全 文 ：军事医学科学院院刊 , ` 夕 2 年第 了` 卷第 2 期
抗 胆 碱 能 药 物 的 构 象 研 究
工 . 阿托品类茄科生物碱的分子力学研究 *
胡文祥 悍榴红 李树森”
(军事医学科学院毒物药物研究所 )
提 要 用 分子 力学研究 了颠茄生物碱 类包括阿托品 、 东策若碱 、 山 策若碱和樟柳
碱等杭胆碱能药物的构型构象 , 说明 了天然茄科植物中只存在这些分子某种异构体的原
因 , 推 刚 了药物分子 与胆碱能毒草碱 ( M ) 受体四 点作用 方式 , 同时考察 了抗胆碱 能 药物
中枢与外周作用的相 关 性 。
关键词 杭胆碱能药物 ; 阿托品 ; 茄科生物碱 ; 分子 力学 ; 理想构象 ; 毒草碱 ( M )
受体 ; 相关分析
天然颠茄生物碱类包括阿托品 、 东蓑若碱 、
山蓑若碱和樟柳碱等化合物 , 是神经递质乙酸
胆碱的 M su ca r ine 受体拮抗剂 。 其 中阿托品是临
床 _ L应用得最早最多的抗胆碱能药物 。 各国学
者对其天然提取分离 、 生物和化学合成 、 生化
代谢 、 药理毒理和临床应用等诸多方面进行了
深入广泛的研究 , 促进了其它抗胆碱能药物研
究的发展 。 在海湾战争中 , 以美国为首的多国
部队仍然装备了阿托品和苯那辛等以对付伊拉
克潜在的化学武器袭击 。 切年来 , 我们实验室
也研制出了许多抗胆碱能 、 抗神经毒效价优于
阿托品的药物 。 然而阿托品类的研究仍是人们
关注的焦点之一 , 因为其它抗胆碱能药物的研
究可以借鉴阿托 品研究的方法学 。
S e h u lm a n 等 (`〕曾用量子化学从头计算法计
算了乙酞胆碱等 9 个 M 受沐的激动剂 , 并得到
了激动 M 受体一些初步认识 , P a u h n g等阅用计
算机图形分析法考察了 24 个 取 代苯乙酸醋类
M 受体拮抗剂分子的晶体结构和能量最低构象
即理想构象 。 但是 , 抗胆碱能药分子处于晶体
或溶液等不同状态下的构象模拟或试探 , 化学
结构截然不同的药物作用于相 同或相近受体和
同一药物作用于不同的受体或受体的不同亚型
之原因 , 以及不同药物作用于受体不同亚型的
结构差别等方面未见系统研究 , 不利于从药物-
受体相互作用基础上来设计高度选择性作用于
不同受体亚型的药物和高效低副作用的抗神经
毒新药 。
构象研究的理论方法
分子空间张力的理论研究和构象分析 , 现
在已可以用两种方法即分子力学和分子轨道法
来进行 。 分子力学是解决构象问题的有力工具 ,
其思想产生于 30 年代闭 。 70 年代中期开始 了大
量的计算机程序及其应 用研 究〔`一劝 。 我们曾用
分子力学来研究取 代 基 效 应和 N M R 屏蔽效
应〔已一切 。 分子力学认为 : 分子处于不同的几何
形状就会有不同程度的张力 , 其大小决定于它
的结构参数偏离它们的理想值的程度 , 变形的
* 本文曾参加过第四届亚洲 化 佘 大 会 , 北京 19 1。
其 P r e l im i n a r y C o m m o n i e a t l 。 。 被 C h i n C h e m L e t t
(中国化学快报 )接受 , 正在印蒯 甲
卜 ` 中国科学院上海有机听 , _卜海 2 。。0 3 2
丫事医 孚科学院院 刊 19夕 2`卜第州 鲤 i二星里
大小乘上作用于它的恢复力就得到特定类型变
形 的能量 , 变形的张力根据 H 。 。 ke 定律计算 :
F = 一 k X + 高次项
总的空间张力能 ( E )t 可以分解为几项之和 :
E t = E ( r ) + E (O) + E (功) + E ( v ) + E ( d ) ( l )
式 中 E ( r )是与单键伸缩有关的能 量 增 值 , E
(0 )是键角变形的张力能 , E (功) 是扭转张力能 ,
E ( v ) 是由于原子或基团之间 v 乏、 n d e r W a a l s
相互作用的能量增值 , E (d ) 是偶极相 互 作 用
能量增值 。
应用于构象分析的分子轨道法 , 采用与分
子力学相似的观点来对待构象过程 , 优势构象
是依靠反复的用计算机试探一些几何形状和确
定它们的能量来决定的 , 旋转能垒是把能量按
扭转角的函数来计算而确定的 。 于是沿着最低
能量途径上的最高能量处就相当于过渡态的儿
何形状 , 并且它与基态几何形状的能量差即为
旋转能垒 。 仿照分子力学方法 , 把 M O法计 算
得 到的分子的总能量看成下面四项之和的分析
方法是很实用的 :
E = V z: e + V n n + V o e + T ( 2 )
式 中 E 是为分子的总能量 , V l飞e 是核一电吸
引能 , V n 、 V e e分别是核一核和电子一电 子 排
斥能 , T 是电子动能洲 , 后三项是排斥作 用 。
在分子旋转时 , 吸引项和排斥项的值均发生变
化 , 依此可以得到分子的优势构象 。 对旋转时
各个项发生的变化进行分析 , 会对过程的物理
性质有一定的 了解 , 这样比只根据取代基对整
个能垒高度影响所进行的分析能更详细地考察
取代基效应 。
虽然这种分子轨道 计算法在研究具有非成
键电子对之 间相互作用的分子构象平衡时具有
显著的优点 , 但它总体上不如分子力学法精确
直观 , 后者使用物理上容易理解的价键理论名
称 , 如键长缩短 、 键角张力 、 各个键偶极作用
等来描述分子的性质 , 而且利用仔细选择的势
能函数可以得出有关各种不同的分子排列的相
对能量方面高度精确的信息 , 一般比量化计算
的精确度高一个数量级 。 此外在计算机上量子
化学计算时间与分子中原子数 目 4 次方 ( N ` )成
正比 , 而分子力学计算时 间与 N , 成 正比 , 对
于大分子的计算 , 分子力学所用时 间 要 短 很
多 。
因此本文将用分子力学方法研究阿托 品类
抗胆碱能药物的构型构象 , 井考察它们 与受体
作用的结构特征 。
这里所用的分子力学 M M P M 程序 , 是 由
M M Z 7 7 ( A l li n g e r
一
Q C P E 3 9 5 ) + M M P I P i
( A Ili
xl g e r 一 Q C P E 3 18 ) + M o d e l l , r m t r 、 ( s t i l l ) 十
M o r e A t o m : a n d T : i a l C o n s t a n t s构成 , 这一
程序 由 I n di a n a U o i v e r s i。}·的 K E G jl b。 : ` a n d J J
G aj e w sk i合成 。 先使用 S T R P 程序 产 生 一个
输入文件 , 将分子的构型构象输入到 M M P M
程序中进行计算 。 M M P M 程序有两个显著 优
点 : 一是在功能上接近 M M P Z程序 , 能对共辘
体系进行良好的优化处理 ; 二是这一程序既可
在较大计算机上进行操作 , 也可在微机上迸行
操作 。 本文计算运用的是本院计算中心的 V A X
一 78 0型 电子计算机 。
结 果 与 讨 论
!
. 阿托品不同构型构象的分子力学计算
我们用分子力学 M M P M程序计算 了阿托
品分子 (图 l ) 处于不 1司构型 ( S , l之, a , e ) 和 构
l了〔 ` H 3
’ 3下二廿{/ H咏`
H
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O
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2 ,占
\ H
“
图 l 阿托品的理想构象
象时分子总的空间张力能 E t和其它结 构参数 。
分子总的空间张力能愈小 , 分子愈稳定 。 典型
结果如表 1 所示 。
计算结果表明 , 无论是 S或 R型阿托品分子
军事医学科学院院刊 19夕 2年第 绍卷第 2期
表 l 阿托品不同结构的空间张力能
编 号 ;;;
。 C =O
取向
N
一
H C
3
取 1句
C (O ) 0一
取 向 备 犷卜
At
r 一 a
入 t r 一b
人 l r 一e
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一
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At r
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之伏 (e )
已
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02
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.
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.
5 0
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.
4了
8 4
.
9了
36
.
4石
3 4
.
7 0
C厂 Co L L 1 1*
环己烷 为船式构象
C7一 C。 L L 工 I
C。 一 0: :向 F形成 11一 b。 n d
*L 友示 c了一 c。向左走向 , I表示向 甲
中 , 只要 N 一 C H 3是 直`立键 , C ( O ) O一是平伏键 ,
分子总的空间张 力 能 E t 将 上 升 5一 10 k c a l/
m o l
。 由此可见 , C ( O ) O一取直立键位 , N 一 C H 3
取平伏位的构型有利于分子的稳定 。 这可以说
明 C ( O ) O一取平伏位的假阿托品不如真阿托 品
稳定 , 这也许是天然植物中不存在假阿托品的
原因 。 此外 , S型 C ( O ) O一取直立位与 C = O向上
取向也将大大增加分子的张力能 。 因此 , C = O
取向应向 下才有利 于分子的稳定 。 含氮环 己烷
的构象船式比椅式张力能高 s k c a l/ m o l , 因此
S型 、 C = 0 向下取向 、 N 一 C H ; e 键 C ( O ) O 一 a
键的构型构象即 A tr 一 h , 是能量最低构象 (即优
势构象或理想构象 ) C、
比较 A t : 一 c 与 A t r 一 g , 其它部分的构型构象
相同 (模拟晶体结构 ) , 只是 C 7一个为 R , 一个
为 S , R比 S型能量高 kZ c al / m o l , 这也许可以解
释天然茄科植物中只存在 S一型左旋阿托品即蓑
若碱 〔 ( 一 ) 一 h y o s e y a 二` i n e ]〔` , 〕的原因 。 作为一个
合理的推想 , 人体中只存在 L 一型氨基酸和 D -
型葡萄糖 , 也许是因为在生命起源环境 一「或生
命体中 , 这些构型的分子在能量上是有利的 。
由此可见 , 能量最低原则在生命体不对称分子
起源过程中起着重要的作用 。
2
. 茄科生物碱分子的理想构象
分子力学和量子化学计算相似 , 每次计算
优化的结果是得到输入模型的空间张力能的极
小值 , 要想求得能量最小值 (理想构象 ) , 需要
将每次试探计算的极小值进行比较方可得到 。
因此 , 求得理想构象常常需要进行许多次试探
性计算 。
对 4 个茄科生物碱分子的分子力学试探性
计算 , 获得了它们的理想构象 , 即 s 一A t : 一 h ,
S一 S C o p一 a , S一 A n d a 一 a , R一 A n d i一 a (表 2 ) 。 后三
者的空间结构与 S一 A t : 一 h一样 , 只是樟柳碱 中
C : 上的 H变为 O H , 因而其构型从 S变为 R , 对
应的其它 C厂经基抗胆碱药物分子也为 R 型 。
上述计算得 到的阿托品和东蓖若碱的理想
构象与文献 〔2〕用计算机 图形分 析法得到的醋
类抗胆碱能药的统一的理想构象基本相符 , 后
者的两面角 (也称扭角 ) 分别为 : 2 = 5 4 “ , : 3 =
一 9 1 “ , r 4 = 一 5 8 。 , 我们还首次用分子力学研
究 了山蓑若碱和樟柳碱分子的构象 。 这里理想
构象 ( : 3 = 一 90 。 ~ 一 1 18 “ ) 的苯环平面更接近
平行于受体作用平面 。
在 4 个茄科生物碱理想构象中 , 都存在分
子内氢键 , 因为从簇基氧 01 9至经基氧 0 2 1之间的
距离为 27 ~ 29 n m , 刚好满足形成氢键 O 一 .H 二 O
的距离要求 , 分子力学计算在优化氢键开始时 ,
明显表现出能量比前次高 (一般情况 下 后一次
比前一次低 ) , 此时的能量与最终优化后的能量
差值 可粗略地估算氢键的生成能量 , 例如对于
阿托品 : 4 5 . 8一 3 4 . 7 = 1 1 . I k e a l / m o l , 这一能
量数值也在 一般氢键能量2 ~ 15 k c o l /m o l范 围
内。 对于另外 3 个分子 , 分子内氢键能量相对
略小些 (分别为 9 , 6 , 5) 。 这种方法也许可发展
成为分子内氢键能量的一种简便有效的计算方
军 事医学科学院院刊 I刀 , 2 年匀;」丝与丝塑
表 2 茄科生物碱分子理想构象和其它构象的分子力学计算参数
从氮到下列原子的空问距离
0
1。
O
: 。
0
2 1
0
2:
O
: 3 C z C
, C : C
。
0
: 。一 0 : 1 不O 丁 l 下 2 T 3 丁 4
}
1 9
0
2 0
0
2 1 , · 3 I · ` “
5
.
4 3
.
9
5
.
4 3
.
9 了. 9 之. 了5
:
,
{
3
.
9 8
.
0 3
3 8 7 9 2 {;
6
.
4
6
.
5
6
.
5
6
.
2 1 6
.
3
5
.
0 7
.
5
5
.
0 了. 4
5
.
0 7
.
5
5 0 了. 5
2
.
8 5
之 6 0
它. 9 0
忿. 9 0
一 17 0
一 172
一 165
一 16 6
十 15 8
16 0
15 9
15 9
5 8
6蓬
5 3
52
一 1 18
一 9 0
一 1 18
一 1 15
一 5 7
一 5 5
一 6 0
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.
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.
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.
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.
4 3
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8
8
.
3
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.
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.
7口
8
.
3 6 3
.
16
8
.
3 3 2
.
7 了 6 . 2 2
6
.
0 5
.
0
5
.
9 4
.
9
6
.
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.
0
6
.
0 4
.
9
了` 3
了 . 3
了. 4
7
,
3
遭. 2 5
4
.
2 5
4
.
25
4
.
2 1
一 18 0
一 17 8
一 17 5
一 17 4
一 1 18
一 1 1 5
一 1 18
一 1 15
17 8
17 9
17 8
一 1了7
一任刁八月U注月住一介J上LO
.`
:
几O口门凸ēù`只勺月n口J皿`
: o 二 c 厂 C a 一O : 。 一 C a 。
r : = C
。 一
C
7 一
C
, 一
0
: a
: l = C 。 一 0 : o 一 C 1 0 一 C l :
0
: 。一 0 : 。均为 2 . 2 7
: 2 二 C 一 C 7一 C 。 一 O : 。
N ~ 0
2 5 = G
.
Z I I r
7 3 二 C 、 一 C I 一 C 7一 C S
{几一 A 11 d l 一 a , b
法 , 因为它无需再做其它计算 , 只需将可能形
成氢键的分子模型输入后 , 注意结构优化时能
量变化情况即可 。
分子在溶液中的构象往往不同 于 理 想 构
象 , 但与晶体的构象相比 , 更接近理想构象 ,
因为溶剂化作用不象成盐分子晶格能那样显著
影响分子的构象 。 这里作为一个比较突出的特
点 , 阿托品和东蓑若碱的水溶液的 N M R 构象
N
z。一 0 10 N l 。~ 0 : o N 一。~ O 一 x
S
一
A t r ( X线 ) 5 . 4 3 . 9 8 . 8
S一 A t r
一 9 5
.
4 3
.
9 8
,
3
这表明 , 上述计算的构象很 可能代表了晶
体中S一阿托品分子的构象 。 这里计算时用的叔
胺中性分子 , 若用成盐分子进行模拟就更加符
合晶体的实际结构 。
从能量的角度分析 , 药物分子与受体作用
时的构象与药物分子的理想构象 、 溶液构象 、
晶体构象依次远离 , 因此 P au h gn 等认为 , 醋类
抗胆碱药的理想构象很可能代表了药物与受体
作用时的构象这一说法符合能量最低原理 。 当
然在受体的诱导下 , 药物分子偏离理想构象的
现象也时有发生 。
3
. 茄科生物碱 的结构与药效及受体作用
的关系
S一型阿托品 、 东食若碱 、 山蓑若碱和 R 一型
樟柳碱及其它抗胆碱能药比相应的对映体抗胆
碱活性高儿十至几百倍 , 这表明手性碳 C ,的构
分析结果表明存在分子内氢键〔16j , 与理想构象
趋于一 致 。
分子在晶态下的构象 , 一般不同于理想构
象 。 但是 , 除非特殊情况 , 一般也不会太大偏
离理想构象 。 否则 , 能量上是不利的 。 我们用
分子力学计算的 S一 A t r 一 g其结构参数基本接 近
X 线衍射测定的结果州 :
认 。一 口切
〕 。 )
0
2 0一 O : 1 0 1。~ 0 2 2
5
.
3
4
.
8
型是影响活性 的重要因素 。 与 C , 相连的 墓 团
代表 了药物与受体相互作用的一个作用点或区
域 。 阿托 品的 C 7从 S变为 R型导致疏水作用的
苯环与 cI 几O H _ [下对换了位置 , 并使空间张
力能增大 2 ~ s k C a 工/ m o l 。 从这一研究结果和文
献资料分析 , 其 C I与N 相距大约 64 n m , 几乎与
N 共平面的左上方的疏水作用苯环和 N 本身是
抗胆碱能活性必须的基本结构单位 , 即是药物
与受体结合的两个重要作用点或区域 , 而脂氧
原子 (即 。 0)z 不象拟胆碱药那样洲 是一重要的
作用点 , 顶多是一个辅助作用点 。 因为将它换
为 S后 , 活性不发生显著变化 。 这也许是激动剂
和拮抗剂与受体作用的最重要的差别之一 。
另外 , S 一型阿托品分子 中C ( O ) O 一从 a键 (真
阿托品 )变为 e键 (假阿托品 ) 不仅空间张力能有
所增高 , 而且 C = O取向从向下变为向上 , 背向,
翌事医学科学院院刊 I及 , 2年第 16 卷第 2 期
合物中仅有 4 个化合物中枢作用稍强于外周作
用 , 这也许不是 由于 M样作用 , 而是 由于 N样
或其它作用的结果 (除去测定误差的话 ) 。
阿托品的显著疗效之一是其扩瞳作用 ( )E ,
一般认为扩瞳是外周作用 (相关系数 : = 0 . 8 0 ) :
E = 0
.
4 1 + O
.
7 5 B
r = 0
.
80
n = 9 4
但与 中枢作用 A 也有一定的关系 :
E = 0
.
45 + 0
.
6 2 A
r 二 0 . 7 5 n = 9 3
如果不考虑季胺盐等难于进人 中 枢 的 药
物 , 相关系数还会得到提高 , 这与上述观点是
一致的 , 因为中枢与外周作用本来就显著相关 。
扩瞳作用的 M 受体是否不同于其它作用的
M受体圈 , 现在还难以确定 。 不过我们的研究
表明 : 要达到最大的扩瞳效果 , 药物分子除了
具有氮和苯环两个基本作用点外 , 还须具有一
个氧原子辅助作用点 (这里为 C = O )和一 个 与
氮相距 80 一 90 n m的 O H辅助作用点 , 当这一 距
离变为 6 0~ 75 n m时 , 药物分子与扩瞳受体相互
作用就明显减弱 (图 2 ) 。 例如 , 将托 品酸 中的
H
I
NU
受体作用面 , 此时 , 抗胆碱活性降低几倍至十
几倍 。 这说明 C = O 中的 O在药物与受体作用过
程中可能起到某些辅助作用 。
疏水性在茄科生物碱 4 个分子的药理作用
中扮演重要的角色 。 三 员环氧增加疏水性 , 而
经基增加亲水性 , 在生理条件下 , 前者的影响
稍大于后者 。 这样疏水性的次序为 : 东蓑若碱
> 樟柳碱 > 阿托品 > 山食若碱 , 这与中枢作用
的强度次序相一致 。 东蓖若碱中枢作用最强 ,
具有催眠作用 , 为中药麻醉药的主要成分 。 在
部分手术中 , 樟柳碱可代替东蓑若碱应用 。 阿
托品由于具有强烈的外周作用和较弱的 中枢作
用而不能用于麻醉 。 阿托品的外周作用比中枢
作用强 , 并不是由于外周神经系统 M 受体与中
枢的 M受体有什么不同 , 而是 由于阿托品的传
输性质决定的 。 阿托品疏水性不强难以通过血
脑屏障到达中枢神经系统 。
事实 匕 除了阿托品和季按盐等疏水性不
强的十几种化合物外 , 我们对本实验室十几年
来设计合成的 7 大类 8 4种抗胆碱能化合物的中
枢作用 A (抗槟榔碱震颤 E D动与外周作用 B (抗
槟榔碱流涎 E D ” )朗之间的关系进行了考察 , 发
现两者之间具有显著的相关性 , 相关系数高达
0
.
9 5
。
B = 0
.
0 2 + 0
.
g A
.
r = 0
.
9 5
, n = 8 4
这 一结果表明 : 外周和中枢神经系统药物
一受体作用机理相似 ; 或者药物选择性还 不 够
强 ; 外周与中枢M受体的分布大致相同 , 即外
周有M 工~ M 。等〔加、 2` ) , 中枢也会有 M I一 M S等 ,
而不象胆碱能 N受体 , 外周有 lN 和 N Z , 而中枢
主要为 N , 。 如果后一观点成立 , 那 么要设计合
成出外周作用强而中枢作用弱的抗 胆 碱 能 药
(如阿托品等 ) 是可以的 , 可以通过控制药物分
子的传输性质来达到这一 目的 。 相反 , 要想设
计合成出中枢作用强而外周作用弱的抗胆碱药
物是十分困难的 , 因为按照上述观点 , 很难控
制药物作用于中枢而不作用于外周 , 这也许是
我们研究所几十年来没有找到中枢作用很强而
外周作用很弱的药物的根本原因 。 在几百个化
R一 O
C 玉Jo o 工1
}
R = C
6
H
S
C H一 C ( O )一
O H
{
R = C
。
H
S C I J一 C ( 0 )一
!
R = C
。
H
S C一 C ( 0 )一
R = C
。
H
:
C f工一 C ( 0 )一
( I )
(亚 )
(皿 )
( 万 )己H
图 2 阿托品 、 后马托品和有关化合物的结构
户经基移至 a 一位的后马托品〔图 2( n ) 〕的扩瞳
军事医堂科学院院 刊 19 9 2年第邝卷第 2期
作用就比阿托品 (工 )弱 , 也没有阿托品作用持
久 , 与后马托品相似的化合 物 ( 1 ) 具 有 与 后
马托品相似的扩瞳作用 , 没 有庄羚基 , 也没
有 a 一经基的化合物 ( VI ) , 仅有微弱的扩 瞳 作
用 。
总之 , 用分子力学计算药物分子得到空间
张力能和各种键参数 , 结合药理实验 , 就可以
描绘出药物与之作用的受体的几何结构 , 为设
计高效高度选择性药物提供科学根据 。
中科院上海有机所袁承业教授 , 我所张其楷 、 丁
振 l’de 、 焦克芳 、 文广伶等教授和王晓鸣同志以及 我院
计算中心和周士波 副研究员给予了热情的 指导帮助和
有益的讨论 , 在此致以衷心的感谢 !
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2
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参 考 文 献 1 5
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A e o t y l e h
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N C C O C C b
o e k b o n e
.
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、
m s 〔。。 19 8毛) ,
1 0 2 : 43 7 9
,
43 8 7
李树森 . 分子力学在有机化学中的应 用 . 有机
化学 19 8 9 ; g ( 2 ) : 10 8
胡文祥 . 理学博士论文 . 中科院上海有机所 ,
北京图书馆 1 9 8 8
胡文祥 , 挥榴红 . S y n th e s o S a n d s u b s t ` t u e ,`
e f f c e t s o n 4一 ’ “ C 一 N M R o f b l o a e [ z v e 4一 s u b -
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.
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胡文祥 , 袁承业 . T h e e ; n l ) i r i C a l : u 一。 、 。 。 d
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,
S h a n g h a i
.
1 9 9 0
.
C h , n C h e m L
o t t (
I n p r o s 、 )
胡文祥 , 袁承业 . 有机磷酸醋 中的 烷基取代
基效应 . p r o e o e d in g s o f l ’ h c F i r s r N a t i。 n : 1
P h
.
D
.
C a n d i d a t c s C o n 工e r e n e c o n C h e m l s -
己r y , C h i门 e s c C h c rn i e j l S 口 e i (
, 亡y . s }: a n g h a i .
1 98 7
胡文祥 , 等 . 双环磷酸酷“ ` P 一 N M R 的 取代寨
效应 . p r o e o e d i n g s o f t h e 3 r d N a 屯io n a 一 C o 。 -
f c r o n e e o n P h y
、 l e a l 0 1名 a n l c C I一c m i s L r y ,
C h i 月。 ￡e C h c m 万e o l S o e ie 之少二 S u z h o u . 1 98 7
A l le n L C
,
e t a l
.
T h e o r y o f t h e r o t a t i o n 江 1
b a r r i e r s i n e th y l 王l u o r i d e a l l d e th a n e . J A m
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t i o n s 0 1 e h o l i n o s t e r a 、 。 I n d t l l e e h 。 ) l 一1: 。 1 9 1
f c e e 一) t o r . A n n 闪 Y A e a d S C I 19 6 7: 1 4 1 :
6 7 5
张其楷 , 等 . 抗胆碱药的合成与筛选 . (待发
表 )梅林 , 阎敬初 . 毒尊碱样乙酸胆碱受体亚型
研究的进展 . 生理科学进展 1 985 ; 】6 ( 3 ) : 2 4 8
H a g k T
, C t a l
.
S o l u b i l i z a t i o x l
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军事医 学科学院院 刊 1 9 9 2年第 , 6卷第 2 期
C O N F O R M A T !O N A L A N A L Y S IS O N
A N T !C H O L !N E尺G !C D R U G S
1
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A N D O T H E R A L K A L O 旧 5 IN T H E B E L L A DO N N A P L A N T
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A B S T R A C T
A lk a l o i d s
s o d a m i n e a n d
0 f b e l l a d o n n a P la n t
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s u e h a s a t r o Pi n e ( h y o s e y a m i n e )
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a u t o n o m i e p a r a s y l n p a t h e t i e p o 、 t g a n g l i o n i e n e r v o u s i o n e t i o n s a n d s im i la r i u n e t i o n s
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C o m P r e s S
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a n d s t u d ie s o n s t 一b s t i t u e n t e f f e e t s
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0 f m o l e e u l a r m e e h a n i e s u s i n g
t o o l f o r e o n f o r m a t i o n a l a n a l y s i。
O u r r e s u l t s s ; h o w e d t h a t i n t r a l n o le c u la r h y d r o g e n b o l l d w a s P r e s e n t b e t w e e n t h e
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w e r e f o u n d t o b :` P r e s e n t i n t h e n a t u r a l b e l l a d o n n a P la n t
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r h e m o d e l .) f a n t ie h o l i n e r g i e d r u g a n d M r e e e p t o r i一l t e r a e t i o n i n m y d r i a s i s w a s s u g g e s te d
a e e o r d i n g t o e a le u la te d i d e a l e o n f o r m a t i o n a s t h e p h a r m a e o l o g ie a l ly a e t i v e e o n f o r m a t i o n o f
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收稿 日期 : 19 9 1一 1 1一 2 3