全 文 ：药学学报 ^e ta P ha r m a e e u tie a S in i e a 1 9 9 5 ; 3 0( 1 0): 79 6一8 0 0
新疆箕本有效成分 co n ise n n 的全合成研究 `
丁平羽 于德泉 ”
(中国医学科学院 、 中国协和 医科大学药物研究所 ,北京 1 0 0 0 50)
新疆箕本 (凸执钻以玩拉明 阳沙喇抓 T he l) 是新疆地区常用中药草本的代用品 ,应用广泛 ,主要功
能是祛风散寒 。 本研究组在对其根茎进行化学研究时发现 , 其粗提物对几种动物模型有明显的
降转氨酶活 性 。 从中分到 的三 个 化合 物 N l , N Z和 N 3均有 明显 降酶活性 , 有效剂 量 ( 1 0
m g
·
kg
一 `
) 与联苯双酷类似 lj[ 。 N 4为从中分到的新化合物 , 命名为 co in se iln 。 该化合物由于量少 ,
当初未进行药理筛选 。 为确证该化合物的结构并提供足够的样品以供进一步的药理筛选 ,我们
对其进行了全合成 。经 日本大正制药公司药理筛选 ,该化合物的降转氨酶活性不明显 。
C H 2 0 H
C H , 0 C H
, 0
C O: H
CH 3 0 C H
, 0
该化合物结构 比较简单 ,合成应较容易 , 但实验中仍遇到不少困难 。根据其结构特点我们
拟定的合成路线如图 1 .
化合物 l 以 D M F 为溶剂 , 由 3 , 4一二轻基 一 5甲氧基苯甲酸甲酷与 c H Zcl Z缩合顺利制得 。 用
L认 lH ;还原 l可制得 2 。 在由 2制备 3时 ,首先用 毗吮做溶剂 , 用 cr 0 3氧化 , 收率为 75 % ,后来参考
了相关文献图 ,改用 c H Zcl Z做溶剂 , 先制备 cr 0 3 . yP 络合物 , 不经分离直接氧化 2 ,收率可提高
到 91 % 。 化合物 4还原成 5时 , 曾采用 IL IA H ;为还原剂 ,于低温还原 , 但双键仍被还原 。 后采用
IL
IAH 一 lA cl : (摩尔 比 3 : l) 进行选择性还原 ,可避免双键的还原 , 并于室温下制得高产率的醇
5
。
另一个中间体 3 , 4一亚甲二氧基一 5一甲氧基苯乙酸参照其类似物的合成法制得 71[ 。 以 P B r 3替
代 HB : , 以 cH cl 3做溶剂 ,可提高第一步的产率 , 同时操作更为简便 .
化合物 5与 8的醋化 , 实验多种方法 。用化合物 8制备酞氯时 , 在 s oc 12中变黑 ,用无水乙醚 ,
四氢吠喃及苯做溶剂 ,于常温或低温下也未能得到酞氯 。用浓硫酸催化未获成功 ,采用分子筛 ,
oc c 及 ( c F 3c o ) 2 0 脱水也未获成功 。 曾采用 2 , 4 , 6一三硝基氟苯 ( F T N B) 做缩合剂 , 以 4一二 甲氨
基毗陡 ( D M A )P 为催化剂 ,亦未得到 目标物 。后改用 tE 3N 替代 D M A P , 才合成了 N 4 。 目标物 N 4
根据 m p , IR , sM
, ’ H 一 N MR
, ` 3 c 一 NM R 证实和天然物 co in sel in 一致 。 至此共经 9步反应完成了
c
on i se il
n 的全合成 , 总收率为 1 6 . 3 % 。
本文于 19 9 4年 12月 3 0 日收到 。
国家 自然科学基金资助项 目
. 联系人
DOI : 10. 16438 /j . 0513 -4870. 1995. 10. 016
药学学报 ^ e ta P ha rm a e u c tia es in ia e1 5 9 9; 3 0( 一 0): 7 9 6~ 8 00
。 H:磷。。 。· 。。禅 、 。一禅 。 。一禅甲 一 喇 一 丫 — 丫亡。 : e H: 亡。 : c H: c H: o H
p一入
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p一入
,
. 。 。 1 0` n , U \ 名呀、 、 /
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一
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p一入
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C H~ C HCH : OH
5
C H Z B r
6
。 H ,。 \办 。· , 。淤甲 一 甲C H Z e N C H a C 0 2 H
5 + 8 一 - 七一一
. DM F / c H
: c l: :
d HO: C CH : CO : E t ;
9 N a CN :
巨 IA H一 ;
以 lH一址 C I: (3 : l ) :
h C H , ON a ;
e e阅 : . p y / c H Z c l : :
f P B r : / c Hc l: :
i 竹 NB / E t : N
cS h
e m e 1 R o u妞 o f s y n t h se i s o f e o n ise l i n .
实 验 部 分
熔点用显微熔点仪测定 ,温度未校正 。 红外光谱仪为 eP kr i n 一 E iln er 68 3型 ;核磁共振仪为
EJ O L
一
9 0Q 型和 Br uk er AM 5 0 型 ; T M s 为内标 ;质谱仪为 z A卜 2F 型 ;薄层层析用硅胶 H 为青
岛海洋化工厂产品 。
3
,
4
一亚甲二级墓 一 5一甲级墓苯甲酸甲菌川 ( l)
将干燥 DM F 2 5 0 m l 和 c H 2 e l 2 1 2 5 m l 混匀 ,搅拌下加入无水 K Ze o 3 2 3 g ( 0 . 1 6 7 m of ) 。 控制
内温 80 一 90 ℃分批加入 3 , 4一二经基一 5甲氧基苯甲酸甲酷 25 9 ( 0 . 1 26 m ul ) . 薄层检测【乙醚一石
油醚 ( 30 一 60 ℃ ) ( 2 , 3) 〕。反应完毕后 , 回收溶剂 。残余物倾入 6 0 而 水中 , 过滤 ,水洗后得黄棕
色固体产物 。 干燥后重 23 . 5 9 ,产率 89 % 。经无水乙醉重结晶得黄色晶体 19 . 8 9 。 m p 8 一 89 ℃
( 8 9一 9 0 oC ) [2〕 。
3 , ` 亚甲二级墓一 5一甲级基苯甲醉 ( 2)
将 IL A IH . 2 . 1 5 ( 0 . 0 5 5 m o l ) 加入到无水 T H F 2 0 m l 中 , 搅拌下滴加溶有化合物 1 9 . 0 9
( 0
.
0 4 3 m o l )的 TH F 溶液 5 0 m l ,于油浴 1 0 0 oC 回流反应 , 薄层检测〔C H C ls一CH 3 c o c H : ( 1 0 , l ) ] ,
反应完毕后 ,冷却 , 加入少量水分解过量的 U A L H 。 , 然后以 10 % H Zso .分解产物 , 以乙醚萃取 ,
无水 K : C 0 3干燥 。除溶剂 ,可得白色固体 7 . 50 9 ,产率 96 % 。 乙酸乙醋和石油醚重结晶得白色结
晶 。 m p 5 6一 5 7℃ . I R ( K B r ) e m 一 ` : 3 2 0 0 , 2 9 0 0 , 1 6 4 0 , 1 5 2 0 , 1 4 6 0 , 1 2 5 0 , 9 2 0 。 M S m / z ( % ) :
1 8 2 ( M +
,
1 1 )
,
1 6 5 ( 1 0 0 )
, 7 7 ( 9 )
, 5 7 ( 12 )
。元素分析 C , H l o o . ,计算值% , C 5 9 . 3 4 , H 5 . 49 ; 实
测值% : C 5 9 . 4 6 , H S . s s 。
药学学报A eta P hr am a e e utia eSi nia e9 9 1 5;3 0(1 0): 79 6~ 8 0 0
3
,
4
一亚甲二级基 一 5一甲氧基苯甲醛 [’j ( 3)
将 cr o 3 7 . 0 5 ( 0 . 0 7 m o l )分批加入到 yP 12 m l ( 0 . 0 7 m o l )和 c H ZC一2 1 5 0 m l 混合液中 。室温
搅拌 1 5 m in 后 , 加人溶有化合物 2 1 . 8 2 9 ( 0 . 0 1 m o l )的 c H ZC 12溶液 6 m l , 继续搅拌 , 薄层检测
[ c H c l
3一C H 3 C (犯 H : ( 1 0 : 1 ) 〕 , 反应完毕后 , 过滤 , 以 C H Zc l Z分次洗涤沉淀物 。 依次 用 5 % N a o H
溶液 , 5% H CI 溶液 , 5% N a H C o : 溶液和饱和 N a cl 水溶液洗涤 ,无水 N a ZS o ;干燥 。 除去溶剂 ,
可 得 白色 固 体 1 . 64 9 , 产 率 91 % 。 乙酸 乙 酷 和 石 油 醚 重结 晶 得 白色 晶 体 。 m p 1 25 一
12 6 ℃ 。 `H N M R ( C D C 13 ) 6 P Pm : 9 . 7 6 ( s , I H , C H O ) , 7 . 2 0 ( d d , ZH , A r 一 H ) , 6 . 2 0 ( s , ZH 声X {H 2 0 ) ,
3
.
9 0 ( s
,
3 H
,
O ( H 3 )
,
IR ( K B r ) e m 一 ` : 2 9 2 0 , 1 6 8 0 , 1 6 0 0 , 15 8 0 , 1 4 9 0 , 1 4 6 0 , 12 2 0 , 9 2 0 。 M S
m / z ( % )
: 1 5 0 ( M +
,
3 0 )
,
7 9 ( 1 0 0 )
。元素分析 C o H : 0 , ,计算值 % : C 6 0 . 0 0 , H 4 . 4 4 ;实测值% : C
5 9
.
5 3
,
H 4
.
3 6
。
3
,
4
一亚甲二氧墓一 5一甲氧基一肉桂酸乙醋 .j[ ( 4)
将化合物 5 1 . 5 0 9 ( 8 . 3 m m o l ) ,丙二酸单乙酷 2 . 2 m l ( l s . 3 m m o l ) , P y l s m l 和呱吮 0 . 5
m l 混合 , 加热回流 s h 。减压除去 P y ,残余物 以丙酮 s ml 溶解 ,然后加水 10 m l 及浓 H CI 1 . s ml ,
加热 `·艳固体溶解 , 冷却 , 过滤 , 以少量水洗 , 干燥后 白色固体重 1 . 87 9 , 产率 90 % 。 m p 6 ~
6 8
、
C
。 ` HN M R ( C D 3C《X 二D 3 ) 6 P Pm : 7 . 6 ( d , J = 1 4 . 4 H z , I H , A r C H = C ) , 6 . 8 4 ( dd , ZH , A r 一 H ) ,
6
.
3 0 ( d
,
J = 1 4
.
4 H z , I H
,
C = C H C 0 0 )
,
6
.
0 2 ( s
,
ZH
,
( ) C H 2 0 )
, 4
.
1 8 ( q
,
ZH
,
C ( X X )H
:
)
,
3
.
8 6 ( s
,
3H , 《X二H 3 ) , 1 . 2 8 ( t , 3H , C H 3 ) 。 M S m / z ( % ) : 2 5 0 , 2 0 5 ( 4 5 ) , 1 7 7 ( 3 6 ) 。
3 , 4
一亚甲二级墓 一 s 一甲级墓一肉桂醉 .[] ( 5)
将 L IA IH ; 6 5 4 m g ( 1 8 m m d ) 加入到无水乙醚 2 0 m 一中 , 搅拌下分批加入 A IC 一3 7 9 8 m s ( 6
m m o l )
,加完后室温搅拌 1 0 m i n ,再滴加溶有化合物 4 2 . 0 5 ( 8 m m o l )的无水乙醚溶液 3 0 m l , 室
温反应 30 m in , 加入 2% (N H ; ) ZC o 3水溶液 40 ml 分解产物 ,过滤 , 以乙醚洗涤 。 水层 以乙醚萃
取 。 合并醚层 ,用饱和 N ac l 水溶液洗涤 , 无水 N a声o ;干燥 ,可得白色 固体 1 . 4 9 , 产率 90 % 。 m p
7 2一 7 4℃ 。 ’ H N M R ( C L K ! 13 ) 6 P Pm : 6 . 6 0 ( d , J = 1 . 3 H z , I H , A r 一 H ) , 6 . 5 2 ( d , J = 1 . 3 H z , I H ,
A r 一 H )
,
6
.
3 4 (d
, J ~ 1 4
.
0 H z
,
I H , A r C H = C )
,
6
.
1 6 ( d t
, J ~ 1 4
.
0
,
6 H z
,
I H
,
A r 一 C = C H ) , 5 . 9 5
( s
, ZH
,
O〔 H 2 0 ) , 4 . 2 4 ( d , J = 6 H z , ZH , C H Z ) , 3 . 9 0 ( s , 3H , CK I诬3 ) 。 IR ( K B r ) e m 一 ’ : 3 3 0 0 , 2 9 0 0 ,
1 6 3 0
,
1 5 1 0
,
1 4 5 0
, 1 2 4 0
,
9 3 0
。
M S m / z (% )
: 2 08 (M +
,
1 0 0 )
, 1 8 0 ( 2 8 )
, 1 6 5 ( 9 0 )
,
1 5 2 ( 3 5 )
,
1 2 1 ( 2 5 )
,
7 7 ( 3 2 )
。
3
,
4
一亚甲二级墓一 5一甲级墓澳节 ( 6)
化和物 2 5 . 0 9 ( 2 7 . 4 m m o l )溶于干燥 C H C 13 4 O m l 中 ,于一 5一 o aC 搅拌下滴加含有 p B r 3 0 . 9
m l ( 9
.
5 m m o l )的 C H C 13溶液 5 m l 。室温搅拌 2 0 m i n ,然后分别以 5% N aH C 0 s溶液及饱和 N a c l水
溶液洗涤 , 无水 Na Z s o ; 干燥 。除溶剂 , 可得浅黄色固体 6 . 24 9 , 产率 93 % 。 以乙酸乙醋和石油醚
重结晶得黄色针晶 。 m p 1 0 5一 z 0 7 oC 。 IR ( K B r ) e m 一 ` : 2 9 6 0 , 16 5 0 , 1 4 5 0 , 1 4 0 0 , 1 2 5 0 , 9 2 5 。 M s
m / z ( % )
: 2 4 6 (M
+ + 2 )
,
2 4 4 ( M +
,
1 0 )
,
1 6 5 ( 1 0 0 )
,
7 7 ( 1 2 )
。 元素分析 c o H o B r 0 3 , 计算值% : c
4 4
.
2 6 , H 3
.
6 9 ; 实测值% : e 4 4 . 2一 , H 3 . 7 0 。
3
,
4一亚甲二级墓一 5一甲级墓苯乙振 t[] (7 )
将 N aNC 0 . 7 0 9 ( 1 4 . 3 m m o l )溶于 D M s o 溶液 4 . 5 m l 中 ( n M s o 4 m 一中含水 1 m l ) 。室温搅
拌下分批加入化合物 6 1 . 4 0 9 (5 . 7 m m of )保持瓶内温度< 40 ℃ 。加完后 ,继续搅拌 30 m in ,可得
草绿色钻稠液 。 加水稀释 ,用乙醚提取三次 ,饱和 N aC I 水溶液洗涤 ,无水 Na Z s o 。干燥 ,可得黄色
固体 0 . 9 8 9 , 以 C H c l3一石油醚 ( 6 0一 9 0℃ ) ( 1 : 1 ) v L c 分离 ,得黄色晶体 0 . 9 8 5 , 产率 6 6% 。 m p
7 4 一 7 6℃ 。 I R ( K价 ) cm 一 ’ : 2 9 4 0 , 2 9 0 0 , 2 2 5 0 , 1 6 4 0 , 1 5 2 0 , 1 4 5 0 , 1 2 4 0 , 9 4 0 。 M S m / z (% ) :
药学学报A et ah p a r,n a e e u t i e a S i n l e a 1 9 9 5 ; 3 0 ( 1 0 ) : 7 9 6一 8 0 0 7 9 9
1 9 1 ( (M
+ , 1 0 0 )
,
17 6 ( 1 3 )
,
1 6 5 ( 8 )
,
1 4 6 ( 2 3 )
,
9 0 ( 2 7 )
,
7 7 ( 8 )
,
6 3 ( 15 )
。 元素分析 C , 。 H o N o 3 ,计
算值 % : e 6 2 . 8 3 , H 4 . 7 1 ; 实测值 % : C 6 2 . 9 2 , H 4 . 6 7 。
3
,
4一亚甲二氧基 一 5一甲氧基苯乙酸川 ( 8)
化合物 7 0 , 6 3 9 ( 3 . 3 m o l )溶于含有 C H 3 o N a 0 . 5 0 9 ( 9 . 3 m m o l ) 的 9 5 % 乙醇 1 0 m l 中 ,加热
回流 4 . s h ,蒸除约一半的乙醇 ,加水 8 ml , 以乙醚萃取 。分出水层 , 以 H ZS O ;调至 p H ], 有白色沉
淀析出 , 以乙醚分次萃取 , 少量饱和食盐水洗涤 。 无水 N a ZS O `干燥 。 除溶剂 , 可得黄色 固体 0 . 4
g
,产率 6 6 % 。 m p 9 4一 9 6 C 。 `H N M R ( c D C 13 ) 6 p p m : 6 . 4 2 , 6 . 3 8 ( d d , ZH , A r 一 H ) , 5 . 9 0 ( s , ZH ,
O C H 2 0 )
,
3
.
8 4 ( s
,
3 H
,
O C H 3 )
,
3
.
5 1 ( s
,
ZH
,
C H ZC O O )
。
IR ( K B r ) e m
一 ` : 3 5 0 0一 2 3 0 0 , 1 7 2 0 , 1 6 4 0 ,
1 5 2 0
,
1 4 3 0
,
1 2 5 0
,
9 2 0
。
M S m / z (% )
: 2 1 0 ( M
卜 , 3 6 )
,
1 6 5 ( 10 0 )
,
7 7 ( 6 )
。元素分析 C , 。 H l o o s , 计
算值% : C 5 7 . 1 4 , H 4 . 7 6 ; 实测值 % : C 5 7 . 4 7 , H 4 . 9 2 。
3
,
4
一亚甲二氧基 一 5一甲氧基苯乙酸 一 ( 3 , 4一亚甲二氧基 一 5一甲氧基 ) 肉桂醇醋 ( 1)
将化合物 8 2 1 0 m g ( 1 m m o l )和 2 , 4 , 6一三硝基氟苯 ( F T N B ) 2 3 1 m g ( 1 m m o l ) 加入到 e H 3 e N
6 m l 中 , 再加入 E t 3N 一0 1 m g (一 m m o l ) 。 室 温搅拌反应 Z h , 加入 化合物 5 2 0 8 m g (一 m m o l )及
E t
3N 1 0 1 m g ( 1 m m o l )
,加热 回流 10 h 。 减压除去 C H 3 C N , 残余物以 C H ZC I , 2 0 m l 溶解 ,分别 以
5% N a 0 H 溶液 , 2% H CI 溶液及水洗 。无水 N aZ S O ;于燥 ,减压 除去溶剂 , 残余物经硅胶柱 v L c
分离纯化 [ e H ZC 12一 c H 3C O C H 3 ( 6 0 , l )〕 , 可得黄色 固体 2 5 4 m g , 产率 6 4% 。 m p 1 1 8一 1 2 0 C ( 1 1 9
一 1 2 0 ` C ) [ ` 3 。 ` H N M R ( C D C 13 ) 6 P pm : 6 . 6 0 ( d , J ~ 1 . 3 H z , I H , A r 一 H ) , 6 . 5 1 ( d , J = 1 . 8 H z , I H ,
A r
一
H )
,
6
.
49 ( d t
,
J = 1 5
.
8
,
1
.
3 H z
,
I H
,
A r 一 C H = C ) , 6 . 4 6 ( d , J = 1 . 8 H z , I H , A r 一 H ) , 6 . 1 1 (d t , J
= 1 5
.
8
,
6
.
4 H z , I H , A r 一 C = C H ) , 6 . 1 1 ( d , J = 1 . 3 H z , I H , A r 一 H ) , 5 . 9 6 , 5 . 9 5 ( s , 4 H ,
ZC〔 H 2 0 ) , 4 . 7 2 (d d , J ~ 6 . 4 , 1 . 3 H z , ZH , C H 2 0 CO ) , 3 . 9 0 , 3 . 8 8 ( s , 6 H , 2 0 C H 3 ) , 3 . 5 5 ( s , ZH ,
C H ZC 0 0 )
。 ` 3 CN M R ( C D C 1 3 ) 6 p Pm : 17 1
.
3
,
1 4 9
.
3
,
1 4 9
.
0
,
1 4 3
.
6 6
,
1 4 3
.
6 3
,
1 3 5
.
5
,
1 3 4
.
1
,
1 3 1
.
1
,
1 2 8
.
1
,
1 2 1
.
7
,
1 0 8
.
8
,
1 0 7
.
1
,
1 0 3
.
5
,
1 0 ]
.
6
,
1 0 1
.
4
,
1 0 0
.
2
,
6 5
.
4
, 5 6
.
6 , 4 1
.
3
。
IR
( K B r ) e m
一 ’ : 2 9 1 0 , 1 7 3 0 , 1 6 4 0
,
1 5 1 5
,
1 4 5 0
,
13 6 5
,
1 3 2 0
,
1 2 5 0
,
1 2 0 0
,
1 1 3 0 , 1 0 9 0
,
1 0 6 0
,
1 0 4 5
,
9 7 0
,
9 2 5
。
M S m / z ( % )
: 4 0 0 ( 6 5 )
,
1 9 1 ( 1 0 0 )
,
1 6 5 ( 7 0 )
,
1 6 1 ( 3 0 )
,
1 3 3 ( 1 0 )
,
9 0 ( 5 )
,
7 7
( 1 5 )
。 元素分析 C Z , H Z o o : ,计算值% : C 6 3 . 0 0 , H 5 . 0 4 ; 实测值% : e 6 2 . 5 4 , H 5 . 2 5 。
致谢 光谱数据由本所仪器分析室测定 ,元素分析由本所分析室测定 ,北京医科大学药化专业 8 级张文
庆同学参加了部分工作 。 起始合成原料由郑多楷教授提供 。
关祖词 新疆真本 ; 3 , 4 一亚甲二氧基一 5 一甲氧基苯乙酸一 ( 3 , 峨一亚甲二氧基 一 5一甲氧基 )肉桂醋 ; 选择性还原
参 考 文 献
陈若云 ,于德泉· 新疆莫本有效成分研究 . 药学学报 , 1 9 9 5 , 3 。 : 52 6
谢晶曦 , 周瑾 , 张纯真等 · 五味子丙素类似物合成的研究 . 药学学报 , 198 2 , 1 7 : 23
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S e l e e t i v e r e d u e t i o n s w i t h a l u m i n u m h y d r id e
. 了乞艺俨 a h e d护侃 Z沼“ , 1 9 6 2 , 1 3 : 5 5 9
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《中 国 抗 生 素 杂 志 》
《国外医药抗生素分册 》 19 9 6年征订启 ,
《中国抗生素杂志 》 、 《国外医药抗生素分册 》为四川抗菌素工业研究所 、 中国医学科
学院医药生物技术研究所 、 中国化学制药工业协会联合主办的学术性及技术性刊物 。两
刊主要分别报道国内及国外抗生素 、 微生物药物 、合成抗感染药物的科研 、 生产 、制剂 、
分析 、质控 、药理 、 临床以及新药筛选 、老药的合理应用 、 生物技术 、基因工程等 。两刊均
为双 月刊 , 16 开本 , 80 页 . 《中国抗生素杂志 》逢双月出版 , 3月份另出版增刊一期 ,全年 7
期 , 订价42 . 0 元 , 邮发代号62 一 19 3 。 《国外医药抗生素分册 》逢单月出版 ,全年 6期 ,订价
36
.
0 元 ,邮发代号 62 一 8 。 19 9 5年两本刊物均有剩余 , 凡漏订者 ,可直接向中国抗生素
杂志社补购 。 全年订价两刊均为30 元 (包括邮费 ) 。
中国抗生素杂志社地址 : 成都市沙板桥路 18 号 , 邮政编码 : 6 1 0 051 。