全 文 :中国药业 !#$% &%’(%)*+,#)%-.·!·
!#年第 $! 卷第 % 期综述报告
马兜铃属植物肾毒性研究进展
左建平
#珠海星光制药有限公司,广东 珠海 $%&%’( )
中图分类号:!#$ %&;!’’($ 文献标识码:) 文章编号:&**( + ,’-& .**- /*, + **%, + *&
摘要 目的:综述马兜铃属植物肾毒性研究进展。方法:查阅国内外有关文献。结果:内容涉及马兜铃属植物肾毒性的主要症状、病理改变
特点、作用机制及其防治。结论:马兜铃属植物作为常用中药,其潜在毒性和对肾脏的损害应引起重视。
关键词 马兜铃属植物;肾毒性;马兜铃酸!;研究进展
马兜铃科 #*+,-./0/12,31434)马兜铃属植物 # !#$%&’&()#* )广泛分
布在热带和亚热带地区,全世界约有 5((种,我国也有 (种左右 6 % 7。
马兜铃属植物国内外都广泛地作药用,《全国中草药汇编》收载有
5(多种,有些品种是常用中药。其药用范围广泛,主要有清肺降气、
止咳平喘、化痰,治肺热咳嗽、痰多气喘、痈肿、高血压及蛇虫咬伤
等 6 % 7。但自 %&&8 年以来,国外文献已陆续报道有关服用中草药引起
肾脏病变的情况,并称之为“中草药肾病”6 5 7。%&&& 年 ! 月英国媒体
报道 6 8 7有 %(( 多名患者服用了含马兜铃酸的中草药而导致肾脏发
生病变。5((% 年初马来西亚闹得沸沸扬扬的马兜铃酸事件,使人们
对马兜铃属植物有些谈“马”色变 6 7。笔者对目前马兜铃属植物肾毒
性研究的进展进行综述。
& 马兜铃属植物肾毒性的主要症状及其病理改变特点
! ! 主要症状
常表现为贫血和高血压,病人往往伴有严重的贫血,与其它类
型疾病引起的肾功能不全相比,其贫血发生较早,且症状更加明
显、突出,往往与肾功能损害的程度不平行,这种早期发生严重贫
血的原因尚不清楚,推测可能是由于产生红细胞生成素的肾小管
上皮细胞或间质细胞被破坏所致,而马兜铃酸对造血系统无明显
的毒副作用 6 $ 7。
! # 肾脏形态改变
约有半数的病人肾脏体积缩小,左右两侧不对称,部分病人的
肾脏外形不规整 6 $ 7。
! $ 光学显微镜检查
可见广泛的肾间质纤维化,伴有肾小管萎缩及肾小管消失,病
变以皮质浅层受累最为明显,越往皮质深层病变越轻,病变晚期无
明显的细胞浸润。与肾小管相比,肾小球病变相对较轻,多数肾小
球有缺血现象,无系膜扩张及毛细血管内血栓形成,小叶间动脉和
入球小动脉血管壁增厚,管腔狭窄,同时还伴有输尿管轻度不典型
增生 6 $ 7。
! % 电子显微镜检查
大量胶原分布于肾小管与小血管之间,肾小管基底膜增厚、分
层,并有坏死区域,肾小管上皮细胞体积缩小、萎缩。肾小球呈缺血
改变,其上无电子致密物沉积 6 9 7。
马兜铃属植物肾毒性作用机制 0% 1
# ! 马兜铃酸!诱导肾小管上皮细胞系 &&’ ()*!凋亡
近几十年来研究表明,肾间质纤维化的发生和发展在慢性肾
功能衰竭的发展中起着关键作用,不仅慢性肾小管间质病变,而
且中晚期肾小球病变中都有广泛肾间质纤维化存在。有实验以猪
肾小管上皮细胞系 ::; < =>% 作为观察对象,分别应用形态学、
*??4@,? < A < B0/C-染色、琼脂糖凝胶电泳及流式细胞仪分析等方
法证实,较高浓度的马兜铃酸!可诱导肾小管上皮细胞系 ::; <
=>%发生凋亡,且凋亡细胞比例随马兜铃酸浓度增高而增高 6’ 7。
另有人 6 & 7利用人类肾脏近曲小管上皮细胞株 #D>;)细胞进行
了实验,结果正常无血清培养肾脏近曲小管上皮细胞株 D>; 细胞
形态为圆形贴壁细胞;将不同浓度的马兜铃酸加入无血清培养基
’ 2后,显微镜下观察细胞形态的改变,可见部分细胞改变原有的
形态,拉长而为梭形。
自 %&9’ 年以来,许多学者多次提出 6 %( 7,肾间质纤维化是各种
肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同途径,马兜铃酸!诱导
作用主要表现在以下几个方面:马兜铃酸!可以诱导人类肾脏近
曲小管上皮细胞分化为肌成纤维细胞;一定浓度的马兜铃酸!可
刺激人类肾小管上皮细胞分泌转化生长因子 %,高浓度的马兜铃
酸抑制人类肾小管上皮细胞分泌转化生长因子 %。
# # 肾间质成纤维细胞增生或活性增高
马兜铃酸可以直接刺激成纤维细胞增生或者使其活性增高,
而导致间质纤维化和随后发生的小管和血管狭窄。
# $ 马兜铃酸的 +,-加成物
据报道 6$ 7在 $ 例马兜铃属植物肾毒性患者的肾标本中测到马
兜铃酸的 EF*加成物,这种 EF*的加成物可以促进肾间质纤维化
过程的发生,而其它原因引起的肾病中未发现有 EF*加成物。
# % 肾小血管壁缺血
马兜铃酸可以损伤肾小血管壁,表现管壁增生、增厚,管腔狭
窄,引起缺血,特别是间质的慢性缺血,最终导致小管萎缩及间质
纤维化。
- 马兜铃属植物肾毒性的防治
马兜铃属植物中马兜铃、青木香、厚朴、关木通、广防己、天仙
藤、汉中防己等都是常用中药。在 5((( 年版《中国药典》中就有十
多种中成药含马兜铃属植物成分,如二十五味松石丸、十香返生
丸、大黄清胃丸、小儿金丹片、止咳化痰丸、分清五淋丸、龙胆泻肝
丸、导赤丸、妇科分清丸、纯阳正气丸、冠心苏合丸等等,但均未见
有肾毒性副作用报道。据研究,马兜铃属植物肾毒性与用药剂量大
小、持续时间长短、性别、个体敏感性等有关,当剂量达到一定程度
后即可引起肾脏损害 6 $,%% 7。
对于马兜铃属植物肾毒性的防治,主要应注意以下方面 6 %% < %5 7 :
# % )控制用药剂量,对于不同性别、不同年龄、不同个体敏感性者
分别用药,从小剂量开始;# 5 )短期用药,不宜持续长时间用药;
# 8 )中毒早期应用血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素#受体!
拮抗剂,可以防止或减轻间质纤维化的形成;# )对于肾功能明显
损害、进入终末期肾病的病人,需采取替代治疗,即透析或肾移植。
综上所述,马兜铃属植物作为一常用中药,其潜在的毒性和对
肾脏的损害应引起重视,但也不应夸大其副作用而掩盖其治病作
用,只要善加利用,掌握好用药剂量和时间,其药用价值远远大于
副作用。
参考文献:
6 % 7 丁林生,楼凤昌 G 马兜铃属植物化学成分 6 H 7 G 中草药,%&’8,% #& ):
( < ’G
中国药业 !#$% &%’(%)*+,#)%-. ·!·
!#年第 $! 卷第 % 期 综述报告
# $ % 许丽莉,吴兆龙 & 中草药肾病 # ’ % & 国外医学·泌尿系统分册,())*,(*
+, -:(, . (,*&
# / % 刘 虹 & 马兜铃酸的遭遇 # 0 % & 医药经济报,$11( . 1, . /1 +( - &
# , % 胡世林 & 谈“马”色变——— 关于马兜铃问题的述评 # ’ % & 国外医药·植
物药分册,$111,( + -:$$1&
# % 张晓明,郑法雷 & 马兜铃酸引起的肾脏损害 # ’ % & 国外医学·泌尿系统
分册,$111,$1 +/ -:(1( . (1/&
# * % 23 4536 7& 8& 9& :& 8;<3=>3 3??3@6> A? B3=CDE ;=FG> 4H=IJG . <3= . EDG
# ’ % & K3=EIJ,())$,(:!) . L)&
# ! % 高瑞通,郑法雷,刘彦信,等 & 马兜铃酸!诱导的 MMN . 7O( 细胞凋亡
及其意义 # ’ % & 中华肾脏病杂志,())),( +/ -:(*$ . (*&
# L % 黎克湖,李灵芝,刘庆增,等 & 马兜铃属植物药理学研究 # ’ % & 武警医学
院学报,$111,) +/ -:$/1 . $/$&
# ) % 文晓彦,郑法雷,高瑞通,等 & 马兜铃酸!诱导人肾小管上皮细胞转分
化的作用及机制 # ’ % & 肾脏病与透析肾移植杂志,$111,) +/ -:$1* .
$1)&
# (1 % OFJ@IA 94,03IE>AJ P9,QD<3=6R S& :3@BDJI> A? 6FCFEAIJ63=>6I6IDE ?IC=AT
>I> # ’ % & OI;J3R UJ6,())(,/):1&
# (( % 王文英,李祥华 & 部分中药对肾脏毒副作用及其防治 # ’ % & 时珍国医
国药,$111,(( +, -:*&
# ($ % 曾美怡,李敏民 & 关于马兜铃酸类成分的毒性反应 # ’ % & 中药新药与
临床药理,()),* +$ -:,L . 1&
!收稿日期:## $ #% $ &;修回日期:## $ ’# $ ’ (
木香的药理及制剂研究概述
张 艺 (,肖小东 $
+ (& 第三军医大学大坪医院野战外科研究所药学部,重庆 ,111,$; $& 贵阳中医学院,贵州 贵阳 111$ -
中图分类号:)%*;)%+ ,’ 文献标识码:- 文章编号:’##& $ ./0’ !##0 (#. $ ##,* $ #
摘要 目的:阐述木香挥发油对消化系统、呼吸系统、心血管系统的影响及其剂型的研究进展,为临床应用提供参考。方法:查阅有关文献
资料,予以综述。结果:木香挥发油具有较为广泛的药理作用,且毒性较小。结论:木香是值得开发利用的天然药物。
关键词 木香;挥发油;药理作用;剂型
%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%
木香为菊科植物木香 !#$$#%& ’(( N& K& NED=V3& 的干燥根,
原产于印度,生长在较高的山地,主要成分为挥发油、木香碱、菊糖
等 / 类物质,其中挥发油为有效成分,挥发油中含木香内酯、异土
木香内酯等成分。临床上适用于溃疡病、胆绞痛、支气管哮喘等疾
病的治疗。近几年来,国内外科研人员对木香的化学成分、药理作
用及制剂改进等多方面进行了研究。笔者就此进行综述。
’ 药理作用
! ! 消化系统
给大鼠灌胃 $1 G W VG 丙酮提取物,能抑制盐酸或乙醇诱发的
胃溃疡,其作用强度与对苯丙酸铵相同,灌胃 (11 5G W VG 也能抑
制 1& $ 5AE 氢氧化钠、(X氨水诱发的胃溃疡发生,可见丙酮提取
物对胃粘膜具有保护作用;而且灌胃 11 5G W VG 时能显著促进炭
末输送,表明其能促进肠道运动。木香水提液、挥发油和总生物碱
对小鼠离体小肠先有轻度兴奋作用,随后紧张性与节律性则明显
降低 # ( %。
赵敏华等 #$ %的实验研究表明:木香肠胃康胶囊对正常小鼠小肠
运动、推进功能亢进的小肠运动以及家兔离体肠管均有抑制作用,
能明显减少大黄所致小鼠排泄湿粪粒数,提示木香肠胃康胶囊具
有改善肠道功能、止泻等作用,具除湿化滞、理气止痛功效,为临床
用于急慢性胃肠炎提供了一定的药理依据。另有研究 # / %表明,不同
剂量的木香煎剂对胃排空及肠推进功能均有促进作用,并呈剂量
依赖关系,这种量效关系在促胃动力作用方面更为明显。
王永兵等 # , %对木香药材的不同提取物以及木香中的两个单体
化合物木香羟内酯和去氢木香内酯进行了消化道的药理学研究。
结果:灌胃给予木香水提物和木香羟内酯对小鼠的肠蠕动具有抑
制作用;木香水提物组、木香醇提物组、木香羟内酯组、去氢木香内
酯组与对照组相比,各组均有明显的利胆作用,且醇提物要比水提
物作用强,木香羟内酯和去氢木香内酯利胆作用很强,可视为木香
中的主要成分。认为木香羟内酯可作为木香质量控制的有效成分。
复方木香注射液的药物浓度为 (& 1 Y (1 . / Z $& , Y (1 . $ G W 5M
时,对各种动物离体肠肌活动均有明显的抑制作用。在体肠实验 # %
表明,静脉注射复方木香注射液 $ Z L G W VG,可使血压迅速上升、肠
蠕动抑制,但对呼吸无明显影响,小鼠口服给药能明显增强胃肠道
推进机能。临床应用 # * %表明,服用木香煎剂对患者胃酸分泌及血清
胃泌素、血浆生长抑素浓度均无显著影响;对健康志愿者观察的结
果表明,木香煎剂能明显缩短胃排空时间和升高血浆中胃泌素浓
度。
! # 呼吸系统 $ ! %
采用豚鼠离体气管与肺灌流实验证明,水提液、醇提液、挥发
油、总生物碱以及含总内酯挥发油、去内酯挥发油,对组胺、乙酰胆
碱与氯化钡引起的支气管收缩具有对抗作用。腹腔注射内酯或去
内酯挥发油对吸收致死量组胺或乙酰胆碱气雾剂鼠有保护作用,
可延长致喘潜伏期、降低死亡率,表明其能直接扩张支气管平滑
肌,与罂粟碱作用相似。将胸内套管刺入麻醉猫胸膜腔描记呼吸,
静脉注射云木香碱 ( Z $ 5G W VG 时可出现支气管扩张反应、胸膜腔
内压升高;脑破坏后再给药则无效,由此表明其作用与迷走神经中
枢抑制有关。水提液、醇提液、挥发油、去内酯挥发油与总生物碱静
脉注射对麻醉犬呼吸有一定的抑制作用,其中挥发油抑制作用较
强,油中所含内酯成分和去内酯挥发油无镇咳作用。
! & 心血管系统
低浓度木香挥发油及油中分离出的部分内酯成分均能不同程
度地抑制豚鼠、家兔或蛙心脏的活动,小剂量水提液、醇提液能兴
奋猫的心脏,对于心室与心房作用,对心室的作用较强。离体兔耳
与大鼠后肢血管灌流实验证明,去内酯挥发油、总内酯具有明显扩
张血管作用,其他内酯部分作用较弱,小剂量总生物碱对离体兔耳
血管具有扩张作用,大剂量则相反。
将水提液、醇提液给麻醉犬静脉注射具有轻度升压作用,而去
内酯挥发油、总内酯、木香内酯、二氢木香内酯及去氢木香内酯等
静脉注射,能使麻醉犬血压中度降低 + /1 Z ,1 55QG-,且降压作用
较为持久;将动物颈部脊髓和两侧迷走神经切断或阿托品化,给予
神经节阻断药、抗肾上腺素药、抗组胺药等均不改变上述降压反
应,表明作用部位主要在外周,即与心脏抑制和血管扩张有关 # ( %。