全 文 ：缬草属植物的镇静催眠作用及机制
黄宝康 , 郑汉臣 ,秦路平(第二军医大学药学院生药学教研室 , 上海 200433)
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30270152).
作者简介:黄宝康(1969-),男(汉族),博士 ,副教授.
E-mail:hbk999@smmu.edu.cn.
摘要　缬草属植物广泛分布于欧亚大陆 ,其中多种具有镇静催眠活性 ,在欧美国家广泛用于治疗轻中度失
眠 。本文对其镇静催眠的药理活性及作用机制作一概述。
关键词　缬草属;镇静;催眠;作用机制
中图分类号:R931.71　　　文献标识码:A　　　文章编号:1006-0111(2007)03-0134-04
　　败酱科缬草属(ValerianaL.)植物全世界约有
200余种 ,分布于欧亚大陆 、南美和北美中部 。在中
国有广泛分布 ,一些种类供药用和香料用 [ 1] 。其中
缬草(Valerianaoficinalis)在世界上广泛应用 ,被英 、
美 、法 、德 、俄 、意等 22国国家标准收载 。其制剂已
成为目前欧美市场上最畅销的天然植物制剂之一 。
多用作镇静剂 ,还被欧洲植物药治疗科学合作协会
(ESCOP)植物药专册目录 、英国植物药典的植物目
录 、德国 E委员会(德国卫生部专门负责审查植物
药和药用植物制剂的委员会)植物药专册的植物目
录 、法国临床植物药所收载 。
同属植物蜘蛛香(ValerianajatamansiJones)在
我国亦已有悠久的应用历史 , 《滇南本草 》及 《本草
纲目》中均有记载 ,中国药典 1977版也曾收载 ,具有
理气止痛 、消炎止泻 、祛风除湿的功效 [ 2] 。其余如
宽叶缬草 、黑水缬草等在不同地区也多作药用 。从
上世纪 50年代至今 ,对于缬草属研究最为引人注目
的仍集中在其镇静催眠活性。
1　缬草属植物镇静催眠的药理药效
缬草属植物根及根茎作为镇静剂用来改善睡眠
已有几个世纪 ,早在古希腊及古罗马时就已将缬草
作为温和的镇静剂 ,在西北欧缬草及其制剂也很早
就作为镇静剂使用 ,目前应用仍十分广泛 。在中国
明朝及日本古代也有使用缬草的记录 。现在欧美国
家用缬草及其提取物来治疗轻中度失眠十分普遍 。
日本的北海缬草 V.oficinalisvar.latifolia,印度缬草
V.walichi和墨西哥缬草 V.edulisMeyer以及蜘蛛
香 V.jatamansiJones目前仍是药用的商业来源 。
1.1　缬草属提取物的药效　缬草属植物用于镇静
催眠长期以来多以酊剂(即乙醇提取物)来使用的 ,
其总提物常包括乙醇提取物 ,挥发油及水提物 。最
初 1912年 Chevalier的研究结果表明 ,缬草镇静效
果是确切的并来源于挥发油组分中 ,随着后来对其
进行的更为精确地化学分离及结构鉴定 ,这一结论
越来越令人怀疑 。 1951年 Gstirmer指出缬草挥发
油只不过占总提取物镇静活性的 1/3, 1957年 Stol
的实验也证实了这点 ,缬草挥发油主要成分冰片酯
无法解释总提取物的活性。但进一步实验证实缬草
酊剂的确具有减少小鼠自发活动和改变小鼠对外界
反应的作用。
缬草属多种植物的各种提取物均显示了不同程
度的镇静作用 ,包括醇提物 、二氯甲烷提取物以及水
提物 。在镇静作用方面北海缬草对戊巴比妥诱发睡
眠的延长作用稍强于阔叶缬草 ,对自主运动抑制作
用两者无差别 。国产缬草也能延长戊巴比妥钠所致
小鼠睡眠时间 ,抑制小鼠自发性活动 ,显示良好的镇
静作用。
蜘蛛香醇提取物能明显抑制小鼠的自发活动 ,
延长戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间 ,增加入睡小鼠数;
减少小鼠扭体反应次数;能对抗硫代氨噻唑(TSZ)
诱发小鼠惊厥 ,对印防己毒素(PT)诱发的惊厥虽无
明显影响 ,但能明显延长其诱发惊厥潜伏期 ,其抗惊
厥作用可能与 γ-氨基丁酸受体 (GABA)结合有
关。蜘蛛香的水提物也能明显减少小鼠的自发活
动 ,显著增加阈下剂量戊巴比妥钠的催眠作用(P<
0.01),显著延长戊巴比妥钠的催眠时间 (P<
0.05),并能显著减弱吗啡引起小鼠的竖尾反应[ 3] 。
缬草的二氯甲烷提取物对大鼠中枢神经也有抑
制活性 ,这种抑制作用可能不是缬草醚酯等成分引
起 ,而是由含量较低的其他成分所引起 。
1.2　缬草属化合物组分的药效　缬草挥发油能明
显抑制小鼠的外观行为活动 ,显著增强戊巴比妥钠
及水合氯醛对中枢神经系统的抑制作用 ,对戊四氮 、
电刺激所致的小鼠惊厥有明显的抑制作用 ,并可明
显延长硫代氨基脲所致小鼠惊厥的潜伏时间 。
1966年 Thies分离出缬草三酯并证实了其镇静
134 JournalofPharmaceuticalPracticeVol.25 2007 No.3
活性。此后对缬草镇静活性的研究主要集中在缬草
三酯而非总提取物上 。但缬草三酯仍然不能全部解
释缬草的镇静活性 ,如日本北海缬草中缬草三酯含
量较低 ,挥发油含量较高 ,却比中国缬草(缬草三酯
含量更高)具有更强的镇静效果 ,明显延长由戊巴
比妥诱导的小鼠睡眠时间 ,这可能与其挥发油中高
含量的阔叶缬草醇倍半萜衍生物有关 。后来又有研
究证实缬草水提物也有镇静活性 ,临床试验也表明
缬草水提物样品可减少受试者入睡时间并改善睡眠
质量[ 4] 。
缬草环氧三酯对小鼠和大鼠均显示出很强的镇
静 、安定活性 ,能抑制开野实验(open-field)的定向
反射 ,增加和延长巴比妥的睡眠作用及时间 ,并具有
改善适应能力的作用 [ 5] ,对猫也显示安定作用。
1957年 Stol证实缬草烷型倍半萜缬草烯酸对
青蛙有镇静作用 ,但直至 1981年 Hendriks才对包括
缬草烯酸在内的 3种缬草烷型倍半萜进行了量效关
系的探讨。结果缬草烯酸和缬草醛在剂量 50mg/kg
时表达出强烈的镇静活性 , 而缬草酮只有在
100mg/kg时才有效 ,缬草烯酸的镇静作用非常类似
于戊巴比妥 ,可能也有抗抑郁活性 [ 6] 。有研究表明
缬草酊剂的镇静活性随放置时间而减少 ,含缬草三
酯的缬草制剂也有类似现象 ,放置 60 d后 ,缬草三
酯快速水解而转化为缬草醛(baldrinal)和高缬草醛
(homobaldrinal)。但也有研究表明缬草三酯水解
产物具有更强的镇静活性 ,而认为它们才是活性形
式 ,当静脉给两种降解产物可以迅速发挥镇静作用 。
当含缬草三酯的乙醇提取物加入缬草挥发油 ,小鼠
自主活动并未受到明显抑制 ,说明缬草三酯比挥发
油更起决定性作用[ 5] 。
1.3　缬草复方制剂的药理药效　缬草常和香蜂花 、
五味子 、酸枣仁以及其他具有镇静安神作用的中药
配合应用。缬草常和蛇麻花(hop)制成的复方制剂
verum(Ze91019),口服 2片即能减少咖啡因引起的
觉醒 ,剂量增加至 6片则转为抑制作用。其镇静催
眠作用可能与中枢腺苷受体竞争性结合机制有关 ,
也与其具有较高的生物利用度有关 [ 7] 。缬草及蛇
麻花的提取物还能与褪黑激素受体亚型 ML1 、ML2
以及 5-羟色氨受体亚型 5-HT4e, 5 -HT6和 5-
HT7结合[ 8] 。
2　缬草属植物镇静催眠的作用机制
对于缬草属植物及其提取物或制剂的镇静催眠
作用 ,国内不同研究机构均作了大量的研究 ,试图阐
明它们的作用机制 ,由于缬草属植物药用种类较多 ,
化学成分也多种多样 ,研究结果多有不同的结论。
2.1　GABA受体机制　缬草的镇静催眠作用可能
通过 γ-氨基丁酸 (GABA)能神经机制 ,已有研究
表明缬草提取物可与 GABA受体结合 。GABA受体
激动剂蝇蕈醇(muscimol)可以降低脑干神经元的
代谢率 ,这种作用可被荷苞牡丹碱(bicuculine)所
拮抗 。缬草提取物 (3 mg/mL)与缬草烯酸 (100
mM)可以显著抑制代谢率(P<0.01),这种作用也
可被 GABA受体拮抗剂荷苞牡丹碱所拮抗 ,预先给
缬草提取物或缬草烯酸会降低蝇蕈醇对脑干神经元
的抑制作用。因此缬草提取物及缬草烯酸通过调节
GABA受体功能起到镇静催眠作用的 , 对于通过
GABA受体起作用的麻醉剂 ,术前给缬草作镇定剂
时 ,应考虑它们的相互作用 [ 9] 。
采用 benzodiazepine结合位点竞争受体结合法
从印度缬草 ValerianawalichiDC根中分离鉴定了
有效成分 6 -甲基芹菜苷 , 在生药中含量为
0.001 3% ～ 0.013%,为脑内 GABA受体的竞争性
配体 。同时也能与苯二氮 受体结合 [ 10] 。
在缬草挥发油中存在的二环单萜类成分龙脑在
传统中药中应用于麻醉镇痛 ,有研究证实能有效调
节 GABAA受体 , 双电位钳位法电生理法分别研究
龙脑及 GABA对用非洲爪蛙(Xenopuslaevisoocytes)
表达的人重组 α、β及 γ-GABAA受体进行了研究 ,
结果表明 (+)-borneol的 EC50为 248 mμM, (-)
-borneol的 EC50为 237mμM,它们能使低浓度 GA-
BA的作用增强 1 000%。这种增强作用高度依赖于
龙脑对映体及 GABA的相对浓度 ,而对氟马西尼
(flumazenil)不敏感 ,提示龙脑并非作用于传统的苯
二氮 受体 。对 GABA受体的调节作用近似于氟
马西尼(etomidate), 但要强于地西泮 (diazepam)。
龙脑这种作用可能与其具有较为紧密的笼型分子结
构有关[ 11] 。
缬草水提物及醇水提取物所含有的氨基酸与缬
草烯酸 ,经 3H蝇蕈醇结合实验表明它们在体外能作
用于对大鼠皮层突触膜 GABAA受体[ 12] 。缬草水提
物能通过反转 GABA载体抑制大鼠皮层突触体 3H
-GABA的摄入 ,同时促进释放 ,这种作用在外界介
质中与 K+去极化状态无关 ,而释放依赖于 Na+,不
依赖于 Ca2+。增加3H-GABA释放的作用与 Na+
-K+ -ATP酶活性及膜电位无关[ 13] 。
2.2　苯二氮 受体机制　缬草中可能含有类似苯
二氮 的成分 ,能与中枢苯二氮 的受体相结合。
缬草提取物能作用于苯二氮 位点 ,低浓度能增
强 3H-氟硝安定 (flunitrazepam)的结合 (EC50 =
4.13×10-10 mg/mL),更高浓度则转为抑制 (IC50 =
4.82×10-1 mg/mL)。缬草提取物还能促进 K+或
135药学实践杂志　2007年第 25卷第 3期
藜芦定碱诱导的大鼠海马 GABA的释放 ,抑制突触
膜 GABA的摄取 ,并与去甲槟榔次碱表现为双相作
用 。因此缬草提取物可能是通过作用于 GABA神
经元突触前某些位点而起作用 [ 14] 。
2.3　腺苷受体机制　通过放射受体结合法研究缬
草与 CNS中参与调节镇静作用的受体间的相互作
用 ,结果显示缬草提取物含有一种或多种成分能与
腺苷受体相互作用 , 而不是与苯二氮 受体作
用 [ 15] 。
从缬草根甲醇提取物中分得羟基松脂醇类成分
以及 4 -O-β -D-葡萄糖 -9-O-6” -脱氧糖
苷橄榄脂素 , 用放射配基结合试验测定它们对
GABAA, 苯并二氮 受体 , 5-羟色胺受体 5-HT
(1A)和腺苷受体 A1及 A2的结合试验 ,结果表明
后者为人和大鼠腺苷受体 A1的部分激动剂 ,也是
第一个非核苷类腺苷受体 A1的激动剂 [ 16] 。进一步
的研究表明缬草提取物能作用于腺苷受体 A1AR亚
型 ,起拮抗或部分激动作用 [ 17] 。
2.4　神经保护机制　缬草通过降低神经系统的兴
奋性具有神经保护作用。缬草能对抗 β -淀粉样蛋
白 Aβ(25-35)对体外培养的大鼠海马神经元的毒
性 。缬草的保护作用是抑制胞内 Ca2+的过度内流 ,
并能部分抑制维生素 C/铁诱导的过氧化作用 。因
此包括钙离子及细胞的氧化还原状态在内的信号途
径是抗 Aβ(25-35)而具有神经保护作用的主要机
理 。缬草乙醇提取物可能用于防止因衰老或神经退
行性病变引起的神经系统疾病 [ 18] 。
除上机制外 ,缬草中分得的 7, 9 -二环氧木质
素还能与 GABA、阿片受体等结合 [ 19] 。
3　展望
全世界大约 1 /3的成年人都曾遭受过失眠症的
折磨 ,严重影响着人们的生活质量 ,有相当一部分人
需要药物治疗 ,但目前治疗失眠的药物大多具有较
大的副作用 ,如苯巴比妥类可使肝脏的药物代谢酶
增加 ,从而使多种药物的分解加快 ,作用减弱。有些
催眠药对心 、肝 、肾均可引起损害。催眠药长期服用
还可引起依赖性和耐受性 ,有的还具有成瘾性 。
缬草属许多种植物具有多种镇静催眠活性成分 ,
有的已为临床所证实 ,且极少有药物依赖性和成瘾
性 ,毒副作用很小 ,因此开发安全低毒有效的镇静催
眠药方面 ,缬草属植物大有潜力 。该属植物已有多个
品种供药用 ,有的已制成一定剂型市售 ,如缬草酊用
于神经衰弱 、失眠等症;缬草环氧三酯(Valtratum)已
作为镇静药用于临床。近来在德国已有 57种缬草成
药作为镇静剂上市(包括单方和复方),活性部位为挥
发油和缬草三酯混合物 ,如 1988年在德国上市的商
品名为 Valmane的缬草酯混合物(didrovaltrate：val-
trate：acevaltrate=80：15：5)。工艺上采用缬草乙
醇提取物和水提取物 ,剂型为胶囊 ,片剂 ,酊剂搽剂。
工艺质量标准以结构较为稳定的缬草烯酸和缬草素
的降解产物缬草醛和高缬草醛作为镇静活性指标以
控制药品的质量。缬草还可配制成口香糖用以抗焦
虑 ,制成糖浆用于治疗成人和儿童的失眠症 ,配以经
过脱咖啡因的咖啡茶可用于镇静。
由于缬草的有效成分的多样性 ,在对缬草进行
新药开发时 ,要考虑到应用单一化合物并不一定比
数种成分的混合物效果好 。缬草化学成分的多样
性 、多变性以及某些成分的不稳定性如果不加以解
决 ,将会给制剂质量标准化带来严重的问题 ,由于活
性成分是一些群体 ,因而要考虑影响这些活性的一
系列潜在因素 。
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