全 文 ：第２２卷第９期第５５１页
２０１４年９月 　　　　　　　
中国中西医结合消化杂志
Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｉｎｔｅｇｒ　Ｔｒａｄ　Ｗｅｓｔ　Ｍｅｄ　Ｄｉｇ
　　　　　　　
Ｖｏｌ　２２Ｎｏ　９Ｐ５５１
Ｓｅｐｔ　２０１４
·综　述·
收稿日期：２０１４－０５－２５
通讯作者：李　岩，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｌｉ２９５５＠１６３．ｃｏｍ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－０３８Ｘ．２０１４．０９．２１
土槿皮乙酸的抗肿瘤作用及其分子机制
孙　倩，　李　岩
（中国医科大学附属盛京医院 消化内科，辽宁 沈阳 １１０００４）
关键词：土槿皮乙酸；抗肿瘤；分子机制
中图分类号：Ｒ２８５．５　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１６７１－０３８Ｘ（２０１４）０９－０５５１－０５
　　土槿皮乙酸（ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ，ＰＡＢ）是松科
植物金钱松的近根树皮或根皮中提取出来的一种新
型二萜类酸，分子式为Ｃ２３Ｈ２８Ｏ８，因其具有杀真菌、
抗生育、止血等疗效应用于中医治疗。近年来研究
发现，ＰＡＢ还能抑制肿瘤生长、阻滞细胞周期及诱
导肿瘤凋亡，而且能够逆转肿瘤细胞的多药耐药。
研究发现，ＰＡＢ对胃癌、肝癌、大肠癌、肺癌、乳腺
癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、恶性胶质瘤
及黑色素瘤等多种肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的生
成均有显著抑制作用。并且经体外实验证实，ＰＡＢ
能够逆转肝癌、乳腺癌细胞系的多药耐药［１－３］。体内
实验表明，ＰＡＢ对裸鼠皮下移植瘤也具有显著的生
长抑制作用，无明显毒性反应。但其具体抗肿瘤作
用及分子机制有待进一步研究，本文仅对ＰＡＢ的体
内外抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展进行综
述。
１　土槿皮乙酸的体外抗肿瘤作用及其机制
１．１　胃癌
Ｍｅｎｇ等［４］研究发现，ＰＡＢ在胃癌 ＭＧＣ８０３细
胞中通过Ｐ５３依赖性途径诱导细胞凋亡，显著抑制
ＭＧＣ８０３细胞的生长，并可使细胞周期阻滞在Ｇ（２）
期，伴有细胞周期依赖性激酶抑制剂Ｐ２１的明显增
加。Ｐ２１的表达在转录水平上被上调，此过程是
Ｐ５３依赖性的。ＰＡＢ促进人胃癌细胞凋亡与诱导
Ｆａｓ／ＡＰＯ－１和Ｃａｓｐａｓｅ－３的表达有关。同时，ＰＡＢ
可降低抗凋亡因子Ｂｃｌ－２ｍＲＮＡ的表达。另外，Ｌｉ
等［５］研究发现，ＰＡＢ抑制胃癌 ＡＧＳ细胞的生长并
诱导其凋亡，其机制为降低Ｂｃｌ－２的表达水平及活
化Ｃａｓｐａｓｅ－３蛋白酶，ＰＡＢ对胃癌ＡＧＳ细胞生长的
Ｇ２－Ｍ 阻滞期是由ｃｄｃ２ 表达水平下调介导的。
ＰＡＢ对人胃癌ＳＧＣ７９０１细胞系也具有显著的体外
抑制作用，能诱导ＳＧＣ７９０１细胞凋亡，激活ＪＮＫ和
ｐ３８途径，并通过对Ｂａｘ和Ｂｃｌ－２表达的调控导致线
粒体膜电位下降，进而激活Ｃａｓｐａｓｅ途径最终导致
细胞死亡［６］。
Ｃａｓｐａｓｅ是一类半胱氨酸蛋白水解酶，是细胞
凋亡的核心成分，在凋亡信号的作用下可引发
Ｃａｓｐａｓｅ级联反应，最终激活Ｃａｓｐａｓｅ－３。Ｃａｓｐａｓｅ－３
是凋亡途径下游进行底物酶解的关键蛋白酶，是细
胞凋亡的重要执行者。Ｃａｓｐａｓｅ可降解聚合酶、蛋
白激酶、ＤＮＡ碎裂因子４５、Ｂａｘ等底物，抑制ＤＮＡ
修复并启动ＤＮＡ的降解，上调促凋亡基因的表达
并抑制抗凋亡基因的表达，诱导细胞产生凋亡的形
态学和生化学特征，使细胞发生不可逆性死亡。有
关细胞凋亡的确切机制目前尚不明确，但越来越多
的研究表明对凋亡的敏感性主要由Ｂｃｌ－２、Ｐ５３两种
基因调控。大多数癌细胞的Ｐ５３基因丢失或无功
能，而一些癌细胞中产生过多Ｂｃｌ－２蛋白，这些都可
有效避免凋亡。
１．２　肝癌
Ｗｏｎｇ等［１］研究发现，ＰＡＢ呈时间及剂量依赖
性抑制肝癌 Ｈｅｐ３Ｂ及ＱＧＹ－ＴＲ５０细胞系的生长，
将细胞周期阻滞在Ｇ２－Ｍ 转化期，扰乱细胞微管网
络结构并抑制有丝分裂纺锤体的形成，从而导致肿
瘤细胞凋亡。研究表明，ＰＡＢ能降低肝癌 ＢＥＬ－
７４０２细胞系的线粒体膜电位，此过程呈时间及剂量
依赖性，并使环氧合酶－２（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２，ＣＯＸ－
２）的表达减少，这可能是其抑制细胞生长、诱导细胞
凋亡的机制［７］。
ＣＯＸ是体内前列腺素（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＰＧｓ）
Ｈ２合成酶，是 ＰＧｓ合成过程中重要的限速酶。
ＣＯＸ有２个同工酶，ＣＯＸ－１为原生型酶，ＣＯＸ－２为
诱生型酶。ＣＯＸ－２除在肾脏和脑组织存在结构性
表达外，一般在正常情况下的细胞中很少表达或缺
如，只 有 白 细 胞 介 素－１（ＩＬ－１）、表 皮 生 长 因 子
（ＥＧＦ）、肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）等一些细胞因子、
生长因子和有丝分裂素能诱导ＣＯＸ－２的表达，其可
能参与炎症及肿瘤的形成。研究发现，ＣＯＸ－２在人
类多种肿瘤中存在过度表达。ＣＯＸ－２可通过调控
癌基因表达、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤微血管形
成、免疫抑制等途径影响肿瘤的发生和发展过程，并
与肿瘤的多药耐药性存在相关性，ＣＯＸ－２抑制剂可
增加肿瘤细胞对化疗药的敏感性。因此，ＣＯＸ－２逐
渐成为肿瘤治疗的一个研究热点。
１．３　大肠癌
Ｋｏ等［８］研究发现，ＰＡＢ通过增加非甾体类抗
炎药相关基因（ＮＡＧ－１）的表达诱导大肠癌 ＨＴ－２９
细胞的Ｇ２－Ｍ 期生长阻滞和凋亡，此过程不可被逆
转。其机制与ｃｙｃｌｉｎ表达的调节及原癌基因ｃ－ｍｙｃ
表达的下调有关，并抑制 Ｂｃｌ－ｘ（Ｌ）的表达，诱导
ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ－３及其酶作用物 ＤＮＡ 修复酶 ＰＡＲＰ
［ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ］的裂解，最终共同
导致ＤＮＡ裂解和染色质凝集，生长因子和凋亡因
子的调节过程伴随着ＮＡＧ－１蛋白和基因的表达增
加。ＮＡＧ－１基因属于 ＴＧＦ－Ｂ超家族成员之一，是
一种环氧合酶抑制剂诱导蛋白，其编码产物能抑制
某些肿瘤细胞的生长并诱导凋亡。ＰＡＢ对ＰＡＲＰ
裂解和ＮＡＧ－１过表达的作用是不可逆转的。过氧
化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｅｒ－
ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）是一类配体激活的核转
录因子，ＰＰＡＲ－γ参与调节细胞分化及恶性肿瘤的
形成，并具有抗炎、调节免疫及抗增殖作用。ＰＡＢ
是ＰＰＡＲｓ的激动剂，在肿瘤治疗方面具有重要的
研究意义。
另据报道，ＰＡＢ呈时间及剂量依赖性抑制结肠
癌ＨＴ－２９细胞的生长［９］。ＰＡＢ的抗癌分子机制与抗
炎活性相关，显著抑制ＰＧＥ２及ＣＯＸ－２ｍＲＮＡ的表
达水平，研究证实，ＰＡＢ对ＰＧＥ２产物的转录过程
具有调节作用。ＰＡＢ不仅可抑制核转录因子 ＮＦ－
κＢ的活性，也可显著抑制由细胞因子混合物（ＣＭ）
诱导的ＮＦ－κＢ活化。核转录因子ＳＴＡＴ３调节前炎
性细胞因子的表达，ＰＡＢ可抑制其磷酸化。此外，
ＰＡＢ抑制ＣＯＸ－２蛋白的表达及ＳＴＡＴ３的核易位。
１．４　乳腺癌
Ｙｕ等［１０］报道，ＰＴＫ信号转导通路是Ｊｕｎ氨基
端激酶（Ｊｕｎ　Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）和细胞外信号
调节激酶 （ｅｘｔｒａｃｅｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ，
ＥＲＫ）的上游，可通过活化ＪＮＫ和抑制ＥＲＫ的磷
酸化参与ＰＡＢ诱导人乳腺癌 ＭＣＦ－７细胞凋亡的过
程，Ｐ３８也参与此过程。另据报道，ＰＡＢ诱导人乳
腺癌 ＭＣＦ－７细胞的凋亡、衰老及有丝分裂阻滞，且
凋亡过程不依赖于死亡受体通路［１１］。
丝裂原活化的蛋白激酶 （ｍｉｔｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）家族是细胞内的主要信息
传递系统，参与调节基因表达、细胞增殖、凋亡等活
动，包括细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）、ｃ－ＪＮＫ和Ｐ３８
ＭＡＰＫ。磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ）家族参与多种
信号通路，调节细胞的主要功能。正常情况下，由其
活化而产生的类脂产物３，４－二磷酸磷脂酰肌醇［ＰＩ
（３，４）Ｐ２］和３，４，５－三磷酸磷脂酰肌醇［ＰＩ（３，４，５）
Ｐ３］作为第２信使结合并激活多种细胞内靶蛋白，
形成一个信号级联复合物，最终调节细胞的增殖、分
化、存活和迁移等。在多种人类肿瘤细胞中，
ＭＡＰＫ信号传导通路及ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路异
常与肿瘤的发生、发展密切相关。
１．５　妇科肿瘤
Ｈｕ等［１２］研究发现，ＰＡＢ通过下调卵巢癌细胞
端粒酶逆转录酶（ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，
ＴＥＲＴ）基因转录，抑制其 ｍＲＮＡ的表达从而抑制
端粒酶的活性，此过程呈时间依赖性。肿瘤细胞永
生化的重要机制之一即为端粒酶激活而延长端粒，
ＰＡＢ是端粒酶活性抑制剂，具有重要的抗肿瘤价
值。ＰＡＢ通过调节Ｂｃｌ－２和ＩＡＰ家族蛋白促进卵
巢癌 ＨＯ－８９１０及Ａ２７８０细胞的凋亡，此外，细胞凋
亡过 程 也 可 由 Ｃａｓｐａｓｅ－３ 及 Ｃａｓｐａｓｅ－９ 活 化 介
导［１３］。研究发现，ＰＡＢ可诱导宫颈癌 ＨｅＬａ细胞的
凋亡，诱导细胞皱缩、染色体凝集、膜空泡及凋亡小
体形成、核内ＤＮＡ降解等多种形态学及生物化学
变化［２］。Ｇｏｎｇ等［１４］研究发现，由ＪＮＫ介导的Ｐ５３
累积及Ｐ５３磷酸化参与ＰＡＢ诱导的 ＨｅＬａ细胞的
死亡过程，而ＪＮＫ抑制剂ＳＰ６００１２５可逆转ＰＡＢ诱
导的ＥＲＫ磷酸化、细胞形态学改变及ＤＮＡ断裂。
此外，ＥＲＫ活性的抑制及ＰＫＣ活化也参与ＰＡＢ诱
导的细胞凋亡过程。
１．６　白血病
研究发现，ＰＡＢ选择性抑制三种人白血病细胞
系的生长，即 ＨＬ－６０细胞系，ＣＣＲＦ－ＣＥＭ 细胞系和
Ｋ５６２细胞系［１５］。ＰＡＢ导致细胞周期阻滞并诱导细
胞凋亡，诱导凋亡机制为抑制微管聚合、阻止细胞分
裂及激活 Ｃａｓｐａｓｅ－３通路。Ｗａｎｇ等［１６］报道，ＰＡＢ
可通过调节Ｂｃｌ－２家族介导的线粒体死亡通路诱导
人白血病 Ｕ９３７细胞凋亡，同时上调Ｃａｓｐａｓｅ－３和
Ｃａｓｐａｓｅ－９的表达。
微管是目前抗肿瘤药物作用的重要靶点之一，
ＰＡＢ是一种微管分裂剂，可干扰有丝分裂纺锤体的
功能并且在 Ｍ 期阻滞细胞周期。研究发现，ＰＡＢ
通过直接与微管上一个区别于秋水仙碱和长春花碱
结合位点的独特位点相结合发挥其微管解聚作用，
并抑制血管生成［１７］。另外，ＰＡＢ可诱导内皮细胞皱
缩、细胞间隙形成及肌动蛋白张力纤维形成，协同参
与微管蛋白和肌动蛋白纤维的破坏。
·２５５· 中国中西医结合消化杂志　２０１４年９月第２２卷第９期
１．７　肺癌
Ｇｕａｎ等［１８］研究发现，ＰＡＢ呈时间及剂量依赖
性抑制肺癌 Ａ５４９细胞的生长，并上调促凋亡蛋白
Ｂａｘ和Ｂａｄ的表达，抑制抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ－ｘ
的表达。
１．８　泌尿系统肿瘤
土墐皮乙酸呈时间及剂量依赖性显著抑制前列
腺癌ＤＵ－１４５细胞的生长、诱导细胞凋亡，此过程伴
随细胞周期蛋白Ｂ１和ＣＤＫ１表达的上调，而细胞
周期蛋白 Ｄ１的表达下降［１９］。Ｔｏｎｇ等［２０］研究发
现，ＰＡＢ可抑制雄激素依赖性ＰＣ－３细胞系及雄激
素非依赖性ＤＵ１４５细胞系的生长，其机制包括诱导
Ｇ２－Ｍ期细胞周期阻滞、Ｃａｓｐａｓｅ依赖性细胞凋亡及
自噬性细胞死亡。而且，ＰＡＢ能增强Ｂｃｌ－２家族蛋
白抑制剂 ＡＢＴ－７３７对前列腺癌细胞的毒性。ＰＡＢ
抑制ＤＵ１４５细胞生长、诱导凋亡的过程与产生活性
氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）、下调Ｂｃｌ－２的表
达及活化Ｃａｓｐａｓｅ－９和Ｃａｓｐａｓｅ－３有关［２１］。另据报
道，ＰＡＢ可抑制膀胱癌５６３７细胞系的生长并诱导
细胞凋亡，其机制可能与下调凋亡抑制基因ｓｕｒ－
ｖｉｖｉｎ、上调Ｃａｓｐａｓｅ－３的表达相关［２２］。
１．９　其他肿瘤
１．９．１　人黑色素瘤　Ｍｅｎｇ等［２３］研究发现，ＰＡＢ
通过激活ＡＴＭ信号途径诱导人黑色素瘤ＳＫ－２８细
胞发生 Ｇ２－Ｍ 期阻滞，活化的 ＡＴＭ 通过激活
Ｃｈｋ２，下调 Ｃｄｅ２５Ｃ磷酸酶、上调 Ｗｅｅｌ激酶，使
Ｃｄｃ２５Ｃ磷酸化而失活，Ｃｄｃ２磷酸化的上调导致
Ｃｄｃ２无法激活，细胞阻滞在 Ｇ２－Ｍ 交界处。另外，
ＰＡＢ可通过ＡＴＭ 活化引起Ｐ５３蛋白表达水平的
升高及磷酸化，进而促进Ｐ２１的表达，抑制与细胞
周期蛋白Ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ、Ｃｙｃｌｉｎ　Ａ相结合的Ｃｄｋ的活性，
阻止细胞由Ｇ１期进入Ｓ期。因此，ＰＡＢ抑制细胞
生长、阻滞细胞周期，其对 Ｃｄｃ２活性的影响是由
ＡＴＭ的两个下游途径即Ｃｈｋ２－Ｃｄｃ２５Ｃ和Ｐ５３信
号通路介导的。
１．９．２　恶性胶质瘤　Ｋｈａｎ等［２４］研究发现，ＰＡＢ
可降低肿瘤细胞的活性，通过Ｃａｓｐａｓｅ依赖性途径
及Ｃａｓｐａｓｅ非依赖性途径诱导恶性胶质瘤 Ｕ８７细
胞的凋亡。ＰＡＢ诱导凋亡是部分依赖Ｃａｓｐａｓｅ的，
上调细胞内Ｐ５３及促凋亡蛋白Ｂａｘ的表达、下调抗
凋亡蛋白Ｂｃｌ－２的表达、释放线粒体细胞色素Ｃ、活
化Ｃａｓｐａｓｅ－３及裂解ＰＡＲＰ，并通过活化凋亡诱导
因子诱导Ｃａｓｐａｓｅ非依赖性细胞凋亡。
１．９．３　鼠纤维肉瘤　Ｑｉ等［２５］研究发现，ＰＡＢ诱导
鼠纤维肉瘤 Ｌ９２９细胞的有丝分裂阻滞及细胞凋
亡，有丝分裂的阻滞可能是由ＰＡＢ的延长作用导致
ＣｙｌｉｎＢ１－Ｃｄｃ２复合物失活造成的。线粒体的破坏
参与细胞凋亡途径，并观察到细胞核和基质中
ＣｙｌｉｎＢ１和Ｃｄｃ２蛋白表达水平下降。ＰＡＢ诱导鼠
纤维瘤Ｌ９２９细胞的自我吞噬作用，通过加强活性
氧的产生和线粒体功能紊乱加速细胞衰亡［２６］。研究
发现，在鼠纤维瘤 Ｌ９２９细胞中，由 ＲＯＳ－ＪＮＫ－ｐ５３
通路活化的 Ａｋｔ－哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍ－
ｍａｌｉａｎ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）在自噬依赖性
的细胞老化中起重要作用［２７］。另据Ｙｕ等［２８］报道，
ＰＡＢ通过调节ＰＫＣ活性诱导鼠纤维瘤Ｌ９２９细胞
的细胞周期阻滞、自噬及衰老。
２　土槿皮乙酸的体内抗肿瘤作用及其机制
有关ＰＡＢ抗肿瘤作用的研究多为体外实验，体
内实验也仅限于动物。近年来研究发现，ＰＡＢ对体
内移植瘤也具有显著抑制作用，且未见明显的组织
毒性。Ｈｏｕ等［９］研究发现，在裸鼠体内，经５０ｍｇ／ｋｇ
和１００ｍｇ／ｋｇ灌胃治疗后，ＰＡＢ呈剂量依赖性抑制
体内结肠癌 ＨＴ－２９细胞皮下移植瘤的生长及肿瘤
组织内炎性介质的表达。与盐水对照组比较，ＰＡＢ
治疗组中ＣＯＸ－２和ｐＳＴＡＴ３的表达显著下降。治
疗组与对照组比较体重并无明显变化，未见毒性指
征。Ｋｈａｎ等［２４］研究发现，经体内细胞毒性试验证
实，ＰＡＢ在２５ｍｇ／ｋｇ不会诱导裸鼠肝脏和肾脏发生
有意义的结构和生物化学的改变。Ｗｏｎｇ等［１］研究
发现，ＰＡＢ可抑制肝癌耐药 ＱＧＹ－ＴＲ５０细胞系皮
下移植瘤的生长，呈剂量依赖性，且在２５ｍｇ／ｋｇ时
予腹腔注射抑制作用最明显。给药剂量可被裸鼠耐
受，实验组未见毒性征象或体重下降现象。２００５年
Ｌｉｕ等［２］报道，通过裸鼠体内移植肿瘤实验亦观察
到ＰＡＢ对肝癌 Ｈ２２及Ｌｅｗｉｓ肺癌具有抑制作用，
且对 Ｌｅｗｉｓ肺癌的抑制作用可能更明显一些。
Ｍｉａｏ等［２９］通过建立鼠肝癌２２（Ｈ２２）腹水转移肿瘤
细胞移植瘤模型发现，ＰＡＢ可增强５－Ｆｕ的抗肿瘤
疗效，显著提高肿瘤抑制率并延长生存时间，并且发
现，ＰＡＢ在Ｇ（１）／Ｓ点及 Ｍ 期阻滞细胞周期，下调
Ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ 的表达，上调 Ｃｄｃ２的表达。联合应用
ＰＡＢ和５－Ｆｕ可显著增强抗肿瘤疗效。
３　抗血管生成作用
血管的新生对肿瘤生长具有重要作用，缺氧诱
导因子－１（ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ－１，ＨＩＦ－１）在缺
氧的肿瘤组织中心表达，在促进肿瘤血管生成中起
重要的作用。抑制肿瘤血管生成是抗肿瘤药物的新
作用靶点之一，ＰＡＢ具有显著的抑制血管生成作
用。Ｔｏｎｇ等［１７］通过对人微血管内皮细胞（ＨＭＥＣ）
进行研究发现，ＰＡＢ可与微管一新的位点结合，呈
剂量依赖性显著抑制微血管内皮细胞的生长、迁移
·３５５·孙　倩，等 ．土槿皮乙酸的抗肿瘤作用及其分子机制
和管腔形成，且在体外和体内均可抑制血管生成并
瓦解新形成内皮的管腔和微血管。此外，据 Ｍｉａｏ
等［２９］报道，ＰＡＢ具有显著抑制血管生成的作用，其
机制为通过转录因子ｃ－Ｊｕｎ调节缺氧诱导因子－１α
（ＨＩＦ－１α）的稳定性。Ｌｉｕ等［３０］研究发现，ＰＡＢ抑制
血管内皮细胞的生长，降低微血管密度值，下调血管
内皮生长因子和缺氧诱导因子的表达。另据报道，
ＰＡＢ介导ｃ－Ｊｕｎ的磷酸化削弱其稳定 ＨＩＦ－１α的功
能，即Ｓｅｒ６３／７３位点的磷酸化作为一种功能转换器
使ｃ－Ｊｕｎ从非转录功能转为转录功能［３１］。ｃ－Ｊｕｎ具
有非转录活性并稳定 ＨＩＦ－１α，ＰＡＢ通过ｃ－Ｊｕｎ在
Ｓｅｒ６３／７３位点的磷酸化加速 ＨＩＦ－１α的降解，由此
减少了 ＨＩＦ－１α依赖性ｍｄｒ－１和ＶＥＧＦ的表达。
４　逆转多药耐药作用
多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是指肿瘤
细胞同时对多种结构和作用机制不同的化疗药物产
生交叉耐药。肿瘤细胞的 ＭＤＲ往往导致化疗无效，
目前对肿瘤 ＭＤＲ问题的研究成为关注的热点，这对
提高肿瘤的化疗效果、提高患者的生存质量有着重要
的意义。在各种引起 ＭＤＲ的机制中，以Ｐ糖蛋白
（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ｇｐ）介导的 ＭＤＲ占重要方面。几
乎所有人类肿瘤细胞均有不同程度的Ｐ－ｇｐ表达，但
对化疗不敏感或疗效差的肿瘤往往有较高的Ｐ－ｇｐ表
达水平。Ｗｏｎｇ等［１］研究发现，微管是ＰＡＢ的分子靶
点，ＰＡＢ可逆转Ｐ－ｇｐ过表达引起的肿瘤多药耐药，且
对体内肝癌耐药细胞移植瘤具有剂量依赖性的抑制
作用。另据报道，ＰＡＢ可显著抑制人乳腺癌多药耐
药 ＭＣＦ－７细胞系的生长，逆转其 ＭＤＲ［３］。
综上所述，ＰＡＢ具有显著的抗肿瘤活性，可抑
制多种肿瘤细胞的生长并诱导凋亡，其相关分子机
制在不同来源的肿瘤细胞中存在差异，主要表现在
促进肿瘤细胞凋亡、抑制异常表达的ＣＯＸ－２、影响
肿瘤细胞内信号传导通路、破坏细胞骨架及阻滞细
胞周期、抑制端粒酶活性、抑制血管生成等方面，并
可逆转肿瘤的多药耐药，显著提高化疗效果。土槿
皮乙酸主要抑制增殖活跃的肿瘤细胞的生长，对源
于正常组织生长缓慢的细胞影响甚微，在动物移植
瘤模型中，也并未观察到其毒性反应，是非常理想的
抗肿瘤药物。但ＰＡＢ的可溶性较差，通过合成新的
ＰＡＢ衍生物而寻找可溶性好的ＰＡＢ化合物具有重
要意义。同时，目前关于ＰＡＢ的抗肿瘤作用及其分
子机制多集中于体外实验研究，对体内实验研究报
道较少，且其分子机制复杂，可能涉及多种基因、蛋
白和因子等的参与，尚有待进一步研究。ＰＡＢ的抗
肿瘤作用研究前景光明，这也促使人们不断探索
ＰＡＢ的功能及相应作用机制的研究。
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ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－ｍａｓｓ
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２００８，２４（５）：６０１－６０６．
［７］　ＪＵ　Ｘ　Ｈ，ＸＵ　Ｙ　Ｈ，ＬＩ　Ｙ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ
ｏｎ　ｔｈｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ
ａｎｄ　ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｕｌａｒ　ｃｅｌ
ｌｉｎｅ　ＢＥＬ－７４０２［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００８，１６
（１１）：１１５１－１１５６．
［８］　ＫＯ　Ｊ　Ｋ，ＬＥＵＮＧ　Ｗ　Ｃ，ＨＯ　Ｗ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．Ｈｅｒｂａｌ　ｄｉｔｅｒ－
ｐｅｎｏｉｄｓ　ｉｎｄｕｃｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｒｒｅｓｔ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｎ
ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｓ　ｗｉｔｈ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏｎｓｔｅｒｏｉ－
ｄａｌ　ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｄｒｕｇ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，５５９（１）：１－１３．
［９］　ＨＯＵ　Ｌ，ＸＵ　Ｂ，ＧＵＯ　Ｗ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ－
ｈｉｂｉｔｓ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｖｉａ　ｄｏｗｎ－
ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮＦ－κＢ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ＨＴ－２９ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１２，［Ｅｐｕｂ　ａｈｅａｄ　ｏｆ　ｐｒｉｎｔ］．
［１０］ＹＵ　Ｊ　Ｈ，ＷＡＮＧ　Ｈ　Ｊ，ＬＩ　Ｘ　Ｒ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ，ａｎｄ　ＥＲＫ　ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｉｎ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ
Ｂ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ＭＣＦ－７
ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２００８，２９（９）：１０６９－
１０７６．
［１１］ＹＵ　Ｊ　Ｈ，ＣＵＩ　Ｑ，ＪＩＡＮＧ　Ｙ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ
ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ，ａｎｄ　ｍｉｔｏｔｉｃ　ａｒｒｅｓｔ　ｉｎ
ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ＭＣＦ－７［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，
２００７，２８（１２）：１９７５－１９８３．
·４５５· 中国中西医结合消化杂志　２０１４年９月第２２卷第９期
［１２］ＨＵ　Ｙ，ＬＩ　Ｋ　Ｓ，ＭＡＯ　Ｄ　Ｗ．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ
Ｂ　ｏｎ　ｔｅｌｏｍｅｒｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｏ－
ｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｃｈｉｎ　ＰＬＡ，２００７，２５
（１）：３１－３３．
［１３］ＹＵ　Ｂ，ＹＵＥ　Ｄ　Ｍ，ＳＨＵ　Ｌ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ
ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃａｓｐａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｅｌ　ｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｏｖａｒｉａｎ
ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ，２０１４，３１（２）：８４９－８５７．
［１４］ＧＯＮＨ　Ｘ，ＷＡＮＧ　Ｍ，ＴＡＳＨＩＲＯ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｉｎｖｏｌｖｅ－
ｍｅｎｔ　ｏｆ　ＪＮＫ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄ　ｐ５３ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏ－
ｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ５３ｉｎ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｅｌ　ｄｅａｔｈ
［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２００６，３８（４）：４２８－４３４．
［１５］ＭＡ　Ｇ，ＣＨＯＮＧ　Ｌ，ＬＩ　Ｘ　Ｃ，ｅｔ　ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌ　ｃｙ－
ｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ［Ｊ］．Ｊ
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１０，１３６（９）：１３３３－１３４０．
［１６］ＷＡＮＧ　Ｊ　Ｈ，ＫＡＮ　Ｌ，ＳＨＵ　Ｌ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ
ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｕ９３７ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｓ
ｖｉａ　ｃａｓｐａｓｅ－９－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
ｄｅａｔｈ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｍｅｄ　Ｒｅｐ，２０１３，８（３）：７８７－
７９３．
［１７］ＴＯＮＧ　Ｙ　Ｇ，ＺＨＡＮＧ　Ｘ　Ｗ，ＧＥＮＧ　Ｍ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕ－
ｄｏｌａｒｉｘ　ａｃｉｄ　Ｂ，ａ　ｎｅｗ　ｔｕｂｕｌｉｎ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｓｉｔｅ　ｏｎ
ｔｕｂｕｌｉｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，６９（４）：１２２６－１２３３．
［１８］ＧＵＡＮ　Ｔ，ＹＡＮＧ　Ｙ．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ
Ａ５４９ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．
Ｍｏｌ　Ｍｅｄ　Ｒｅｐ，２０１４，９（１）：１４４－１４８．
［１９］ＭＡＩ　Ｘ，ＸＵ　Ｚ　Ｗ，ＣＨＥＮ　Ｘ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ｏｆ
ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ＤＵ－１４５ｃｅｌｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｐｓｅｕｄｏｌａｒ－
ｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｇｕｏ　Ｚｈｏｎｇ　Ｙａｏ　Ｚａ　Ｚｈｉ，２０１２，３７
（２２）：３４６７－３４７１．
［２０］ＴＯＮＧ　Ｊ，ＹＩＮ　Ｓ，ＤＯＮＧ　Ｙ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ
ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃａｓｐａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｉｃ
ｃｅｌ　ｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ　Ｒｅｓ，
２０１３，２７（６）：８８５－８９１．
［２１］ＺＨＡＯ　Ｄ，ＬＩＮ　Ｆ，ＷＵ　Ｘ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ－
ｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｖｉａ　ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　Ｂｃｌ－２ｄｅｇｒａ－
ｄａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｏｒｍｏｎｅ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ＤＵ１４５
ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ，２０１２，２６（４）：５９５－６０２．
［２２］ＱＵ　Ｇ，ＳＨＥＮＧ　Ｙ，ＣＨＥＮ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｓｅｕｄ－
ｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｏｎ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌ　５６３７
［Ｊ］．Ｚｈｏｎｇｇｕｏ　Ｚｈｏｎｇ　Ｙａｏ　Ｚａ　Ｚｈｉ，２０１１，３６（２４）：３５３５
－３５３８．
［２３］ＭＥＮＧ　Ａ　Ｇ，ＪＩＡＮＧ　Ｌ　Ｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇ２／Ｍ　ａｒｒｅｓｔ　ｂｙ
ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ
ＡＴＭ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，
２００９，３０（４）：４４２－４５０．
［２４］ＫＨＡＮ　Ｍ，ＺＨＥＮＧ　Ｂ，ＹＩ　Ｆ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ
Ｉｎｄｕｃｅｓ　Ｃａｓｐａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｎｄ　Ｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｕ８７ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ　Ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｅｖｉｄ　Ｂａｓｅｄ
Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　Ａｌｔｅｒｎａｔ　Ｍｅｄ，２０１２，２０１２：９５７５６８．
［２５］ＱＩ　Ｍ，ＹＡＯ　Ｇ，ＦＡＮ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎ－
ｄｕｃｅｓ　ｍｉｔｏｔｉｃ　ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ　ｆｏｌｏｗｅｄ　ｂｙ　ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｃｅｌ
ｄｅａｔｈ　ｉｎ　ｍｕｒｉｎｅ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　Ｌ９２９ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１２，６８３（１－３）：１６－２６．
［２６］ＱＩ　Ｍ，ＦＡＮ　Ｓ，ＹＡＯ　Ｇ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ－ｉｎ－
ｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ｖｉａ　ｅｎｈａｎｃｅ－
ｍｅｎｔ　ｏｆ　ＲＯＳ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ
ｉｎ　ｍｕｒｉｎｅ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　Ｌ９２９ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，
２０１３，１２１（３）：２００－２１１．
［２７］ＱＩ　Ｍ，ＺＨＯＵ　Ｈ，ＦＡＮ　Ｓ，ｅｔ　ａｌ．ｍＴＯＲ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｂｙ
ＲＯＳ－ＪＮＫ－ｐ５３ｐａｔｈｗａｙ　ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　Ｐｓｅｄ－
ｏｌａｒｉｃ　ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ
ｉｎ　ｍｕｒｉｎｅ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　Ｌ９２９ｃｅｌｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａ－
ｃｏｌ，２０１３，７１５（１－３）：７６－８８．
［２８］ＹＵ　Ｊ　Ｈ，ＬＩＵ　Ｃ　Ｙ，ＺＨＥＮＧ　Ｇ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ
ａｃｉｄ　Ｂ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｅｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ，ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ｓｅｎｅｓ－
ｃｅｎｃｅ　ｉｎ　ｍｕｒｉｎｅ　ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ　ｌ９２９ｃｅｌ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｅｄ
Ｓｃｉ，２０１３，１０（６）：７０７－７１８．
［２９］ＭＩＡＯ　Ｚ　Ｈ，ＦＥＮＧ　Ｊ　Ｍ，ＤＩＮＧ　Ｊ．Ｎｅｗｌｙ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ
［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２０１２，３３（９）：１１０３－１１１１．
［３０］ＬＩＵ　Ｊ，ＧＵＯ　Ｗ，ＸＵ　Ｂ，ｅｔ　ａｌ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ａｎｄ　ｃｅｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｐｓｅｕｄｏ－
ｌａｒｉｘ　ａｃｉｄ　Ｂ　ａｌｏｎｅ　ｏｒ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｗｉｔｈ　５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ［Ｊ］．
Ａｃｔａ　Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｓｉｎ（Ｓｈａｎｇｈａｉ），２０１２，４４（６）：
４９０－５０２．
［３１］ＷＡＮＧ　Ｙ　Ｑ，ＪＩＡＮＧ　Ｙ，ＹＡＮＧ　Ｓ　Ｐ，ｅｔ　ａｌ．Ｐｓｅｕｄｏｌａｒｉｃ
ａｃｉｄ　Ｂ－ｄｒｉｖｅｎ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ－Ｊｕｎ　ｉｍｐａｉｒｓ　ｉｔｓ　ｒｏｌｅ
ｉｎ　ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ　ＨＩＦ－１ａｌｐｈａ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ
ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ（Ｂｅｒｌ），２０１２，９０（８）：９７１－９８１．
·５５５·孙　倩，等 ．土槿皮乙酸的抗肿瘤作用及其分子机制