全 文 ：作者简介:侯丽 ,女 ,博士研究生　　研究方向:抗炎症相关性肿瘤药物　　＊通讯作者:崔景荣 ,女 ,教授 ,博士生导师　　研究方向:分子肿瘤
药理学　　Tel:(010)82802467　　E-mail:jrcui@bjmu.edu.cn
土槿皮乙酸抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展
侯丽 ,崔景荣＊(北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室 ,北京 100191)
摘要:目的　概要介绍土槿皮乙酸的抗肿瘤作用和可能的分子机制。方法　查阅文献 , 总结土槿皮乙酸体内外抗肿瘤活性的
研究成果 , 依据作用靶点不同对其分子机制进行综述。结果　土槿皮乙酸抗肿瘤作用机制因肿瘤的种类而有所不同 , 它可通
过抑制在某些肿瘤发生过程中异常表达的环氧化酶-2(COX-2), 调节相关上下游基因和蛋白的表达 , 抑制肿瘤新生血管生成 、
阻止肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。结论　国内外近年来对该药抗肿瘤作用的机制研究获得了多方面的新成果 ,有助于我们找
到新的治疗肿瘤的靶点。
关键词:土槿皮乙酸;抗肿瘤;分子机制;环氧化酶-2;凋亡
中图分类号:R979.1　　　文献标志码:A　　　文章编号:1001-2494(2010)23-1810-04
　　土槿皮为松科植物金钱松(PseudolarixkaempferiGor-
den)的干燥根皮或近根树皮 , 代表成分为土槿皮甲酸 、土槿
皮乙酸(pseudolaricacidB, PAB)。 PAB是土槿皮主要的生
物活性成分 , 分子式为 C23H28O8 , 具有抗真菌 、抗生育 、抗血
管生成等作用。近年研究发现 , PAB也具有抗肿瘤作用 , 可
以抑制胃癌 、肺癌 、结肠癌 、宫颈癌 、乳腺癌及黑色素瘤等多
种肿瘤细胞的增殖并诱导细胞凋亡 [ 1-2] , 具有明显的体外抗
肿瘤活性 , 对骨髓 、肝 、肾等毒性低。但其作用靶点 、具体机
制尚不完全清楚 , 可能因为细胞类型的不同而存在差异 [ 3-5] 。
笔者仅对 PAB的抗肿瘤作用及其分子机制进行综述。
1　抑制肿瘤细胞增殖 、诱导肿瘤细胞凋亡
细胞增殖与凋亡失衡在肿瘤的发生机制中具有重要的
意义 , 抗增殖和促凋亡是治疗肿瘤的有效策略。土槿皮乙酸
能够抑制多种肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡 , 具有良好的临
床应用前景。研究发现 , PAB能诱导细胞出现形态上的凋亡
表现 , 包括 DNA的断裂 、染色质的凝集 、凋亡小体形成等 ,其
诱导肿瘤细胞凋亡的机制存在以下几种方式。
1.1　激活 caspase通路
Caspase是指(ICE)/CED-3半胱氨酸蛋白酶家族 , 在调
节细胞凋亡过程中起重要作用。参与诱导凋亡的 caspase分
成 2大类:启动酶(caspase- 2、 8、 9、 10)和执行酶(caspase-3、
6、7)。启动酶一旦活化 ,将激活下游的执行酶 , caspase-3是
细胞凋亡的重要执行者 , 可降解聚合酶 、蛋白激酶 、DNA碎
裂因子 45、Bax等底物 , 抑制 DNA修复并启动 DNA的降解 ,
诱导细胞产生凋亡的形态学和生化学特征 , 发生不可逆的
死亡。
Xu等 [ 6]研究发现 , PAB具有明显的细胞毒作用 , 呈时
间-剂量依赖性抑制 SGC7901细胞的增殖 , 诱导 SGC7901细
胞的凋亡 , 通过激活 JNK和 p38, 调控 bax和 bcl-2的表达 ,导
致线粒体膜电位的下降 , 进而激活 caspase最终导致细胞死
亡 , 这可能是其诱导胃癌细胞凋亡的分子机制之一。另据报
道 [ 3, 7] , PAB处理 A375-S2细胞 36 h色后出现明显的凋亡特
征 , 包括细胞形态改变 、凋亡小体出现;凝胶电泳显示有 DNA
ladder;流式细胞仪检测出现亚二倍体凋亡峰;细胞内抑制凋
亡蛋白 Bcl-2和 Bcl-xL表达量减少 , 而促凋亡蛋白 Bax表达
量增加 , 同时伴有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)断裂 、
caspase激活的 DNA酶抑制物(ICAD)降解。 PAB能引起诱
导细胞凋亡时的酶解物 PARP和 ICAD的表达减少 , 且呈时
间依赖性 , 表明 PAB可以通过 caspase激活途径诱导 A375-
S2细胞发生凋亡。 Ko等 [ 8]的实验结果也显示 , PAB作用于
HT-29细胞系后 , caspase-3激活所致的下游蛋白 PARP断裂
不能在去除 PAB后逆转。最近的研究 [ 9]发现 , PAB对白血
病也有一定的治疗作用 , 其机制可能与其促进微管解聚 、阻
止细胞分裂 、激活 caspase-3, 并最终导致肿瘤细胞凋亡有关。
综上所述 , PAB可以通过 caspase激活途径诱导肿瘤细胞发
生不可逆凋亡 。
1.2　信号转导
丝裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,
MAPK)家族是细胞内的主要信息传递系统 , 可将细胞外信
息传递至细胞核中 , 从而介导细胞的生存 、凋亡。在哺乳动
物细胞 , MAPK家族主要包括 3大类 , 即细胞外信号调节激
酶(extracellularsignal-regulatedkinase, ERK)、c-Jun氨基端激
酶(c-JunN-terminalkinase, JNK)和 p38 MAPK[ 10-11] , 它们由
不同的胞外信号和胞内通路激活并执行不同的功能。磷酸
化的 ERK、JNK、p38是活性形式 , 一旦激活可调节基因的表
达 、细胞增殖 、凋亡等活动。ERKs可被具有酪氨酸激酶活性
的生长因子受体激活 ,在细胞增殖和分化中发挥重要的调节
作用 [ 12] , JNK和 p38通路则由细胞外的应激性刺激 , 如紫外
线 、渗透压 、炎症因子等激活 , 主要介导细胞的炎症 、凋亡和
周期调控 [ 13-14] 。最近在许多人类肿瘤中发现 , MAPK信号传
导通路异常与肿瘤发生 、发展关系密切 ,成为分子靶向治疗
肿瘤的研究热点。
Gong等 [ 15]研究发现 , PAB通过活化 HeLa细胞的 JNK
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和 caspase-3诱导细胞凋亡 , JNK部分参与调整 PAB引起的
p53表达。 XU等 [ 6]研究认为 , PAB诱导胃癌细胞发生凋亡
的分子机制之一是 , PAB可能促使 JNK和 p38途径激活 , 进
而通过 bcl-2和 bax导致线粒体通透性的改变 , 并进一步导
致 caspase-9和 caspase-3 激活。 Yu等 [ 16]研究发现 , PTK信
号转导通路通过活化 JNK、抑制 ERK磷酸化 , 参与 PAB诱导
MCF-7细胞的凋亡 , 而 p38不参与此过程。
Gong等 [ 2]研究发现 , PAB抑制细胞生长及诱导细胞发
生凋亡的过程中 , 细胞磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、蛋白激酶
B(Akt)、糖原合酶激酶 3 (GSK3)、FKHRL(forkheadlike
family)表达水平及活性显著降低 , 导致凋亡抑制因子 bcl-2
受到表达抑制 , 同时 Bax表达增加。 PAB能够通过多条信号
途径促进人子宫颈癌 HeLa细胞发生凋亡 ,抑制 PI3K/Akt的
活性是其诱导人子宫颈癌 HeLa细胞发生凋亡和抑制增殖的
重要作用机制 [ 17] 。
1.3　抑制环氧合酶
据报道 [ 18] ,在肿瘤细胞中表达的环氧合酶-2(COX-2)及
其催化花生四烯酸产生的前列腺素可促进肿瘤细胞的生长 ,
机制可能包括促进细胞的增殖与分化 , 抑制凋亡 , 促进血管
形成 , 抑制免疫监视等方面。选择性 COX-2抑制剂可诱导高
表达 COX-2的肿瘤细胞凋亡 , 抑制肿瘤血管发生 、侵袭和转
移 , 并可与化疗药起协同作用 , 说明 COX-2是治疗肿瘤的一
重要靶点。
研究发现 [ 19] , 1.0 μmol· L-1 PAB作用 24 h, 细胞内即
有凋亡小体出现;JC-1检测线粒体膜电位的变化显示 , 0.5
μmol· L-1 PAB作用 24 h即可降低 BEL-7402线粒体膜电
位;不同浓度 PAB作用 24 h后 , 随 PAB浓度增加 COX-2蛋
白表达递减。 PAB可能通过降低 BEL-7402线粒体膜电位 、
减少 COX-2的表达抑制细胞生长 、诱导细胞凋亡。
研究表明 [ 8] , PAB抑制结肠癌细胞株 HT-29增殖及诱导
凋亡 , 其作用机制不仅涉及 COX-2途径 ,还与 PAB诱导该细
胞表达 NSAID活化基因-1 (NAG-1)有关。 NAG-1基因属于
TGF-β 超家族成员之一 ,是一种环氧合酶抑制剂诱导蛋白 ,
其编码产物能抑制某些肿瘤细胞生长及诱导凋亡 [ 20] 。研究
发现 [ 8] , HT-29结肠癌细胞有 NAG-1基因表达 , 但其 mRNA
表达水平较低;经 PAB作用后 , NAG-1基因和蛋白表达明显
上调。因此认为 PAB抑制结肠癌细胞生长与其上调肿瘤细
胞 NAG-1 mRNA的表达有一定关系。
2　抗血管生成作用
肿瘤的生长依赖于血管的新生 ,血管密度与肿瘤的侵袭
和转移密切相关。在肿瘤生长的过程中 , 肿瘤组织中心缺
氧 , 缺氧诱导因子得以表达 , 从而改变了血管生成促进因子
与抑制因子的平衡 , 使其向促进血管生成的方向发展 , 因此
阻断肿瘤血管形成的环节 ,尤其是抑制血管内皮细胞的生长
以达到控制肿瘤的生存 , 成为肿瘤血管靶向治疗的重要内
容。在研究 PAB体内外抗生育作用时发现 , PAB可以作用
于母体血管系统使子宫的微血管收缩。 Tan等 [ 21] 发现 ,
0.625 ～ 5 μmol· L-1PAB作用 72 h, 能显著抑制人脐静脉内
皮细胞(humanumbilicalveinendothelialcels, HUVECs)的增
殖;0.313 ～ 2.5 μmol· L-1 PAB作用 24 h, 能够抑制 VEGF
诱导的 HUVECs形成小管样结构 , 并呈剂量依赖性。 Li
等 [ 22]证实 PAB能显著抑制鸡胚绒毛尿囊膜(chorioallantoic-
membrane, CAM)新生血管形成。 Tong等 [ 5]通过对人微血管
内皮细胞(HMEC)进行研究 , 发现 PAB显著抑制 HMECs的
增殖 、迁移和管腔形成 , 而且可破坏新形成的内皮管腔和微
血管。因此 , PAB具有血管生成作用。
血管内皮生长因子(VEGF)是最具有效性和特异性的诱
导血管内皮生成的因子 ,是多种抗肿瘤药物的作用靶点 [ 23] 。
Tan等 [ 21]的研究显示 , PAB能有效促进 VEGF刺激后的人脐
静脉内皮细胞的凋亡 ,其机制可能是通过抑制 VEGF诱导的
酪氨酸激酶受体即 KDR/Flk-1的磷酸化 , 从而阻断 PI3K/
Akt和 MAPK/ERK信号传导途径 , 最终逆转 VEGF调控的抗
凋亡作用。在缺血缺氧状态下 , 低氧诱导因子 1(HIF-1α)
及其下游基因表达上调 , HIF-1α可以调控 VEGF、诱导型一
氧化氮合酶的表达 ,是恶性肿瘤诱导新生血管形成的一个主
要调控因子 [ 24] 。 Li等 [ 22]发现 , PAB不仅抑制内皮细胞增
殖 , 还可以通过促进人乳腺癌 MDA-MB-468细胞中 HIF-1α
的降解 , 阻断肿瘤血管生成的主要通路 HIF-1α/VEGF途
径 , 达到抑制肿瘤血管生成的目的。
3　微管抑制作用
微管为抗肿瘤药物的作用靶点之一 , 细胞分裂阻滞是微
管抑制剂的关键特征 [ 25] 。 Wong等 [ 1]认为 , PAB是一种以微
管蛋白为分子作用靶点的细胞周期抑制剂 , 通过不同于长春
新碱和秋水仙素微管蛋白结合位点的直接作用 ,可使微管蛋
白解聚。 Tong等 [ 5]证实 PAB在非细胞毒浓度下可诱导内皮
细胞皱缩 、产生细胞间裂隙 , 促进肌动蛋白张力纤维形成 ,并
破坏微管蛋白和细胞骨架。
4　细胞周期阻滞
细胞周期的完成 , 依赖于细胞周期检测点的监督来完
成 , 以保证细胞复制的忠实性。目前研究较多的细胞周期检
测点主要有 G1-S期检测点 、G2-M期检测点 , 其中 G1期是细
胞增殖的关键时相 , G2期为 DNA合成后期。细胞周期不同
时相有不同的 cyclin和 CDK表达 ,通过不同 cyclin含量的改
变调控细胞周期的进程。
PAB是抗微管药物 [ 5] , 而抗微管药物多诱导细胞 M期
阻滞。 Yu等 [ 25]证实 PAB可以增加核内 CyclinB1的表达 ,
提高 CyclinB1从胞浆向核内转运 , 并阻止核内的 CyclinB1
降解 , 而核内 cyclinB1上调是 M期周期阻滞的标志。 PAB
还可时间依赖性的降解 PARP, 使细胞在周期阻滞后不能修
复损伤而导致细胞凋亡。Meng等 [ 26]通过对 PAB作用于人
乳腺癌 SK-28细胞进行研究 , 进一步证实 PAB可通过激活
ATM途径诱导细胞 G2/M期阻滞 , 活化的 ATM通过激活
Chk2, 下调 Cdc25C磷酸酶 、上调 weel激酶 , 使 Cdc25C磷酸
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化而失活 , 从而导致 Cdc2无法激活 , 细胞阻滞在 G2/M交界
处。另外 , PAB还可通过 ATM活化引起 p53蛋白表达水平
的升高及磷酸化 , p53的磷酸化促进 p21的表达 , p21抑制了
与细胞周期蛋白 cyclinE、cyclinA相结合的 cdk的活性 , 阻
止细胞由 G1期进入 S期。由于 PAB不影响 Fas途径相关蛋
白 FasL、FADD的表达 , 可以认为 Fas途径不参与 PAB诱导
的 MCF-7细胞凋亡和周期阻滞 [ 27] 。
5　耐药逆转作用
化疗是综合治疗肿瘤的一个重要方面 , 而多药耐药
(multidrugresistance, MDR)的影响是导致化疗失败的重要原
因。在各种引起 MDR的机制中 ,以 P糖蛋白(PgP)介导的
MDR占重要方面。几乎所有人类肿瘤细胞均有不同程度的
PgP表达 , 但是对化疗不敏感或疗效差的肿瘤往往有较高的
PgP表达水平。 Wong等 [ 1]研究发现 , PAB可以逆转 P-糖蛋
白过表达引起的肿瘤耐药 , 对因 P-gp过多表达而耐药的肿
廇具有治疗作用。
6　激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferater-
activatedreceptor, PPAR)是一类配体激活的核转录因子 , 属
Ⅱ型核受体超家族成员 ,包括 PPAR-α、PPAR-β 和 PPAR-γ3
种亚型。 PPAR-α除了参与调节脂肪酸的 β-氧化和脂蛋白新
陈代谢过程外 ,也参与调控炎症反应。 PPAR-γ参与调节细
胞分化 、恶性肿瘤的形成 ,且有抗炎 、调节免疫和抗增殖活性
的作用。 Jardat等 [ 28]土槿皮乙酸可剂量依赖性的激活内源
性 PPARα和磷脂酶 C信号通路 , 增强过氧化物酶体脂酰氧
化酶的活性。 PAB对内源性 PPARα和磷脂酶 C的激活可被
PKC抑制剂星形孢菌素所阻断 , 提示该作用依赖于 PKC的
磷酸化调节。 Ko等 [ 8]还发现 , PAB抑制结肠癌 HT-29细胞
PPAR-γ的蛋白表达 。作为 PPARs的激动剂 , PAB对肿瘤 、
代谢综合症等的治疗具有一定的研究开发价值。
7　抑制端粒酶活性
活性端粒酶主要由 3部分组成:端粒酶模板 RNA(TR)、
端粒酶相关蛋白质(telomeraseassociatedprotein, TP)和端粒
酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptase, TERT), 其中 ,
TERT是端粒酶中最重要的成分 ,是端粒酶激活的限速因素。
端粒酶激活而延长端粒是肿瘤细胞永生化的机制之一。 Hu
等 [ 29]采用改良的端粒重复扩增(TRAP)-ELISA方法检测
PAB对 A2780细胞端粒酶活性的影响 ,结果发现 , PAB能时
间依赖性的抑制端粒酶活性 , 并且与 hTERTmRNA表达量
有密切关系 ,说明 PAB通过下调 hTERT基因转录而抑制端
粒酶活性。
综上所述 , PAB具有较强的抗肿瘤活性 , 对多种肿瘤细
胞都有较好抑制作用 , 主要表现在抑制血管生成 、促进肿瘤
细胞凋亡 、破坏细胞骨架及周期阻滞等方面。在移植瘤动物
模型中 , 用 BALB/C-nu祼鼠进行肝肿瘤药敏实验显示:PAB
在有效剂量内并未观察到毒性反应 [ 1] 。但是 , 目前关于 PAB
抗肿瘤作用的药效及其机制研究报道较少 , 多集中于体外实
验研究;其诱导肿瘤细胞凋亡 、抑制肿瘤血管生成的分子机
制 , 则有待进一步的研究。 PAB作为一种天然产物 ,通过化
学结构改造提高其水溶性 , 与不同作用机制化疗药物协同 ,
是使其成为新型抗肿瘤药物的研究方向。
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(收稿日期:2010-07-24)
基金项目:山东大学威海分校青年成长基金(08430002)
作者简介:代鲁平 ,女 ,本科生　　研究方向:生物科学　　＊通讯作者:宋春霞, 女 , 博士 , 讲师　　研究方向:细胞生物学　　Tel:(0631)
5688090　　E-mail:cxsong@sdu.edu.cn
抗癌药物喜树碱类衍生物的研究进展
代鲁平 ,宋春霞＊ ,邵先祥 ,张耀(山东大学威海分校海洋学院 ,山东威海 264209)
摘要:目的　综述喜树碱类衍生物的抗癌药理机制及开发应用方面的研究进展。方法　以国内外研究文献为基础 , 对文献资
料进行分析和总结。结果　喜树碱类衍生物是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 ,抗癌药物研究中的热点 , 已广泛应用于临床。本文综述
了 5种喜树碱类衍生物药物的开发应用最新进展。结论　喜树碱类衍生物的抗癌药理作用机制尚未完全阐明 ,随着对其构效
关系及作用机制的不断研究 ,将会有更多更有效的喜树碱类衍生物成为抗癌的一线药物。
关键词:抗肿瘤药物;喜树碱;机制;拓扑异构酶;构效关系
中图分类号:R979.1　　　文献标志码:A　　　文章编号:1001-2494(2010)23-1813-03
　　拓扑异构酶(topoisomerase)是广泛存在于生物体内的一
类能控制和改变 DNA拓扑异构状态的核酶 , 在几乎所有
DNA代谢过程中发挥重要作用。其主要分为 TopoⅠ (topoi-
someraseⅠ , TopoⅠ )与 TopoⅡ (topoisomeraseⅡ , TopoⅡ )两
类。因为其具有重要的生理功能 , TopoⅠ和Ⅱ已成为抗癌药
物的重要作用靶点。喜树碱(camptothecin, CPT)是以 TopoⅠ
为靶点的抗肿瘤药物 ,它是从中国生药喜树皮和果实中提取
的活性物质 , 但本品具有较强毒性和副作用 , 在临床应用中 ,
易出现不良反应 , 因此国内外研究者在对其药理机制和构效
关系研究的基础上 , 开发出一系列的喜树碱衍生物。笔者就
喜树碱类衍生物的药理机制和开发应用方面的情况进行了
综述。
1　TopoⅠ的催化机制
哺乳动物 TopoⅠ是喜树碱类药物的作用靶点 , TopoⅠ酶
广泛存在于原核细胞及真核细胞中 , 主要引起 DNA二维 、三
维结构改变 , 与 DNA复制与修复 、细胞增殖及基因表达关系
密切。 TopoⅠ 首先与 DNA结合使双链解旋 , 并形成一个单
·1813·中国药学杂志 2010年 12月第 45卷第 23期　　　　　　　　　　　　 ChinPharmJ, 2010December, Vol.45No.23