全 文 ：药物分析杂志 C hi n J Pharm A na l 206
,
26 ( 3 )
复方岩白菜素分散片的制备及其溶出度研究
林华庆 , 张蜀 , 邓红
(广东药学院药物研究所 , 广州 5 10 2 24 )
摘要 目的 :考察处方中各组分对复方岩白菜素分散片制剂的溶出的影响因素 。 方法 : 以分散均匀性和溶出度为指标进行处
方筛选 ,对优选的处方进行溶出度试验 ,并与普通片进行 比较 。 结果 : 按优化处方制备的复方岩白菜素分散片可在 1 而 n 内完
全崩解 ,其体外溶出度明显优于普通片 。 结论 :将岩白菜素制备成分散片可提高其溶出度 。
关键词 :岩 白菜素 ;分散片 ;溶出度
中图分类号 : gR l7 文献标识码 : A 文章编号 : 0 254 一 17 9 3 ( 2 00 6 )0 3 一 03 61 一。
T h e P r e P a r a t i o n a n d ht e id s s o l u it o n s ut d y o f d i s P e r s ib l e
t a b l e st o f c o m P o u n d B e r g e ul n
L IN H u
a 一 q i n g , Z H A N G Sh u , D E N G H o n g
( I
n s t i t u t e o f M a t e ir a M e d i e a
,
G u an 朗 o n g C o l l e罗 o f hP arm ac y ; G u an 酬o n g C u a n邵 h o u 5 10 2 2 4
,
Ch i n a )
A b st r a c t O bj e e t i v e : T o e x a m i n e t h e e fe
e t s o f t h e i n笋d i e n t s o n e o m p o u n d B e r g e n i n d i s p e r s ib l e t a b l e t s .
M e ht od s
:
oF rm
u l a s s e re e n e d a e e o dr i
n g t o d i s p e rs ib l e u n i of rm i ty
a n d d i s s o l u t i o n
.
eR sul ts
:
hT
e o p tim i z e d e o m p o u n d
B e嗯 e n i n d i s p e rs ib le t a b le t s d i s i n t e脚 te d i n 1m i n , a n d i t s i n 一 v i t r o d i s s o l u b i l i ty 15 b e t t e r t h a n t h a t o f e o m m o n ta b -
l e ts
.
C o n e lus i
o n : hT
e
art
e o f er l e a s e o f d i s Pe r s ib l e t a b l e t s m a y b e a e e e l e r a t e d
.
K e y w o r ds
: B e r g e n i n ; d i s p e r s ib le t a b le t s ; d i s s o l u ti o n
岩 白菜素 , 又名岩 白菜内醋 、 矮地素 、佛手配
质仁’ 〕 ,为虎儿草科植物岩白菜 、 落新妇 、 矮地茶 、 岩
陀等中草药中的主要有效成分 。 具有止咳 、祛痰 、 抗
炎 、抗病毒 、护肝等作用 [2 ] ,其制剂临床上主要用于
治疗慢性支气管炎 、 胃炎 、 胃及十二指肠溃疡 。 由于
岩白菜素为难溶性药物 , 口服吸收较差 , 因此复方岩
白菜素片中的主要成分岩白菜素的溶出速率和生物
利用度都存在着一定的问题仁’ 〕 , 而分散片为近年来
研究的比较多的一种新型片剂 ,遇水可迅速崩解形
成均匀性混悬液 , 具有分散度高 、 溶出速度快 、吸收
快等特点川 , 可吞服 、 咀嚼或置于水中分散后单独
服用 ,特别适合老人 、幼儿 、 吞咽固体困难的患者和
取水不便的咳嗽及哮喘患者 。 因此 , 为促进岩 白菜
素的溶解及提高制剂的生物利用度 , 我们特试制了
、复方岩白菜素分散片 , 通过测定不同辅料和工艺的
片子的崩解时间 (分散均匀性 ) 和体外溶出度 ,并与
普通片进行比较 ,筛选出较为理想的制备工艺 。
1 材料与仪器
岩白菜素 (云南玉溪万方天然药物有限公司 ) ,
马来酸氯苯那敏 (北京太洋药业有限公司 ) , 乳糖
(新西兰进 口分装 ) , 交联聚 乙烯毗咯烷酮 ( 交联
P V P
,德国 B AS F 进 口分装 ) , 聚 乙烯毗咯烷酮 3K 0
( P V P3K 0
, 德 国 B A S F 进 口 分 装 ) , 微 晶纤 维素
( M C C
, 山东聊城阿华制药有限公司 ) , 聚 山梨醋 -
8 0 (北京佳福晨康药用辅料有限公司 ) 。
75 1
一 GW 紫外分光光度计 ( 惠普上海分析仪器
有限公司 ) , Z R S 一 SG 智能溶出试验仪 (天大天发科
技有限公司 ) , Y D 一 1 片剂硬度测试仪 (天津市光学
仪器厂 ) , Z P 一 19 旋转压片机 (上海天棋药机厂 ) 。
2 方法
2
.
1 制备方法 ( 10 0 粒 ) 称取岩白菜素 125 9 、马
来酸氯苯那敏 2 9 和乳糖混合均匀 , 再加人交联
PV P 和微晶纤维素 ,混合均匀 ,用 VP P 3K 0 水溶液作
粘合剂制软材 , 过 3 0 目筛制粒 , 于 5 5 ℃ 干燥 , 3 0 目
第一作者 eT l : 0 2 0 一 30 7 4 0 7 2 , E 一 M A IL : h u a q i n g- @ 16 3 . n e t
DOI : 10. 16155 /j . 0254 -1793. 2006. 03. 002
一 6 3 2一 药物分析杂志 C hi n J Phamr A nal 0 26 0, 26 ( 3 )
筛整粒 ,加人润滑剂 ,混合均匀 ,压片即得 。
2
.
2 岩白菜素与乳糖的混合方式 将岩白菜素和
亲水性辅料乳糖分别用直接粉末混合和研磨混合两
种方式混合后再进行压片 , 比较岩白菜素的累积溶
出率 。
2
.
3 崩解剂和粘合剂 的用量 根据预实验结果 ,对
复方岩白菜素分散片制备过程中对分散均匀性影响
比较大的崩解剂 (交联 VP P 和 M C C ) 的用量 、 粘合
剂的浓度 3 个因素进行正交试验 , 以筛选出最佳的
辅料用量 。 选用 L g ( 3 ` )正交表 , 以崩解时间为主要
考察指标 。 因素水平表见表 l 。
表 1 复方岩 白菜素分散片处方因素水平正交设计表
T a b 1 O rt h o g o n ia t e s dt e is gn fo r e o m Po u n d B er g e n in
id s Pe sr i b l e 扭b le st hs s e h em e fa c t o r
因素
水平 交联 P v r M e e Pv P鹉。 (浓度聊 v )
A B C
5%
8%
1 5%
20%
25%
2%
5%
注 : A , B 均为 占片重的 比例 , C 为水配制的溶液 。
2
.
4 表面活性剂 的选择 根据正交试验筛选的处
方 ,分别加人分散片中常用 的表面活性剂十二烷基
硫酸钠和聚山梨醋 一 80 ,考察表面活性剂对岩白菜
素的增溶作用的变化 。 十二烷基硫酸钠采用内加和
外加两种方式 , 内加即先加人十二烷基硫酸钠后制
粒 ,外加即先制粒后再加人十二烷基硫酸钠压片 。
2
.
5 崩解时间的测定 (按中国药典 2 005 版二部附
录 IA 项下分散均匀性的测定方法测定 ) 取分散
片 2 片 ,置 2 0 土 1 ℃ 的 10 0 m L 水中 ,振摇 ,计算全部
崩解并通过二号筛 的时间 (分散片合格时间为 3
m i n 内 ) 。
2
.
6 体外溶出度的测定
2
.
6
.
1 岩白菜素标准曲线的制备 精密取岩白菜
素对照品 20 m g 置 10 0 m L 量瓶中 ,用人工胃液充分
溶解并稀释至刻度 ,摇匀 , 精密吸取 0 . 0 , 0 . 1 , 0 . 2 ,
0
.
3
,
0
.
4
,
0
.
5
,
0
.
6
,
1
.
0
,
2
.
0 m L 分别置于 10 m L 量
瓶中 ,用人工胃液稀释至刻度 ,在 275 n m 波长处测
定吸收度 ( )A ,测定结果经回归处理后 , 结果表明浓
度在 0 . 0 2 一 0 . 04 m g · m L 一 ’ 时 ,线性良好 , 方程为 :
C = 0
.
0 4 5 2 2 A 一 0
.
0 0 0 2 5 3 (
r = 0
.
9 9 8 9 )
。
2
.
6
.
2 回收率测定 精密取岩白菜素对照品适量 ,
按处方量比例加人马来酸氯苯那敏和对应的辅料 。
然后加人适量的样品 (约含岩白菜素 0 . 0 625 9 )于
10 0 m L 量瓶中 , 以人工胃液稀释至刻度 。 摇匀 , 滤
过 ,精密取滤液 2 m L 置 10 m L 量瓶中 , 以人工胃液
稀释至刻度 ,在 275 n m 处测定吸收度 ( A ) 。 按岩白
菜素处方量 80 % , 10 % , 12 0% 配制 , 各 3 瓶 ,计算
回收率 。 平均回收率为 98 . 6% , R S D = 0 . 83 % 。 试
验结果表明 :该方法准确可靠 。
2
.
6
.
3 体外溶出度的测定 取片子放人溶出仪转
篮中 ,置于 10 0 m L 恒温 37 士 0 . 5 ℃ 的人工胃液中 ,
控制转速为 l o r · m in 一 ’ 。 定时取样 5 m L , 同时补
加 37 ℃ 的 5 m L 人工 胃液 。 样液过滤 , 取续滤液 2
m L 置10 m L量瓶中 , 加人人工 胃液稀释至刻度 , 摇
匀 。 照分光光度法 ( 中国药典 20 05 年版一部附录 V
A )
, 在275 n m 的波长处测定吸收度 ,计算累积释药
百分率 。
3 实验结果
3
.
1 岩白菜素与乳糖不同混合方式的溶出 比较
由表 2 试验结果可知 ,岩白菜素与乳糖研磨混合的
溶出速率和 45 m in 时的累及溶出率均比直接粉末
混合的理想 , 因此在制备时应先将主药与乳糖进行
不少于 30 m in 的研磨混合后 ,再与其他辅料混合制
粒 。
表 2 岩白菜素与乳糖不同混合方式的累积溶出率比较 (% )
T a b 2 C om p
a lr s o . O of ac
c u m ul iat ve d i
s s ul u it on iw ht
d i月触er n t n云x ed m a n n e r of be r g e in n an d 】a c t o s e
时间 /而 n混合方式 —2 5 10 30 45粉末混合研磨混合 22 . 6 4 5 . 8 6 8 . 04 1 . 6 6 8 . 3 85 . 8 79 . 290 . 5 8 5 . 59 2 . 03 . 2 正交试验的结果 由表 3 方差分析可知 ,各因素对分散片崩解的影响大小次序为 C > A > B , 因素C 的影响显著 。 在本实验所选因素及水平下 , 以崩解时间为指标 (时间以短为宜 ) , 确定优选辅料比例为 A 3 B ZC Z 。按上述实验优先出来的最佳崩解剂用量和粘和
剂浓度重复进行 3 次试验 ,结果见表 4 。
3
.
3 由 3 批验证实验的溶出结果可见 , 45 m in 时溶
出度均只能达到 95 % 左右 ,为更进一步改善岩白菜
素的水溶性 ,加人了表面活性剂 。 表 5 为不同表面
活性剂不同加人方式的试验结果比较 。
药物分析杂志 C hi n Jp hrm aA nl a20 6
,
2 6 ( 3 )
表 3 正交设计的处方及结果
T a b 3 F o mr ul iat
o 。因 an d r e s u lst o f u ul fo mr d ies gn
诫ht d i n陇r en t fa e ot sr an d l e v e ls
处方号 A B C 崩解时间 s/
1 1 1 1 85
2 1 2 2 70
3 1 3 3 120
4 2 1 2 6 5
5 2 2 3 l lX】
6 2 3 1 州〕
7 3 1 3 80
8 3 2 1
.
5 5
9 3 3 2 屺认〕
X 一 2 75 23 0 2图
X Z 2 25 2 5 19 5
x 3 1 95 240 3X()
R 80 1 5 10 5
表 4 正交实验的验证结果
T a b
.
4 T h e ve ir n
a b le esr ul t of
o rt h o g o n al d e s i gn t es t
实验号 投料量 /片 分散均匀性 / , 硬度 / kg 平均溶出度 / %
1 20以〕 6 5 5 . 0 95 . 3
2 2侧X ) 6 5 5 . 0 96 . 0
3 2X( X] 60 4
.
5 95
.
5
平均 一 一 4 . 8 95 . 6
表 ` 复方岩白菜素分散片与普通片剂的
累积溶出率 ( % )的比较
T a b 6 1、 e e o m P a isr o n Of a c c u m ul a it v e d isS OI 哺。
c
om op un d
B e gr
e in n id s P e sr i b l e at b l e st
a n d i st m a r k e t 妞 b l e st
取样时间 / m i n
0 2 5 1 0 20 30 4 5 印
分散片
普通片
50
.
3 7 3
.
5 9 1
.
5 9 6
.
0 9 7
.
8
3
,
0 6 8 19 6 24 9 37
,
8
9 9
.
0 9 9
.
4 9 6 6 8
.
由表 6 和图 1 可知 ,复方岩白菜素分散片溶出
速率明显优于普通片 ,并且分散片 20 m in 时溶出量
已达到 95 % , 45 m in 时基本达到 98 % 以上 , 而普通
片 4 5 m in 时才达到 68 . 5% , 由此可见分散片在崩解
和主药的体外溶出等方面均比普通片有较大的优
势 。
1 20
10 0
806(鱿ǎ水à铃奈随习旋暇彩
表 5 表面活性剂对岩白菜素溶出的影响
T a b
.
5 T h e i n et r a C it o l o f s u ir ar e栩 n st ot
b e r g e ul n id so l
u it o n
0 5 10 15 2 0 2 5 30 35 40 4 5 5 0 5 5 60
t /一 i n
实验序号 辅料品种 用量 / % 分散均匀性 / s 溶出度 / %
聚山梨醋 一 80
十二烷基硫酸钠
十二烷基硫酸钠
十二烷基硫酸钠
55
4 5
图 l 复方岩白菜素分散片与普通片的体外溶出曲线图
F ig
.
1 Di s p e sr ib l e e vur
e of b e ser in
n d i s p e sr ib l e tab let
s an d lst m akr et
e o r n O lo n tab let s i n vi t r o
1
. 普通片 ( m akr e t tab l e st ) 2 . 分散片 ( d i s p e sr i b l e abt l e s )
,且内,ō了
978
50
50
注 :用量均为占片重的比例 。
由表 5 中可以看出 ,加人聚山梨醋 一 80 对岩白
菜素溶出的影响明显没有十二烷基硫酸钠的变化
大 ,而且十二烷基硫酸钠同剂量时外加效果优于内
加效果 ,但由于十二烷基硫酸钠外加后 , 压片时对片
子成型有一定影响 , 因此选用内加 1 . 2% 十二烷基
硫酸钠以增加岩白菜素的水溶解性 。
3
.
4 复方岩白菜素分散片与普通片剂的溶出度比
` 较 按以上实验筛选出的最佳处方和工艺研制 3 批
分散片 , 经溶出度实验 , 3 批样品在 20 m in 时累及溶
出量均能达到 90 % 以上 ,将 3 批溶出数据平均值与
3 批普通片平均值进行比较 ,结果见表 6 。
4 讨论
4
.
1 本实验的溶出度方法操作简单 , 马来酸氯苯那
敏虽然在 264 n m 波长处有吸收 , 但浓度较低 , 通过
回收率实验也证明马来酸氯苯那敏和辅料又扣75 n m
波长处的测定基本没有干扰 。 本方法可以用于样品
的溶出度测定 。
4
.
2 疏水性药物与亲水性辅料共同研磨后能够改
善药物的湿润性 ,防止药物聚集 ,从而提高其在水中
的溶出度 [4川 , 而实验结果也显示将岩 白菜素与乳
糖研磨后再进一步制成分散片对改善岩白菜素水中
的溶出量确有一定效果 。 另外 , 由于岩白菜素可压
J睦较差 , 和可压性较好的乳糖一起混合 ,增加了片子
的硬度和光洁度 。
一 34 6一 药物分析杂志 C i h n J Ph~ A nal Z(X )6, 2 6 ( 3)
4
.
3 对于疏水性药物 ,用 VP P3K 0 水溶液作粘合剂
处理药物时可在疏水性的岩白菜素粒子周围包上一
层亲水性膜 ,使颗粒表面变为亲水性 . ,有利于药物的
崩解和溶出川 。 通过试验筛选出的 5 % 的 Pv P 3K 0
水溶液做粘合剂较为理想 。
4
.
4 表面活性剂能降低表面张力 ,增加主药与水之
间的亲和力 ,可以改善药物的湿润性一 , 防止药物粒子
的聚结 ,对难溶性药物有较好的增溶作用川 。 由于
处方中使用 的其他优良辅料对片子崩解影响较大 ,
因此加人十二烷基硫酸钠对崩解的影响变化不明
显 ,但对进一步改善溶出却有较好的作用 。 十二烷
基硫酸钠溶水后会有少许泡沫 , 因此在处方中用量
不宜过多 。
4
.
5 由于岩白菜素具有可压性差和疏水性的特点 ,
因此在压片操作时应严格控制疏水性润滑剂硬脂酸
镁的用量 ,可根据需要加人适量亲水性的助流剂微
粉硅胶辅助压片 。
4
.
6 复方岩白菜素分散片处方中所选用的辅料本
身均有促溶或增溶作用 , 对增进岩 白菜素的体外溶
出均有较大的帮助 。 通过试验 , 复方岩白菜素分散
片崩解迅速 ,溶出度高 , 且制备工艺简单 , 适合工业
化大生产 ,具有良好的开发应用前景 。
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Acat Acad 几er d X inj i
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(本文于 2侧 )6 年 l 月 20 日修改回 )