依赖 ATP
的药物外排泵及大小 170 kD 的 P-糖蛋白(P-gp)的
过表达有关。Oberlies 等［9］通过对人乳腺癌细胞株
MCF27 /wt(野生型)和 MCF27 /Adr(阿霉素耐药型)
的研究表明，Bullatacin 能抑制 MCF27 /Adr 的生长，
并在 10 －4 μg /mL到 1 μg /mL范围内表现出剂量依
赖性(即 10 －4 μg /mL 和 1 μg /mL 的细胞生长抑制
率分别为 0 %和 100 %)。而在此范围内，Bullatacin
对 MCF27 /wt 的抑制率在 50 %左右出现平台期。
Bullatacin逆转耐药性的作用机制可能是由于降低
了耐药细胞株内 P-gp 的过表达。Ｒaynaud 等［10］的
实验同样证明番荔枝总内酯(AAs)、Bullatacin 和
Atemoyacin-A对人乳腺癌细胞株 MCF-7 及其多药
耐药性细胞株 MCF-7 /ADＲ、人喉癌细胞株 KB、人喉
癌多药耐药细胞株 KBv200 的细胞生长有抑制
作用。
3． 3 番荔枝中苯乙烯内酯类化合物的抗肿瘤作用
番荔枝科植物中，具有抗肿瘤作用的苯乙烯类化
合物很多集中在哥纳香属内。有人［11-12］从海南哥
纳香中分离得到海南哥纳香素甲(苯乙烯吡喃酮
类) ，对其进行了抗肿瘤的体外细胞生长曲线测定、
MTT试验及对体内移植性肿瘤的实验。体外实验
显示其对 HL-60 和 L1210 肿瘤细胞的生长有抑制作
用，对人卵巢癌 A2780、人肝癌 Bel-7402、人结肠癌
KCT8 等肿瘤细胞有较强的杀伤作用，对 HL-60 细
胞的 ED50 为 10 －3 mg·L －1，而 10 mmol·L －1海南
哥纳香素甲作用 6 h 后即能诱导 HL-60 细胞凋亡，
且时间和剂量呈依赖性。体内试验也显示其对肿瘤
细胞有较强的抑制作用，IC50在 2 mg·L
－1左右，但
对正常细胞影响较小，而对实体型肝癌 H22 小鼠、
Lewis肺癌及腹水型 S180 小鼠，在剂量为 40 mg·
kg －1· d －1 时，抑制率分别达 64． 4%、59． 4% 和
61． 3%，且与对照组比均具有统计学意义。另外，经
腹腔注射 25 mg·kg －1海南哥纳香素甲后，对 Heps
肝癌，EC 实体瘤和 Lewis 肺癌的抑瘤率分别为
58． 9%、47． 1%和 50． 0%，口服亦同样有效。Hawa-
riah等［13］研究发现，苯乙烯内酯类化合物对人乳腺
癌细胞 MCF-7 和 MDA2MB 2231 的 EC50 分别为
2． 24 × 10 －7mol /L和 5． 62 × 10 －7mol /L。Inayat-Hus-
sain等［14］研究发现从哥纳香属植物中提取得到的
苯乙烯内酯类化合物 goniothalamin能诱导人白血病
Jurkat T细胞出现凋亡。
4 番荔枝内酯类成分的作用机制
4． 1 番荔枝内酯抗肿瘤的作用机制 番荔枝内酯
的强抗肿瘤生物活性的机制可能是对细胞线粒体呼
吸链的抑制作用，线粒体是细胞产生能量的主要场
所，细胞线粒体呼吸电子传递链主要由 4 个蛋白酶
复合物组成，分别是 NADH 氧化酶、琥珀酸氧化还
原酶、细胞色素 C氧化还原酶、细胞色素 C 氧化酶。
其中最复杂且关键的蛋白酶是 NADH 氧化酶，其又
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可称为线粒体复合物(Mitochondrial Complex I) ，若
其被抑制将导致电子传递链大部分受阻，NADH 氧
化酶的经典抑制剂是鱼藤酮(Ｒotenone) ，番荔枝内
酯与鱼藤酮在化学结构和空间构型上完全不同，却
具有类似鱼藤酮的强烈抑制 NADH 氧化酶的作用。
由于 NADH氧化酶可被番荔枝内酯抑制，不能形成
氧化磷酸化反应所需要的质子梯度，导致 ATP 合成
酶失活，从而使生成的 ATP减少以达到抑制细胞能
量代谢活动，最终使肿瘤细胞失去能量而死亡［15］。
有研究报道番荔枝内酯的抗肿瘤机制可能是其与
G1 期肿瘤细胞结合，诱导 Bax 表达，增强 Caspase23
的活性，引发肿瘤细胞凋亡［16］。还有研究报道番荔
枝内酯通过降低细胞内 cAMP和 cGMP的水平而诱
导肿瘤凋亡［17］。
4． 2 番荔枝苯乙烯内酯抗肿瘤的作用机制 对苯
乙烯内酯类化合物抗肿瘤作用机制和作用靶点目前
意见不一，Hawariah等［13］在研究中发现苯乙烯内酯
通过非竞争性拮抗雌激素来发挥抑制肿瘤细胞增殖
的作用。Pihie等［18］却认为苯乙烯内酯的抗细胞增
殖作用并非通过雌激素受体介导。Inayat-Hussain
等［14］研究发现番荔枝苯乙烯内酯在诱导 Jurkat T
凋亡过程中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶
Caspase23 和 Caspase27 被激活，进而诱导凋亡。还
有人［19］认为苯乙烯内酯的作用靶点在 cAMP 依赖
蛋白激酶(PKA)的上游。
5 番荔枝内酯类成分的临床应用
以番荔枝内酯为活性成分的药物仍在不断的开
发之中，但尚未有任何品种获批准上市。最有开发
前途的药物是阿诺宁，为中国科学院华南植物研究
所研制的具有较强的广谱抗癌活性的番荔枝内酯有
效部位药物。阿诺宁由质量分数大于 90%的 5 ～ 6
个番荔枝内酯化合物和质量分数小于 10%的未知
成分组成，其中单体化合物 squamocin 质量分数约占
50% ～ 60%，bullatacin 质量分数约占 9． 15%［20-21］。
目前阿诺宁的临床前研究已基本成熟，其高效低毒
的优势显而易见，进一步的临床试验我们将拭目
以待。
6 展望
番荔枝科不同属中含有多种抗癌活性成分，其
中以番荔枝内酯和苯乙烯内酯活性最强，国内外的
相关研究已表明其有强抗瘤活性，且对不同肿瘤细
胞有广泛毒性，而对正常细胞的毒性作用较小。因
此有望开发成为继紫杉醇后又一新型的天然抗肿瘤
药物。关于番荔枝内酯和苯乙烯内酯的临床试验是
否进一步开展，值得关注。另外，由于番荔枝内酯和
苯乙烯内酯含量低，工业化生产较难实施。因此，如
何有效而经济地提取纯化有待科技工作者的解决。
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