全 文 ：岩白菜素固体分散物的研究
新疆医学院药学系 孙殷甲 崔玉琴 邹小广 .陈 刚 .
提婆 : 本文用水溶性载体 EG P0 6。。 和 V P P与难溶性药物岩白菜素制成固体分散物 , 经溶
解度和溶出度试验 , 表明固体分散物的溶解度和溶出度参数 T d 值与岩白菜素水溶性载体的物理
混合物有显著性差异。 岩白菜素的 P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 的溶解度和溶出度也显著高于 P E G 6 0 0 0共
熔物 ( 1 : 8 ) 。 将岩白菜素的 P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 压制成片剂 , 能符合 1 9 8 5年版 《中国药典 》 的有 关
规定 , 其溶出度比复方岩白菜素片大 20 % , 提高 了生物利用 度。
岩 白菜素是虎耳草科植 物 〔B e r g en ia c -
r a s s i f o l i a ( z ) F i r i t s e h〕厚叶岩 白 菜 的 有 效
成分 。 目前制成片剂用于临床 , 具有镇咳祛痰
作用 。 由于岩白菜素在水中溶解度小 , 使疗
效受到一定影响 。 据报道 〔: 〕难溶性药物制成
固体分散物后 , 药物以分子 、 胶体 、 无定形
或微晶化粒子状态分布于水溶性载体中 , 能
增加药物的溶解度及溶出度 , 从而使胃肠道
的吸收程度增大 , 提高了药物的生物利用度 。
本文用水溶性载体 P E G 6 0 0 o和 P V P 与难溶
性药物岩白菜素制成固体分散物 , 经溶解度
和溶出度试验 , 结果表明固体分散物的溶解
度及溶出度参数 T d 值与岩白菜素水溶性载
体的物理混合物有显著性差异 。 固体分散物
( P V P 共沉淀物 )片剂 50 分钟时的溶出 度 达
90 %以上 , 较复方岩白莱素片高 20 % 。
材料与仪器
一 、 岩白 菜素结 晶 : 新疆制药厂 。
二 、 复方岩白茉素片: 新疆制药 厂 (批
号 8 6 0 1 2 5 )
三 、 P E G 60 0 : 上海合成洗涤剂二厂 。
四 、 P V P : 上警后天山化工厂分装 B A S F
进 口分装 。
五 、 无水 乙 醇: A . R . 郑州化学试剂二
厂 。
六 、 72 型分光光度计 : 上海分析仪器厂 。
七 、 7 8 X 一 2型片剂四 用仪 : 上海黄海制
药厂 。
实验方法和结果
一 、 固体分散物的制备
(一 )岩白 菜素一 P E G 6 0 OO共 熔 物 的 制
备 [ 2 ]:
按重量比〔岩白菜素 ( 80 目 ) : P E G 6 o 0 0
( 6 0 目 ) = 1 , 8 ]称取岩 白菜 素 和 P E G 6 0 0 0 ,
置蒸发皿中 , 于油浴缓慢加热熔融至澄明 。
迅速倒入冰浴冷却的搪瓷盘中 , 摊成薄片 , 置
冰箱中固化三小时 , 移入硅胶干燥器中干燥
2 4小时 , 粉碎后过 14 目筛备用 。
(二 ) 岩 白 菜 素一 P V P 共 沉 淀 物 的 制
备 [3 , :
按重量比 [岩白菜素 ( 8 0目 ) , P V P = 1 , 8〕
称取岩白菜素和 P V P , 置蒸发皿 中 。 用 适
量无水 乙醇完全溶解后 , 于 80 ℃的水浴上加
热至乙醇挥至近干时 , 在油浴上 ( 1 20 ℃ )快速
挥尽残留乙醇 , 并不断搅拌使成透明粘稠状 。
立 即放入冰箱中固化三小时 , 真空干燥 , 粉
碎过 14 目筛 , 备用 。
(三 )物理混合物的制备 :
按 1 , 8比例分别称取岩 白 菜素 与 P E G
6 0 0 0或 P V P置乳钵中 , 混匀后制粒过 14 目筛 ,
为对照品 。
二 、 溶出度的浦定
(一 )标准曲线的绘制 〔` ] :
精密吸取岩白菜素标 准 液 ( 25 微克 /毫
. 新疆医学院药学系 86 届实习生 。
1 9 8 7 年 第 3 期 1
升0) . 。 、 1 . 0 、 2 . 0 、 3 . 。 、 4. 0 、 5. 。、 6. 0毫升 , 下操作 。 将测得吸收度代入回归方程 , 计算
分别置于25 毫升容量瓶中 , 各加水至 6 毫升 , 颗粒 ( 片剂 )的百分含量 。
加重氮试剂 1 . 5毫升 , 摇匀后放置 3 分钟 , 加 (三 )溶出度的测 定 ,
10 % N ao H试液 0 . 5毫升 , 加水至刻度 。 以 采用转篮法 。 准确称取颗粒 0 . 5克 , 放入
第一瓶为空白 , 于 4 5 6 n m 波长处测定吸收度 。 转篮中 , 置于 1 0 0 0毫升恒温 3 7℃士 o · 5℃ 人工
测定结果经回归处理得 回 归 方 程 式 : C = 胃液中 , 控制转速为 50 转 /分 钟 。 定时 取 样
2 6 9
.
0 5 A + 1
.
1 1 ( r 二 0 . 9 9 7 1 , P < 0
.
0 1 ) 1 0毫升 , 同时补加同温介质 1 0毫升 。 每次样
(二 )含量测 定 : 品经过滤后分别精密吸取适量 , 按标准曲线
取颗粒 (片剂 )适量 , 研细 , 精密称取细 项下操作 , 测定吸收度 , 计算累积释放百分
粉 0 . 5克 , 加甲醇溶解稀释至25 毫升 。 精密吸 率 。 结果见表 1。 以累积释放百分率对时间
取适帚 , 按一定倍数稀释 , 再按标准曲线项 作图 , 结果见图 1 。
表 1 岩白菜索 p E G 6 00 O共熔物硕拉与P V P共沉淀物簇位从积释放百分率
- - 一- 一一一一一- - - 一一一一
样 品 时 间
4 0
O“OJR一手性,臼八山印rrn户13一匀,嘴八匕.任ób.…,:6性甲`月、一]1ù7十一9+5ù4:1…+一
30一招8临
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.一二,十一
15一93岛弱7281 3 5 7
(分钟 )
1 0
5 4 2 4士 12 . 2 9
士 i o . x o
6 3
.
7 6 7 5
.
5 5 7 5
.
士5 . 1。 士 5 . 1 9 士。 .
9 6
.
1 4 9 6
.
8 3 9 5
.
士6 . 7 0 士5 . 7 5 士4 .
4 9
.
38 5 2
.
4 2 5 3
.
士 3 . 8 3 士6 . 58 士、 .
3 1 95 3 4 15 3 6
.
士 , . 5 2 士 x Z . o 7 士 12 .
内0La500曰Oun吕,土八J工b.
:
月O,leUJ斗ó乙5:1g+一`
+一.ó
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共熔物颗粒 3理· 81
( 1 : 8 ) 十 3 . 9 2
韭钾 命宁扬靳甘 , 众 , 泥:决召以正 竹勺下双币止 J 匕 . 1 住
( 1 : 8 ) 士 17 . 42
P E G 6 0 0 o字昆合物 2 9 . 52
( z : s ) 士 5 . 1 0
P V P混合物 14 5 5
( l : 8 ) 士 1 2 . 1 7
8 0
.
5 3
士 8 2 2
4 4 0 3士 5 . 2 2
2 3
.
9 0
士1 0 . 3 6
注 : 表中数据均系五次测定平均值
一一 z : 8 PV P
物理混合物
一 X 一 1 : 8 P E G
共熔物
一 · 一 1 :8 P E G
物理混合物
一△一 i : 8 PV P
共沉淀物派积释累放百分率拓图 1 岩白菜幸固体分傲愉爪积释放百分率曲钱
三 、 溶解度洲定
分别将 1 : 8 岩白菜素 一 P E G 物理混合 物
和共熔物 , 1 : 8 岩白菜素一 P V P 物理混合物
和共沉淀物研细 , 过筛 。 称取一定量置于 50
毫升碘量瓶中加适量水后 , 置磁力搅拌器上
搅拌 , 制成饱和溶液 ( 20 ℃ ) 。 精密吸取一定
量 , 经适当稀释后 , 按标准曲线项下操作 ,
测定其吸收度 , 代入回归方程 , 计算每种样
品的溶解度 。 结果见表 2 。
表 2 四种样品落娜度 (2 O℃ 奄克 / 1 0。奄升 )
样品 ” E托汽甲物 P V P共( 1 :沉淀物8 ) P E G物理混合物 P V P物理混 f( 1 : 8 )
四 、 数据处理
表 3
结果见表 3 、 表 4 。
四种样品体外参致下d值 (分钟 )
P E G共熔物 P V P共沉淀物
( l : 8 )
P EG物理混合物 P V P物理混合物
从表 4 看出四种样品的 T d 值均有显 著
差异 。 再将表 3 的 T d值进行两两 t 检验 , 结
果 P E G 物理混合物与 P V P 物理混合物之间
(P > 。
.
05 )无显著性差异 , 尸 E G物理混合物
表 4 方差分折
. . . . . . . 确 , , ~ ~ ~ ~ ~ ~ 一一一参数 粟霭T d 鳖昊自由度 平方和 均方 F 立 显冷七1要2 6 7 7 4 .8 79 6 . 〕{ 8 9 2 4 .5 8 6 .是; 15 . 2 2 P 一_ 0 . 0 5
卜’ i 一 0 . 0 5 ( 3 , 1 5 ) = 3 . 2 9 。
中 成 药 研 究
与 PE G 共熔物 , P V P物理混合物与 P V P共沉
淀物之间 ( P < 0 . 05 )均有显著性差异 , P E G
共熔物与 P V P共沉淀物之间 ( P < 0 . 05 )亦有
显著性差异 。
将表 2 中 P E G共熔物和 P V P 共沉淀物
及对应的物理混合物四组溶 解 度 数 据 , 用
P C一 15 0 0微机进行方差分析 。 结果见表 5 。
表 5
参数
四种样品溶解度方差分析
方
采 曾 平方和 均方 F 值 显著性` 溶解度 组间 3 62 0 , 0 22 . 。了 2 0 6 53` . 5。 , _ 。 。 . _ / . 。 ,
(m ` / l o o m l ) 组内 5 2 2 5 15 . 4 2 2 8 5 1 . 0 3 “ 。 · ` 毛 护、 ” · ” 。
F i
一 0 . 0 , ( 3
, 8 ) = 4
.
0 7
.
从表 5 看出四种样品的溶解度均有显著
性差异 。 再将四种样品的溶解度进行两两 t
检验 。 结果 P E G 共熔物和 P V P共沉淀物与对
应的物理混合物之间 ( P < 0 . 0 5) 有显著性差
异 , P E G共熔物与 P V P共沉淀物之间 ( P <
。 . 05 )有显著性差异 ; P E G与 P V P两种物理
混合物之间 ( P > 0 . 0 5) 无显著性差异 。
五 、 岩白菜众 一 P V P 共沉淀 物 片 荆 的
制备
岩白菜素一 P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 溶解度
大 , 溶出度也大 。 因此 , 用共沉淀物为原料
试制片剂 。 经处方和工艺设计 , 确定如下适
合生产的处方和工艺 。
处方组成: 每片用量
岩白莱素一P V P共沉淀物 (1 , 8) 0 . 27 克
千淀粉 0 . 13 克
硬脂酸镁 0 . 01 克
工艺 :
将干淀粉加入共沉淀物颖粒 ( 14 目 )中 ,
棍匀 , 加硬脂酸镁 , 混匀后直接压片 。 其成
片情况符合85 年版《 中国药典 》规定 。
溶出度 :
用人工胃液作释放介质 , 采用转篮法 , 测
得 50 分钟溶出度达 90 %以上 , 超过复方岩白
莱素片 (新疆制药厂 , 批号 8 6 01 2 5 ) 2 0% 。
讨 论
1
. 岩白菜素是难溶于水的中草药成分 。
经采用固体分散法 , 与 P E G 6 0 o o和 P V P制成
共熔物和共沉淀物 , 其 P E G共熔物和 P V P共
沉淀物与相对应的物理混合物的溶解度和溶
出度参数 T d值均有显著性差异 ( P < 0 . 05 ) 。
说明 P E G 6 0 0 o共熔物 ( 1 : 8 )和 P V P共沉淀物
( 1
: 8) 均能增加岩 白菜素的溶解度 , 从而使其
溶出度变大 。
2
. 岩白菜素的 P E G 6 0 0 o 共熔物 ( 1 , 8)
与 P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 的溶解度和溶 出度参
数 T d值均有显著性差异 ( P < 0 . 0 5 ) 。 说明
P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 的溶解度和溶出 度 显
著高于 P E G 6 o 0 0共熔物 ( 1 : 8 ) 。 这是由于
岩白菜素在 P E G 6 0 0 。共熔物 (1 : 8) 中以超细
结晶状态分散于 P E G 6 0 0 0载体中 , 而在 P V P
共沉淀物 l( : 8) 中为无定型 , 具有高能量 , 从
而增加了药物的溶解度 , 加大了溶出度【. , 。
将 P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 压制成片剂 , 符合 85
年版 `中国药典 》质量规定 , 其溶出度比复方
岩白菜素片大 20 % , 提高了生物利用度 。 故
可考虑生产 P V P共沉淀物 ( 1 : 8) 片荆 。
参 考 文 做
A r th u r
.
H
·
G
o l d b
e
gr
, e t a l
.
J P h a r m S c i
.
5 `
( 8 ) : 1 14 5
,
19 6 5
王家祯等 : 医院药学杂志 , ( l) : 53 , 1 98 1
C
o r r妙 n 0 1 e t a l . I n t J P h a r m ( 5 ) , 2 2 9 , 1 9冬0陈文斗 : 药物分析杂志 , (的 : 3 50 , 19 8 2
郭建兰等: 药学通报 , ( s) : 2 61 , 19 86
, .Jl .口rJ.
,二23月咬5
.rL.工`rJ护
梦 “ , 眼翻暇目记翻口 . 0 . 0 . , 用 口 . ` 门忆肠翻民” “翻长翔。脚 , 长 . 二. ` . . . 已. 、几从月吕流甘万邑签汽西.9只耳注里gK“舀污件.衬民盆茜
首届医学思维与方法研讨会
在 沪 召 开
本刊讯 首届医学思维与方法 研 讨 会 于
1 9 8 6年 12 月 2 2日至25 日在沪召开 。 会议由上海
市医学辩证法研究会 、 健康报社和上海 、 江苏
浙扛 、 天津 、 福建 、 广西 、 山东 、 江西等省 、
市卫生厅 (局 )联合发起。会议邀请有关专家 、 教授做专 题 学 术 报
告 。 经过广泛的交流 , 与会代表一致认为医学
的思维和方法是整个医学科学的重 要 组 成 部
分 。 一个在学术上有造诣的医学家 , 必定首先
是思想方法的创新者 。 临床 、 科研 、 教学 、 医
疗卫生事业的重大决策和管理也均与思维方法
和最优化选择有关 , 因此必须充分重视思维和方法研究在医学科学发展中的重要作用 。
(陶韵华 )
暇目民翻民翻 民洲暇翻侣翻暇洲味翻 .刽 民洲暇翻民翻暇翔 .刽暇翻民洲长翻刽搜 , 暇翻暇自翻公月声
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1 9 8 7 年 第 3 期 忍