全 文 ：［收稿日期］ 20100329(004)
［第一作者］ 吴敏，博士研究生，讲师，Tel:028-88051652，E-
mail:wuminzhaofeng@ 126. com
［通讯作者］ * 尹蓉莉，硕士，博士生导师，Tel:028-68289191，
E-mail:yinronglili@ 163. com
岩白菜素固体分散体渗透泵片制备工艺
吴敏1，2，尹蓉莉2* ，李全1，黄梅1，李洁1
(1.成都医学院药学院，成都 610081;2.成都中医药大学药学院，成都 611730)
［摘要］ 目的:利用固体分散技术改善微溶性药物岩白菜素的体外溶出行为，进而考察片芯及包衣处方对岩白菜素固体
分散体渗透泵片体外释药行为的影响，并优选最佳片芯及包衣处方。方法:采用熔融法制备岩白菜素固体分散体，并测定其溶
出速率和溶解度;根据不同时间的累积释放度，考察药物的释放情况，通过单因素考察及正交试验设计优化片芯及包衣处方。
结果:包衣膜中增塑剂的用量对岩白菜素固体分散体渗透泵片体外释药行为有影响。最后所得处方可在 12 h 内稳定释药且累
积释放度可达到 90%以上。结论:以岩白菜素固体分散体为中间体制成单室单层渗透泵片，其释药行为符合一级动力学过程。
［关键词］ 岩白菜素;固体分散体;渗透泵片;制备工艺
［中图分类号］ R283. 6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1005-9903(2011)02-0035-05
Studies on Preparation of Bergenin Solid Dispersion Osmotic Pump Tablets
WU Min1，2，YIN Rong-li2* ，LI Quan1，HUANG Mei1，LI Jie1
(1. Department of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu 610081，China;
2. Department of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611730，China)
［Abstract］ Objective:To improve the dissolution character in vitro of slightly soluble bergenin by using solid
dispersion technology，and investigate the effect of the formulation of core tablets and coating on bergenin solid
dispersion osmotic pump tablets release in vitro and optimize the formulation. Method:The bergenin solid dispersion
was prepared by fusion method，and the phase solubility and dissolution test was also determined. The release in
vitro was studied through cumulative release measuring. And the optimal formulation of bergenin solid dispersion
osmotic pump tablets was selected via the single-factor method and orthogonal design. Result:The amount of
plasticizer was found to have effect on release in vitro of bergenin solid dispersion osmotic pump tablets. The tablets
with optimized formulation could achieve the desired one-order release profile during 12 hours and the cumulative
release over 90 percent. Conclusion:The release behavior of the monolithic osmotic pump tablets based on the
intermediat of bergenin solid dispersion followed one-order kinetics equation.
［Key words］ bergenin;solid dispersion;osmotic pump tablets;preparation process
岩白菜素(bergenin)为虎耳草科植物岩白菜、岩
陀和鬼灯檠等的有效成分，为白色疏松针状结晶或
结晶性粉末，遇光和热变色，在甲醇中溶解，在水或
乙醇中微溶。其生理活性显著，《中国药典》2005 年
版一部收为镇咳祛痰药，用于慢性支气管炎的治疗。
其特点是对咳嗽中枢有选择性抑制作用，不良反应
小，且连续使用不产生耐药性。但岩白菜素类的普
通片剂，因其在水中溶解度小，体内代谢快，使疗效
受到一定影响［1］。本实验利用固体分散技术改善微
溶性药物岩白菜素的体外溶出行为，进而将其制备
成单室单层渗透泵型控释片，以期减少用药次数，提
高其生物利用度，达到增强疗效的目的。
1 材料
RCZ-5A 智能药物溶出仪(天津大学精密仪器
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厂)，UV-1102 紫外可见分光光度仪(上海天美科学
仪器有限公司)，BY-300A 型小型包衣机(上海黄海
药检仪器有限公司)，TDP 单冲打片机(上海第一制
药机械厂)，电子天平(F1004，上海金科天平)。
岩白菜素原料药(西昌杰象药物原料有限公司，
批号 20070311，含量 99. 1%)，岩白菜素(中国药品
生物制 品 检 定 所，批 号 111532-200202，纯 度 >
99. 0%)甘露醇、PVPK30、聚氧化乙烯(上海联胜化工
有限公司)，十二烷基硫酸钠，无水乙醇，95%乙醇，
聚乙二醇(PEG1500 及 PEG6000)，甲醇，丙酮，二醋
酸纤维素，以上药品均为分析纯，硬脂酸镁(药用)。
2 方法与结果
2. 1 岩白菜素固体分散体渗透泵片的制备 取处
方量的岩白菜素和 PEG6000(1 ∶ 4)，熔融法制备固
体分散体［2］。取处方量粉碎过 18 目筛的岩白菜素
固体分散体及甘露醇、聚氧化乙烯(polyethylene
oxide，PEO)并混合均匀，以 95% 乙醇溶液为粘合
剂，制软材，过 14 目筛制粒，40 ℃干燥 4 h，18 目筛
整粒，加入 1%硬脂酸镁作润滑剂，混匀后用单冲压
片机压制片芯(每片含岩白菜素约 65 mg)。以二醋
酸纤维素及 PEG1500 溶解于丙酮-乙醇(95:5)混合
溶媒中，即得包衣液。包衣温度 40 ℃，转速 30 r·
min － 1，包衣增重 8% ～ 9%，室温下放置 8 h 固化，再
放入 40 ℃烘箱中 12 h 使残余有机溶剂挥发，两面
打孔。
2. 2 标准曲线的制备 取经减压干燥至恒重的岩
白菜素对照品约 10 mg，精密称定，置 100 mL 量瓶
中，加入蒸馏水超声溶解并稀释至刻度，即得 100 mg
·L － 1的岩白菜素标准溶液，备用。分别从上述溶液
中精密量取 1. 5，2. 0，2. 5，3. 0，3. 5，4. 0 mL 于 10 mL
量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，制成系列质量
浓度，在波长 272 nm 处测定吸收度，以质量浓度对
吸光度进行线性回归:Y = 21. 593X + 0. 020 5(R2 =
0. 999 8)。岩白菜素在 0. 012 ～ 0. 032 g·L － 1与吸
光度呈良好的线性关系。
2. 3 溶解性和溶出性质的测定
2. 3. 1 岩白菜素溶出速率的测定 按照《中国药
典》2005 年版二部溶出度测定法第二法，以 600 mL
蒸馏水为溶出介质，温度(37 ± 0. 5)℃，转速 100
r·min － 1。分别取约 0. 1 g 岩白菜素及含等量岩白
菜素的机械混合物及其固体分散体，精密称定，分别
置于溶出杯中，分别在 1，5，10，15，20，30，40，50，60
min 取样 6 mL，同时补加 6 mL 等温溶出介质，经
0. 45 μm 微孔滤膜过滤，取续滤液并适当稀释，在
270 nm 波长处分别测定吸光度，绘制溶出曲线(见
图 1)。将各溶出曲线用威布尔公式拟合，提取溶出
度参数 Td(见表 1)并进行统计学检验。
图 1 岩白菜素、机械混合物及固体分散体溶出
曲线比较(n = 3，珔x ± s)
对 Td 进行 t 检验，表明岩白菜素与机械混合物
间存在显著性差异(P < 0. 05)，岩白菜素与固体分
散体间存在差异(P < 0. 10)，但机械混合物与固体
分散体间无显著性差异(P > 0. 05)。
2. 3. 2 岩白菜素溶解度的测定 分别精密称取含
主药量相当的岩白菜素、岩白菜素与 PEG6000 的机
械混合物及其固体分散体各 4 份置于锥形瓶中，并
各加入 150 mL 蒸馏水，配成过饱和溶液，保持恒温
(37 ± 0. 5)℃，持续搅拌 6 h。取上述溶液稀释，经
0. 45 μm 微孔滤膜过滤，取续滤液在 270 nm 处分别
测出各样品的吸光度，代入标准曲线方程，计算药物
在各种介质中的溶解度。结果见表 1。对 3 份样品
溶解度进行 t 检验，表明岩白菜素与机械混合物、固
体分散体的溶解度两两间均存在显著性差异(P <
0. 01)。
表 1 3 种样品体外溶出度参数(n = 3)及溶解度(37 ℃，n = 4)
样品 Td /min 溶种度 / g·100 L － 1
岩白菜素 1. 3 ± 0. 26 161. 5 ± 3. 8
岩白菜素机械混合物 0. 7 ± 0. 19 190. 7 ± 3. 84
岩白菜素固体分散体 0. 5 ± 0. 06 378. 6 ± 22. 85
2. 4 体外释放度的测定 取岩白菜素固体分散体
渗透泵片，照《中国药典》2005 年版释放度测定法第
一法，采用溶出度测定法第 2 法的装置，以蒸馏水
600 mL 为溶出介质，温度为(37 ± 0. 5)℃，转速 100
r·min － 1，分别在 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10 h 取样 6
mL(及时补加同温介质 6 mL)过滤，取续滤液，以蒸
馏水为空白，在 270 nm 处测定吸光度，根据标准曲
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线计算累积释放度。
2. 5 各种因素对药物释放的影响
2. 5. 1 渗透活性物质用量对释药的影响 其他辅
料用量不变，考察甘露醇用量对释药的影响。在处
方中分别加入 10%，15%，20% 量的甘露醇制备渗
透泵片，测定释放度，结果见图 2。
图 2 不同剂量的甘露醇对药物释放的
影响(n = 3，珔x ± s)
说明不同剂量甘露醇对药物累积释放率有影
响，但不显著。其用量为 20% 时，药物控释效果较
好，且累积释放度高。
2. 5. 2 促渗剂用量和种类对释药的影响
2. 5. 2. 1 促渗剂用量对药物释放的影响 其他辅
料量保持不变，选取相对分子质量为 550 万的 PEO，
改变其用量，制备渗透泵片，测定释放度，结果见
图 3。
图 3 不同用量的 PEO 对药物释放的影响(n = 3，珔x ± s)
结果表明，PEO 的用量对药物的释放有显著影
响。PEO 用量为 1. 5% 时，药物释放过快。当用量
为 2. 5%时，释药较平缓但仍偏快。当用量为 0. 5%
时，前 5 h 控释效果很好，后面因为释药动力不足导
致药物释放缓慢，累积释放度偏低。
2. 5. 2. 2 促渗剂种类对药物释放的影响 根据促
渗剂用量影响药物释放的试验结果，进一步调整促
渗剂种类以考察其对药物释放的影响。其他辅料保
持不变，选用相对分子质量为 350 万和 550 万的
PEO(其用量为片芯质量的 3. 5%)制备渗透泵片，
测定释放度，结果见图 4。
图 4 不同规格的 PEO 对药物释放的影响(n = 3，珔x ± s)
结果表明，不同分子量的 PEO 对药物释放度曲
线有影响，但不显著。PEO 550 万所产生的渗透压
较大，药物释放很快。PEO(350 万:550 万)为 1:1
时所产生的渗透压适中，释药平缓且累积释放度高。
2. 5. 3 衣膜中增塑剂用量及包衣增重对释药的影
响
2. 5. 3. 1 衣膜中增塑剂对释药的影响 增塑剂的
量控制在 1% ～ 10%，均可形成韧性较好的衣膜。
在此范围内将增塑剂用量定在 1%，1. 5%，3% 3 个
水平制备渗透泵片，测定释放度，结果见图 5。
图 5 不同用量的增塑剂对药物释放的影响(n = 3，珔x ± s)
结果表明，增塑剂用量的改变对药物的释放影
响十分明显，随着增塑剂用量增加，药物释放也在增
加，这是衣膜亲水性能增强以及 PEG 的致孔作用加
强所致。
2. 5. 3. 2 衣膜厚度对释药的影响 其他条件相同，
包衣增重分别为片芯质量的 6%，8%，10%，测定其
释放度，结果见图 6。
图 6 不同的包衣增重对药物释放的影响(n = 3，珔x ± s)
结果表明，在 6% ～ 10% 范围内，衣膜增重越
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吴敏，等:岩白菜素固体分散体渗透泵片制备工艺
小，药物释放越快，累积释放度越大。当衣膜增重为
8%时，释药平稳，且累积释放度较高。
2. 5. 4 释药孔径对药物释放的影响 在同一批芯
片剂双面中心分别打孔，孔径依次为 0. 5，0. 7，1
mm，测定释放度，结果见图 7。
图 7 不同孔径对药物释放的影响(n = 3，珔x ± s)
由图 7 可知，渗透泵片的孔径在 0. 5 ～ 1 mm 对
药物释放有一定影响，但不显著。
2. 6 正交设计优选片芯及包衣处方 在以上单因
素试验基础上，选定片芯辅料中甘露醇用量、PEO 规
格、PEG 用量及包衣增重为考察因素。根据以上 4
个因素，选择 3 个水平进行实验，因此按正交表进行
处方优化(表 2)。以 0. 5，1，2，3，4，5，6，8，10，12 h
的累积释放度和时间-释放度线性回归所得直线的
相关系数为评价指标，采用加权评分法［3］将上述 4
个评价指标转化为单一指标进行考察。考察药物 2
h 的释放度(L1)有无时滞、6 h(L2)的释放特征、12 h
(L3)时是否释放完全(以上 3 指标权重系数均为
1);r(L4)考察药物是否以零级释放(权重系数为
2)。
L = | L1 － 17% | × 100 × 1 + | L2 － 50% | × 100 × 1 +
| L3 － 90% | × 100 × 1 + | L4 － 1 | × 100 × 2
L 越小，释药效果越好，试验结果及方差分析见
表 3 ～ 4。经直观和方差分析并结合单因素考察结
果，包衣膜中增塑剂的用量对药物释放有影响，最佳
处方为:片芯中选择平均相对分子质量为 350 万与
550 万(比例为 1 ∶ 1)的 PEO，其用量为片芯质量的
3. 5%，衣膜中增塑剂用量为 1%，衣膜增重为 9%。
表 2 片芯及包衣处方优选正交试验设计因素水平
水平
A PEO 相对分子
质量 /万
B PEO
用量 /%
C 增塑剂
用量 /%
D 衣膜
增重 /%
1 350 1. 5 1 7. 5
2 550 ～ 350(3∶ 7) 2. 5 1. 25 9
3 550 ～ 350(1∶ 1) 3. 5 2. 5 10. 5
表 3 片芯及包衣处方优选正交试验结果
No. A B C D L
1 1 1 1 1 29. 40
2 1 2 2 2 44. 10
3 1 3 3 3 50. 63
4 2 1 2 3 46. 04
5 2 2 3 1 73. 74
6 2 3 1 2 22. 77
7 3 1 3 2 31. 10
8 3 2 1 3 20. 51
9 3 3 2 1 21. 16
K1 124. 131 106. 543 72. 677 124. 299
K2 142. 551 138. 351 111. 309 97. 972
K3 72. 768 94. 557 155. 464 117. 179
R 69. 783 43. 794 82. 788 26. 327
表 4 片芯及包衣处方优选正交试验方差分析
方差来源 SS f F P
A 871. 896 2 7. 052
B 341. 484 2 2. 762
C 1 143. 994 2 9. 253 < 0. 10
D(误差) 123. 633 2
注:F0. 05(2，2)= 19. 0，F0. 1(2，2)= 9. 00。
按照最佳处方制备岩白菜素渗透泵控释片 3
批，测定体外释放度，其释放曲线见图 8。0 ～ 12 h
的药物累计释放度平均为 90. 4%。
图 8 最佳处方的平均体外释放曲线(n = 6，珔x ± s)
2. 7 释药模型拟合 按优选处方制备岩白菜素固
体分散体渗透泵片。各释放时间点的实测数据分别
与零级释药模型、一级释药模型(即单指数模型)、
Higuchi 方程对释放度和时间进行拟合，并将拟合所
得方程的计算值进行比较。根据各个模型拟合的拟
合度(r2)、Akaike 信息准则 (AIC)、残差平方和
(Re)、计算值与实测值的绝对误差和相对误差来确
定制剂的最佳拟合模型。AIC = NlnRe + 2P［N 为试
验数据的个数;P 为拟合设定的参数个数;Re 为残差
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平方和，Wi 为权重系数］［3］。结果见表 5。
表 5 体外 0 ～ 12 h 释放模型拟合结果
拟合模型 拟合方程
最大绝对
误差 /%
最大相对
误差 /%
Re AIC R2
零级方程 Y = 7. 362X + 7. 647 － 10. 189 － 42. 470 277. 631 60. 263 0. 990 2
一级方程 Y = － 0. 166X + 0. 073 5. 522 554. 963 73. 502 46. 973 0. 997 4
Higuchi 方程 Y = 27. 552X － 10. 468 － 5. 490 － 27. 703 118. 724 51. 768 0. 995 8
由表 5 可知，0 ～ 12 h 内，岩白菜素渗透泵片的
释药曲线以一级方程拟合时，其 Re、AIC 均最小，最
大绝对误差较小，最大相对误差最大，拟合度 r2 最
大，拟合最佳。因此，0 ～ 12 h 内，一级方程为岩白菜
素渗透泵片释放的最佳拟合模型。
3 讨论
岩白菜素微溶于水，以 PEG6000 为载体材料，
采用熔融法制成固体分散体，能显著改善岩白菜素
体外溶出行为。岩白菜素固体分散体的溶出速率与
机械混合物相比无显著性差异，这可能与测定方法
有关。PEG6000 具有良好的水溶性，在测定溶出速
率时由于搅拌的影响，固体分散体与机械混合物中
的岩白菜素被 PEG6000 包围，在很大程度上提高了
岩白菜素的可润湿性及不同程度的分散性，因此溶
出速率均相应提高。
在岩白菜素固体分散体渗透泵片的研制过程
中，为达到控释效果，曾尝试使用不同的亲水性聚合
物作为渗透阻滞剂以及改变包衣膜的亲水性能。最
终，在 0 ～ 12 h 内，渗透泵片在体外按一级动力学过
程释药，且累积释药达到 90%以上。
衣膜中增塑剂的用量是影响岩白菜素固体分散
体渗透泵片释药的主要因素。此外，包衣膜的厚度、
均匀度以及韧性、
抗张强度等性质对于控制药物释放以及保证用
药的安全性均具有重要意义。
试验结果表明，促渗剂 PEO 是影响岩白菜素渗
透泵片释放的另一主要因素。PEO 浓度越高，形成
的混悬液越稳定，渗透压越大。PEO 分子量越高，溶
解和膨胀越慢药物释放越慢，而助悬能力越强。
PEO 分子量较小，溶解和膨胀速度较快，但助悬能力
较差使药物易沉积于片内，使累积释放度变小。
试验表明，不同释药孔径(0. 5 ～ 1 mm)对同一
制剂的药物释放曲线的相似因子都大于 60。这种
特性使制剂在大规模生产中无需对释药孔孔径进行
精确控制，可降低对设备的要求。但是，已有研究表
明孔径不能太小，此时孔径一是可影响衣膜内的静
压力进而影响制剂释药特性，二是可能会造成药物
堵塞孔径，影响药物释放;孔径也不能太大，此时在
释药孔处的扩散释药也会影响制剂的零级释药性
能［4］。
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［责任编辑 仝燕］
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