全 文 ：［综 述］
鸦胆子属植物苦木内酯类化合物的研究进展
周中流1，2， 梁燕君1， 黄诗瑶1， 何妙玲1， 冯宗财2， 宋鑫明3
(1． 湛江师范学院 化学科学与技术学院制药工程系，广东 湛江 524048;2． 湛江师范学院 广东高校新材
料工程技术开发中心，广东 湛江 524048;3． 海南师范大学化学与化工学院海南省部共建-热带药用植物
化学教育部重点实验室，海南 海口 571158)
收稿日期:2012-07-30
基金项目:广东高校优秀青年创新人才培养计划项目资助 (2012LYM_ 0095) ;湛江师范学院自然科学研究项目博士专项 (ZL1009)
作者简介:周中流，男，博士，研究方向:中药及天然药物活性成分、构效关系及作用机制研究。Tel: (0759)3182455，E-mail:
zhou110zhong99@ sohu． com
摘要:苦木内酯类化合物是鸦胆子属植物中主体特征化学成分。近年来对此类化合物的广泛研究发现其具有多种生物
活性，如杀虫止痢、抗疟、抗肿瘤、抗白血病、抗病毒、抗食素、抗炎以及降低血糖等作用。系统查阅 Springer
LINK、Elsevier SD、EBSCO、Wiley-Blackwell等英文数据库以及 CNKI学术文献总库，1967 年至 2011 年共有 80 篇与鸦
胆子属植物苦木内酯研究相关的参考文献，其中国外文献 57 篇，国内文献 23 篇。本文从结构类型、构效关系、生物
活性等方面综述其研究进展，为系统地研究苦木内酯类化合物结构、及基于苦木内酯类化合物的新药发现和药物设计
提供参考。
关键词:苦木内酯;生物活性;抗肿瘤;抗疟
中图分类号:R284 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2013)05-1040-07
doi:10． 3969 / j． issn． 1001-1528． 2013． 05． 043
苦木科 Simaroubaceae共约 30 属 150 种，产全世界热带
及亚热带地区，主要分布中心在美洲热带，其次是在西非
热带。我国有臭椿属 Ailanthus，鸦胆子属 Brucea，牛筋果
属 Harrisonia，苦树属 Picrasma，海人树属 Suriana 等 5 属，
主要分布在长江以南，个别种类分布至华北及东北南部。
鸦胆子属植物在世界范围内共有 6 种，主要分布于东半球
热带地区。其中，大量药学研究主要集中在我国的 2 种鸦
胆子属植物［1］ Brucea javanica L． Merr． 和 Brucea mollis
Wall． ex Kurz 以及国外的 3 种植物 Brucea sumatrana
Roxb．［2］、Brucea amarissima (Lour．) Desv． ex B． A．
Gomes［3］和 Brucea antidysenterica Mill［4］。苦木内酯是该属植
物中主要特征化学成分，含量颇为丰富，具有多种生物活
性，如杀虫止痢、抗疟、抗肿瘤、抗白血病、抗病毒、抗
食素、抗炎以及降低血糖等作用［2］。曾有文献对该属植物
鸦胆子化学成分与生物活性进行综述［5-6］。本文将结合近
30 年研究成果，从鸦胆子属植物苦木内酯类化合物的结构
类型、构效关系、生物活性等方面综述其研究进展，为系
统地研究苦木内酯类化合物结构、及基于苦木内酯类化合
物的新药发现和药物设计提供参考。
1 化学结构研究
苦木内酯类化合物为四环三萜类化合物，主要存在于
鸦胆子属植物中。苦木内酯类化合物均具有 C8-CH2-O-C13
五元氧环结构，基本结构均由 A，B，C 三个六元环和一个
内酯环 (D环)组成［1］，如图 1。从该属中分离得到的苦
木内酯类化合物共有 93 个，化合物名称和文献来源见
表 1。
图 1 苦木内酯的基本结构
苦木内酯的结构特征如下:
(1)许多苦木内酯在 A环的 C-2 位或 C-3 位连有 O-β-
D-葡萄糖。
(2)B环通常无取代。
(3)C环 C-8 的 β甲基被氧化为羟甲基与 C-13 形成氧
桥。另外从鸦胆子中分离得到的苦木内酯均有 C环的 11 位
β-OH取代和 12 位 α-OH取代。
(4)D环是一个内酯环。C-15 位的 β-OH 取代通常与
一短链脂肪酸成酯。
2 生物活性
苦木内酯类作为天然药物和传统中药的有效成分，具
有抗疟、抗肿瘤、抗病毒等生物活性。对此类化合物生物
活性的研究有助于为新药研发提供理论基础。
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表 1 苦木内酯类化合物在植物中的分布
编号 名称 植物来源 参考文献
1 Bruceaketolic acid;Brucea acid Brucea javanica ［2，7-8］
2 Bruceanic acid A Brucea antidysenterica ［9-10］
3 Bruceanic acid A Brucea antidysenterica ［9-10］
4 Bruceanic acid B Brucea antidysenterica ［9-10］
5 Bruceanic acid C Brucea antidysenterica ［9-10］
6 Bruceanic acid D Brucea antidysenterica ［9-10］
7 Bruceanol A Brucea antidysenterica ［11］
8 Bruceanol B Brucea antidysenterica ［11］
9 Bruceanol D Brucea antidysenterica ［12］
10 Bruceanol C Brucea antidysenterica ［13］
11 Bruceanol E Brucea antidysenterica ［12，14］
12 Bruceanol G Brucea antidysenterica ［14］
13 Bruceanol F Brucea antidysenterica ［12，14］
14 Bruceanol H Brucea antidysenterica ［14］
15 Bruceantinol Brucea antidysenterica ［15］
Brucea javanica ［16-17］
16 Bruceantinol A Brucea javanica ［16］
17 Desmethyl-brusatol Brucea javanica ［18］
18 Brusatol Brucea javanica ［2，17-27］
Brucea sumatrana ［28］
Brucea antidysenterica ［29］
19 Dehydrobruceantol Brucea antidysenterica ［5］
20 Bruceantinoside A Brucea antidysenterica ［29］
Brucea javanica ［18］
21 Desmethyl-bruceantinoside A Brucea javanica ［18］
22 Butyl ester of bruceoside D Brucea javanica ［18］
23 Javanicoside A Brucea javanica ［8，30］
24 Javanicoside J Brucea amarissima ［3-4］
25 Bruceoside A Brucea javanica ［2，7，20-22，27，31-37］
26 Bruceoside D Brucea javanica ［18，32］
27 Bruceoside E Brucea javanica ［18，32］
28 Bruceoside F Brucea javanica ［18，32］
29 Bruceoside G Brucea javanica ［38］
30 Javanicoside B Brucea javanica ［39］
31 Javanicoside I Brucea amarissima ［3-4］
32 Javanicoside G Brucea javanica ［36］
33 Javanicoside H Brucea javanica ［36］
34 Javanicoside D Brucea javanica ［39］
35 Javanicoside E Brucea javanica ［39］
36 Javanicoside F Brucea javanica ［39］
37 Yadanzioside A Brucea javanica ［27，31-35，40-45］
38 Yadanzioside C Brucea amarissima ［3-4］
Brucea javanica ［31，33，41，43-45］
39 Yadanzioside F Brucea javanica ［20，31，43，45］
40 Yadanzioside G Brucea javanica ［20，31-35，41，43-44］
41 Yadanzioside J Brucea javanica ［41，44］
42 Yadanzioside M Brucea javanica ［44］
Brucea antidysenterica ［46］
43 Yadanzioside O Brucea javanica ［44］
44 Yadanzioside B Brucea javanica ［31，33，41，43-45］
Brucea amarissima ［4，46］
45 Yadanzioside I Brucea amarissima ［3-4］
Brucea javanica ［3，20，33，41］
46 Yadanzioside K Brucea amarissima ［3-4］
Brucea javanica ［33，44］
47 Yadanzioside L Brucea javanica ［20，31，33，41，44］
48 Yadanzioside D Brucea javanica ［43］
49 Yadanzioside E Brucea javanica ［43］
Brucea amarissima ［4，47］
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续表 1
编号 名称 植物来源 参考文献
50 Yadanzioside H Brucea javanica ［41，43］
51 BruceantinosideB;Yadanzioside P Brucea antidysenterica ［29］
Brucea javanica ［48］
52 Yadanzioside N Brucea javanica ［44］
Brucea antidysenterica ［12］
53 Bruceantinoside C Brucea antidysenterica ［49］
54 Bruceoside B Brucea javanica ［20-21，31，34］
55 Bruceoside C Brucea javanica ［31］
56 Javanicoside C Brucea javanica ［39］
57 Javanicoside K Brucea amarissima ［3-4］
58 Javanicoside L Brucea amarissima ［3-4］
59 Bruceantarin Brucea antidysenterica ［5，50］
Brucea javanica ［51］
60 Bruceantin Brucea javanica ［51］
Brucea antidysenterica ［5，9，50］
61 Bruceolide Brucea antidysenterica ［5，50］
62 Dihydrobruceantin Brucea antidysenterica ［5，50］
63 Bruceine A Brucea amarissima ［52］
Brucea javanica ［1，17，19，33，53］
64 Bruceine B Brucea amarissima ［52］
Brucea javanica ［1，17，19，27，33，53-54］
65 Bruceine C Brucea． amarissima ［52］
Brucea javanica ［1，17，27，53-54］
66 Dehydrobruceantarin Brucea antidysenterica ［5，10］
67 Dehydrobruceantin Brucea antidysenterica ［5，10］
68 Dehydrobruceine A Brucea javanica ［17，55］
69 Dehydrobruceine B Brucea antidysenterica ［5］
Brucea javanica ［55］
70 Bruceine D Brucea amarissima ［21］
Brucea javanica ［1，19，27，33-34，53，56］
71 Bruceine H;Yadanziolide A Brucea javanica ［19，57-58］
72 Bruceine E Brucea amarissima ［21］
Brucea javanica ［34，53，59］
73 Bruceine F Brucea javanica ［53，57，59］
Brucea amarissima ［60］
74 Isobruceine A Brucea antidysenterica ［61］
75 Isobruceine B Brucea antidysenterica ［5，10］
76 Javanicolide E Brucea javanica ［20］
77 Javanicolide F Brucea javanica ［20］
78 Yadanziolide B Brucea javanica ［50］
79 Yadanziolide C Brucea javanica ［50］
80 Bruceine G Brucea amarissima ［53，62］
Brucea javanica ［1，33］
81 Bruceine I Brucea javanica ［63］
82 Javanicolide A Brucea javanica ［30］
83 Bruceine J Brucea javanica ［16］
84 Javanicolide B Brucea javanica ［30］
85 Yadanziolide S Brucea javanica ［64］
86 Javanicolide C Brucea javanica ［39］
87 Javanicolide D Brucea javanica ［39］
88 Yadanzigan Brucea amarissima ［3］
Brucea javanica ［65］
89 Yadanziolide D Brucea javanica ［30］
90 Bruceene Brucea javanica ［2，66］
91 yadanziolide T Brucea mollis ［67］
92 yadanziolide U Brucea mollis ［67］
93 yadanziolide V Brucea mollis ［67］
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2. 1 抗肿瘤活性 据 Toyota等报道，Bruceanic acid A (2)
对 KB和 TE671 肿瘤细胞表现出较强的细胞毒性 (ED50为
5. 50 μg /mL)［9］。另外，Bruceanol 类化合物可用于抗恶性
黑色素瘤，治疗肺癌、回盲部腺癌、鼻咽部的表皮样癌、
髓母细胞瘤等［12］。其中，Bruceanol G (12)表现出显著的
抗 COLO-205 (人结肠癌)和 KB肿瘤细胞株的毒性，ED50
分别为 0. 44、0. 55 μmol /L［14］。林泽隆等报道，Brusatol
(18)对 S180瘤株有边缘活性
［8］;此外，杨正奇等也证实了
Brusatol (18)对黑色素瘤 L1210及 P388等瘤株具显著抑制效
果［27，40］。刘丽对鸦胆子化学成分的体外抗癌活性进行了初
步实验研究，发现 Brusatol (18)、Bruceine D (70)、Bru-
ceine E (72)对人神经胶质细胞瘤细胞系 SF188、U87、人乳
腺癌细胞系 MCF-7 三种人癌细胞系均有抑制活性［33］。1977
年，Lee等发现 Bruceine D (70)有抗 Walker-256 癌细胞的
活性［21，70，74］。
丁晨旭等发现 Bruceoside A (25)和 Bruceoside B (54)
有抗艾氏腹水癌、瓦克 256 肉瘤的活性［5］。同时，刘丽报
道 Bruceoside A (25)和 Bruceoside B (54)对人神经胶质
细胞瘤细胞系 SF188、U87、人乳腺癌细胞系 MCF-7 三种人
癌细胞系均有较好的抑制作用［33］。1992 年，Fukamiya 等
研究证实，Bruceoside C (55)对 KB、A-549 (人肺癌)、
RPMI和 TE-671 肿瘤细胞显示强有力的细胞毒性［13，31，38］。
1995年，Ohnishi等则研究发现，Bruceoside D (26)、Bru-
ceoside E (27)、Bruceoside F (28)对非小细胞肺癌、结肠
癌、中枢神经系统、黑色素瘤、卵巢癌细胞株均显示选择
性的细胞毒性［32］。Lau［69］等报道了 Brucein D (70)有望成
为治疗胰腺癌的先导化合物。
美国学者对 Bruceantin (60)、Brusatol (18)及其系列
化合物的构效关系及作用机理进行了深入的研究［70］。在
Lee等［2，70，74］和其他学者研究的基础上，总结得出:苦木内
酯 A 环的羰基化，C-11 位和 C-12 位的自由羟基，像
Bruceantin (60)、Brusatol (18)和它们的系列化合物 (如
Bisbruceantinyl malonate，Bisbrusatolyl malonate)在 C-15 位
有酯化链，都可以增强其抗癌活性。同时发现，C-15 位酯
化链的变化会导致其抗癌活性的戏剧性变化［71，73-74］。
2. 2 抗白血病活性 Toyota 等曾报道，Bruceanic acid D
(6)对 P388淋巴细胞性白血病细胞有细胞毒性，ED50值为
0. 77 μg /mL［9］。1996 年，杨正奇等通过实验发现 Brusatol
(18)能抗 P388 白血病，能诱导白血病细胞的末端
分化［27，40］。
丁晨旭等也曾报道，Bruceantin (60)、Bruceantinol
(15)能抗白血病，且 Bruceantin (60)对 L-1210 淋巴性白
血病有抑制活性［5］。丁晨旭等还证明，Bruceoside A (25)、
Bruceoside B (54)有抗 P388淋巴白血病作用，能明显抑制
组织培养中的 P388淋巴白血病细胞的 RNA 和蛋白质合
成［5］。另外，Ohnishi 等研究得知，Bruceoside D (26)、
Bruceoside E (27)、Bruceoside F (28)在白血病中显示选
择性的细胞毒性［32］。Cuendeta 等［75］报道了 Brusatol (18)
在一定质量浓度范围内 (5 ～ 25 ng /mL)能诱导各种白血
病细胞系产生细胞分化。
2. 3 拒食素和杀虫作用 Lidert研究组研究了 46 个苦木内
酯对烟草蚜虫和黑毛虫的拒食作用，发现 Bruceine D (70)
和 Bruceantin (60)有使烟草蚜虫拒食的作用。Leskinenea
等也发现 Bruceantin (60)和 Bruceine A (63)、Bruceine B
(64)和 Brucine C (65)表现出很强的使墨西哥英豆甲虫
产生拒食现象的活性［33］。
Subeki 等将从鸦胆子中分离得到的化合物进行体外抗
梨形虫活性实验，发现 Bruceine A (63)和 Bruceantinol
(15)与传统医药血虫净相比，半数抑制浓度从 103 μg /mL
分别降低到 4 和 12 μg /mL，抗梨形虫活性显著增强［16］。
据 Gillin等报道，Bruceantin (60)能杀死体外的阿米巴虫，
IC50值为 0. 018 μg /mL
［76］。在体外抗巴贝斯虫活性的实验
研究中，Subeki 等证实 Bruceantinol (15)和 Bruceine A
(63)有很强活性， IC50 值分别为 4、12 ng /mL，而
Bruceantinol A (16)、Bruceine J (83)、Bruceine B (64)、
Bruceine C (65)、Bruceine D (70)、Yadanziolide A (71)的
活性较弱，IC50值分别为 (978 ± 98)ng /mL、 (742 ± 180)
ng /mL、(893 ± 223)ng /mL、 (107 ± 51)ng /mL、 (835 ±
100)ng /mL、(216 ± 46)ng /mL［16］。Nakao［77］等报道 Bru-
ceine A (63)能治疗犬巴贝虫病。Wang 等研究证实 Bru-
ceine A (63)和 Brucine D (70)对中间指环虫具有很好的
杀灭活性，其 IC50值分别为 0. 49、0. 57 mg /mL，比阳性对
照驱虫药阿苯达唑活性还要好 (IC50为 1. 25 mg /mL)
［78］。
2. 4 抗病毒作用 Rahman等发现，Bruceine D (70)、Bru-
ceine E (72) ，Bruceoside A (25)、Bruceoside B (54)、Bru-
ceoside C (55) ，Bruceantinoside A (20) ，Yadanziolide C
(79) ，Yadanzioside A (37)、Yadanzioside B (44)、Yadanz-
ioside C (38)、Yadanzioside E (49)、Yadanzioside F (39)、
Yadanzioside G (40)、Yadanzioside L (47)、Yadanzioside M
(42) ，Desmethyl-brusatol (17) ，Desmethyl-bruceantinoside A
(21) ，Butyl ester of Bruceoside D (22)对 TPA-诱导人类疱
疹病毒早期抗原 (EBV-EA)活化有抑制作用［18］。2010
年，Yan 等研究证实，Brusatol (18) ，Bruceine B (64) ，
Bruceine D (70) ，Bruceoside B (54) ，Yadanzioside I (45)、
Yadanzioside L (47)和 Yadanziolide A (71)对烟草花叶病
毒 (TMV)显示很强的抗病原体活性，IC50的平均值为
3. 42 ～ 5. 66 μmol /L，比宁南霉素 (IC50 = 117. 3 μmol /L)
的阳性对照更有效。另外，Dehydrobruceine B (69)对烟草
花叶病毒也有很强的抗病毒活性［20，79］。
2. 5 抗痢疾、疟疾活性 1982 年，Gillin 等报道，
Bruceantin (60)能治疗痢疾［76］。刘丽研究发现，Brusatol
(18)的 ED50值为 7. 58 ng /mL，有很强的抗疟疾活性，而
Bruceolide (61) 仅 显 很 弱 活 性 (ED50 值 为 75. 20
ng /mL)［33］。2003 年，Kim 等证实了 Javanicoside A (23)、
Javanicoside I (31)、 Javanicoside J (24)、 Javanicoside K
(57)、 Javanicoside L (58)能 治 疗 痢 疾，疟 疾 和 癌
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症等［30］。
1987年，ONeill等学者通过能抑制疟原虫对氯喹的耐
受性的应变测试得知:Bruceantin (60) ，Bruceantinol (15) ，
Bruceine A (63)、Brucein B (64)、Brucein C (65)、Brucein
D (70) ，Yadanziolide A (71) ，Brusatol (18) ，Dehydrobru-
ceine A (68)有抑制恶性疟原虫的作用，其体外 IC50值介
于 0. 046 ～ 0. 000 8 mg /mL。在体内实验中，四种苦木素类
化合物 ［Bruceine A (63)、Brucein B (64)、Brucein D
(70) ，Brusatol (18) ］能防止活小鼠对伯氏疟原虫的感
染［17］。同时，QNeill工作组从鸦胆子电分离得到 11 个苦
木内酯，Brusatol (18)、Bruceine A (63)、Brucein B (64)、
Brucein C (65)、 Brucein D (70) ，Bruceantin (60) ，
Bruceantinol (15) ，Dehydrobrucein A (68) ，Yadanziolide A
(71) ，Yadanzioside I (45)、Yadanzioside F (39)都有抗疟
疾活性。
构效关系研究表明，Brusatol (18)、Bruceine A (63)、
Bruceine B (64)等苦木内酯 C-15 侧链酯化后抗疟疾活性
增大约 13 倍。同样，Bruceine C (65)的生物活性较化合
物 Bruceine A (63)和 Bruceine B (64)强 2 倍。此外，苦
木内酯苷活性较其苷元低，它们的 IC50值分别为 0. 003、
0. 011、0. 011、0. 005、0. 015、0. 000 8、0. 002、0. 046、
0. 031、22. 04、5. 00 μg /mL［33］。
2. 6 抗炎活性 Lees研究组第一次报道了和 Brusatol (18)
结构相关的苦木内酯系类化合物有潜在的抗炎和抗啮齿动
物关节炎的活性［24，37，70，74］。NO 是一种具有多种功能的介
质，在调节体内各种生理功能上起着重要作用。NO水平的
异常与炎症、癌症、免疫异常及血管性疾病等发生密切相
关。2009 年，刘丽研究发现 Bruceoside B (54)、Bruceine D
(70)、 Bruceine E (72) 和 Yadanzioside A (37) 对
RAW264. 7 巨噬细胞产生 NO具有一定的抑制作用［35］。
2. 7 降血糖活性 NoorShahida 报道，Bruceine D (70)、
Bruceine E (72)降低血糖的作用可与格列苯脲相媲美，它
们可能会用作胰岛素促泌剂［80］。
3 结语
苦木内酯类化合物是一类四环三萜内酯，具有多种生
物活性的天然产物，有很高的药用价值和潜在的科学开发
价值。近年来经现代药理学研究发现，此类化合物具有很
强的杀虫活性，对阿米巴虫、巴贝斯虫等有较好的活性;
还具有显著的抗炎活性，对炎症的水肿有很好的缓解作用。
目前苦木内酯类化合物的化学防癌和对疟疾的治疗作用得
到广泛的关注，特别是苦木内酯抗癌作用机制及其构效关
系有着较多的研究。最新发现苦木内酯类具有抗病毒活性，
对烟草花叶病毒 (TMV)显示很强的抗病原体活性，比宁
南霉素的阳性对照更有效。许多研究发现此类化合物的苷
元部分药理活性显著，提示可把其糖苷看作前药或先导化
合物，通过化学修饰或有机合成的方法筛选出更多具有生
物活性的新型化合物，发掘出此类化合物巨大的药用潜能。
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