全 文 ： 中国现代应用药学 2010 年 8 月第 27 卷第 8 期 Chin JMAP, 2010 August, Vol.27 No.8 ·673·
其中 SOD 在细胞对抗氧化应激中至关重要，它是
生物抗氧化酶类，能够清除氧化应激过程中产生
的超氧阴离子自由基及其他活性氧成分，是公认
的强抗氧化剂。MTT 比色法是一种检测细胞存活
和生长的方法，可间接反映活细胞数量。试验结
果表明，在 10 µg·mL−1 Ox-LDL 条件下，细胞存活
率及上清液 SOD 含量明显低于正常组，不同浓度
脂联素组能明显提高损伤后 EPCs 的存活率和
SOD 含量，因此，笔者推断脂联素能够提高细胞
活力，增加 SOD 活性从而提升细胞清除氧自由基
及其他活性氧成分的能力，进而减轻 Ox-LDL 诱
导的 EPCs 氧化损伤，起到保护作用。
氧化低密度脂蛋白可通过脂质过氧化作用分
解代谢产物 MDA，MDA 是常用的膜脂过氧化指
标，能够较好地反映细胞氧化损伤的程度。脂质
过氧化损伤在冠心病、AS 等疾病的发病中日益受
到重视[9]。实验显示正常组 MDA 含量为(2.34±
0.17)nmol·mL−1，Ox-LDL 氧化损伤组 MDA 含量
则高达(2.99±0.15) nmol·mL−1，提示存在高水平的
脂质过氧化，而脂联素组 MDA 含量最低仅(2.09
±0.15) nmol·mL−1。表明 Ox-LDL 可促进细胞内的
脂质过氧化反应，使 MDA 生成增多，而脂联素可
明显降低受损 EPCs 上清液中的 MDA 含量，提示
脂联素可以抑制内皮祖细胞内的脂质过氧化过
程，具有抗脂质过氧化损伤的能力。
综上所述，该研究从抗氧化损伤的角度，证
实了脂联素对 Ox-LDL 诱导的 EPCs 氧化损伤具有
保护作用，其作用机制可能与提高了该细胞的抗
氧化酶活性及抑制了脂质过氧化反应有关。
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收稿日期：2009-11-11



毛兰素注射液在大鼠体内药动学研究

杨兵勋 1，周红华 2，洪敏 3，盛龙生 2，陈立钻 1，孙继军 1，沈春香 1，于善凯 1，夏克中 1，陈武兵 1，
杨芳亮 1，王增 1，张旭峰 1(1.浙江天皇药业有限公司，杭州 310012；2.中国药科大学，南京 210009；3.南京中医药大学，南京 210029)

摘要：目的 阐明毛兰素注射液在 SD大鼠体内药动学规律。方法 SD大鼠分别单次和隔天、每隔一个半衰期一次多剂
量静脉注射毛兰素注射液。采用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)测定大鼠静脉注射后不同时间大鼠血浆中毛兰素的血
药浓度。结果 大鼠单次静脉注射 25，50，100 mg·kg−1毛兰素注射液的主要药动学参数为：T1/2β分别为 3.66，3.75，3.89 h；
AUC0-12分别为 1 453.0，3 041.6，6 731.6 ng·mL−1·h；AUC0-∞分别为 1 462.0，3 077.3，6 788.7 ng·mL−1·h；Vd分别为 11.67，
10.37，3.38 L·kg−1；CL分别为 0.049，0.089，0.024 L·kg−1·h−1；MRT分别为 0.18，0.28，0.21 h；50 mg·kg−1剂量的毛兰
素注射液隔日给药 5次其药动学参数与单次给药相近；而 50 mg·kg−1剂量的毛兰素注射液每隔一个半衰期一次给药 5次
的 T1/2β为 5.43 h，AUC(S0)(0−t)为 9 800.8 ng·mL−1·h。结论 毛兰素注射液在大鼠体内的动力学过程与剂量相关，毛兰素
注射液单剂量给药的体内药动学符合开放型二房室模型，T1/2β 与给药剂量与关，表明毛兰素在大鼠体内的消除过程符合
基金项目：浙江省中药现代化重点项目(2007C13025)
作者简介：杨兵勋，男，博士，副主任医师 Tel: (0571)88858168 E-mail: yangbx001@yahoo.com.cn
DOI:10.13748/j.cnki.issn1007-7693.2010.08.004
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一级动力学规律。隔日多剂量给药的消除过程亦符合一级动力学规律；而每隔一个半衰期一次多剂量给予 50 mg·kg−1剂
量的毛兰素其在大鼠体内则呈非线性消除。
关键词：毛兰素注射液；药动学；高效液相色谱-质谱联用
中图分类号：R969.1 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2010)08-0673-05

Pharmacokinetic Study of Erianin Fat Emulsion in Rats

YANG Bingxun1, ZHOU Honghua2, HONG Min3, SHENG Longsheng2, CHEN Lizuan1, SUN Jijun1, SHEN
Chunxiang1, YU Shankai1, XIA Kezhong1, CHEN Wubing1, YANG Fangliang1, WANG Zeng1, ZHANG
Xufeng1(1.Zhejiang Tianhuang Medicinal Plant Pharmaceutical Co. Ltd., Hangzhou 310012, China; 2.China Parmaceutical
University, Nanjing 210009, China; 3. Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, China)

ABSTRACT: OBJECTIVE To elucidate pharmacokinetics of erianin fat emulsion in rats. METHODS An HPLC-MS
method was developed and used to determine the rats plasma concentration of erianin after intravenous injection at single, and
dosage multiple dosages which with each two days and each half elimination time(t1/2) a time administration. RESULTS The
parameters of single dosage as 25, 50, 100 mg·kg−1 of erianin in rats: T1/2β values were 3.66, 3.75 and 3.89 h. AUC0-12 values
were 1 453.0, 3 041.6, 6 731.6 ng·mL−1·h. AUC0-∞ values were 1 462.0, 3 077.3, 6 788.7 ng·mL−1·h. Vd values were 11.67, 10.37
and 3.38 L·kg−1. CL values were 0.049, 0.089, 0.024 L·kg−1·h−1. MRT values were 0.18, 0.28, 0.21 h, respectively. The
parameters of erianin multiple dosages with 50 mg·kg−1 administration each two days were similar as the single dosage. However,
the T1/2β value prolonged to 5.43 h, the AUC(S0)(0−t) elevated to 9 800.8 ng·mL−1·h, while multiple dosage of 50 mg·kg−1 each
half elimination time. CONCLUSION The pharmacokinetics of erianin fat emulsion with single dosage administration in rats
had dose-concentration linearity, the T1/2β values had no change within the dose range. It suggested that erianin fat emulsion
pharmacokinetics was in accordance with two-compartment open model, and its elimination in rats obey with linear kinetics.
However, administration with each t1/2 a time at the dose of 50 mg·kg−1 of erianin, its elimination obeyed nonlinear kinetics.
KEY WORDS: Erianin fat emulsion; pharmacokinetics; HPLC-MS

毛 兰 素 注 射 液 是 利 用 从 中 药 鼓 槌 石 斛
Dendrobium chrysotoxum 及其同属植物中提取而
得的联苄类化合物毛兰素(erianin)，经过乳化技术
制备而成供静脉注射用的脂肪乳剂。文献报道[1]，
毛兰素对体外培养的人体白血病细胞株 K562、人
体白血病 HL-60、人体肺腺癌 A-549、人体结肠癌
HT-29、人体乳腺癌 MCF-7、HepG2 人体肝癌、
SKMEL-5 和 MLM 黑色素瘤等肿瘤细胞株的生长
均有较强的抑制作用。在体内，对 S180、ESC、
HePA 等动物移植性肿瘤亦有明显疗效[2-3]。机制
研究发现，毛兰素能够选择性地抑制增殖期血管
内皮细胞的增殖，并破坏其细胞骨架蛋白 M 和骨
架蛋白 F，使扁平形的血管内皮细胞转变成圆形内
皮细胞，进而导致血管腔狭窄，血流量下降，且
作用可持续 24 h 以上。进一步病理组织学研究证
实，毛兰素给药后能使人体肝癌、黑色素肿瘤出
现广泛的出血性坏死[3-4]。文献结果提示，毛兰素
与 CA4P(combretastatin A4 phosphate)相似，同为
选择性血管靶向剂 (vascular disrupting agents，
VDA)，对临床肿瘤具有潜在的治疗价值。
为阐明本品的体内过程，本试验采用HPLC- MS
对毛兰素在大鼠体内的药动学参数进行了研究。
1 仪器与材料
1.1 仪器
1100 HPLC-MS 高效液相色谱-质谱联用仪(美
国 Agilent 公司)，含在线脱气机、双高压梯度泵、
自动进样器 (可控温 )、柱温箱、电喷雾离子源
(electrospray ionization，ESI)。
1.2 材料
毛兰素注射液(浙江天皇药业有限公司，规格：
0.5%，批号：030610)；毛兰素对照品 (浙江天皇
药业有限公司，批号：0201，含量 99.4%)；内标：
C18H18O5(Sigma 公司，批号：558508，含量 98%)。
甲醇(Merck 公司)，色谱纯；乙酸铵(南京化学试
剂厂)，分析纯；乙酸乙酯(南京化学试剂厂)，分
析纯；水为重蒸水。
试验动物：SD 大鼠，由南京中医药大学动物
实验中心提供，合格证号为 SYXK(苏)2002-0053。
2 试验方法与结果
2.1 色谱条件
色谱柱：Lichrospher C18 柱，250 mm×4.6 mm，
5 μm；柱温：25 ℃；流动相：0.01 mol·L−1 乙酸铵
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水溶液-甲醇(15∶85)；流速：1 mL·min−1；电喷雾
离子源参数：喷雾电压为 4 000 V；干燥气为氮气，
流速 9.5 L·min−1；喷雾压力 275.8 kPa；温度
350 ℃；裂解器电压：60 V；离子化方式：电喷雾
离子化，正离子方式；选择离子监测(SIM)：m/z
319.1，315.1。
2.2 血样处理
取 10 mL 尖底玻璃离心管，加入待测血浆
0.2 mL，加入内标溶液 25 μL(26.8 ng)，加乙酸乙酯
2 mL，漩涡混合 3 min，3 500 r·min−1离心 10 min，
取上层有机相 1.5 mL 于另一离心管中，氮气流吹
干(40 ℃水浴)，加入流动相 200 μL，涡旋 60 s，溶
解残渣。12 000 r·min−1 离心 10 min，取 40 μL 上层
清液注入 HPLC/ESI/MS，记录分析结果。
2.3 方法专属性
用“2.2”项下血样处理方法及“2.1”项下检
测条件分析空白血浆、加对照品血浆、加内标血浆
和注射毛兰素注射液后含药血浆。结果，大鼠空白
血浆中内源性物质不干扰样品及内标峰，基线噪音
小，见图 1 和图 2。

图 1 大鼠空白血浆加毛兰素及内标后的 HPLC-MS
1−内标；2−毛兰素
Fig 1 HPLC-MS chromatograms of rats blank plasma
added erianin and internal mark
1−internal mark; 2−erianin

图 2 大鼠静脉注射毛兰素注射液后血浆的 HPLC-MS
1−内标；2−毛兰素
Fig 2 HPLC-MS chromatograms of rats plasma after
erianin i.v. injection
1−internal mark; 2−erianin
2.4 标准曲线与线性范围
取 10 mL 尖底玻璃离心管，各加入空白血浆
0.2 mL，定量加入内标溶液 25 μL，定量加入毛兰
素标准溶液，分别配成毛兰素浓度为 1.03，5.13，
10.25，20.5，51.25，102.5，307.5，615，1 025 ng·mL−1
的标准浓度系列；按“2.1”项下方法分析。以毛
兰素的标准浓度 C 为横坐标，毛兰素与内标的峰
面积比值(Y=As/Ai)为纵坐标，按 1/y2 权重进行线性
回归，绘制标准曲线图。结果表明，在 1.03~1 025
ng·mL−1 浓度范围内线性关系良好，线性曲线为：
Y=0.009 15C+0.000 09(r=0.998 2，n=5)，毛兰素的
定量限为 1.03 ng·mL−1(0.2 mL 血浆)，其信噪比为 8.1。
2.5 精密度试验
按“2.4”项下操作，选取低，中，高 3 个浓
度，各 5 份，配制含毛兰素浓度分别为 5.13，102.5，
1 025 ng·mL−1 的血浆样品，加入内标溶液 25 μL，
按“2.2”项下方法处理血样，HPLC-ESI-MS 分析，
计算毛兰素和内标的峰面积的比值，代入标准曲
线中求算日间和 5日内浓度及RSD。结果日内RSD
分别为 4.13%，3.14%，3.51%，日间 RSD 分别为
5.66%，5.43%，2.91%，表明本法精密度良好，适
合本品测定。
2.6 回收率试验
配制含毛兰素浓度分别为 5.13，102.5，1 025
ng·mL−1 的血浆样品，加入内标溶液 25 μL，按“2.2”
项下操作，HPLC-ESI-MS 分析，测得毛兰素与内
标的峰面积比值(As1/Ai1)，计算毛兰素浓度测得值
与加入值的比值求得相对回收率；另用乙酸铵水
溶液-甲醇(15∶85)溶液配制上述含内标的 3 种浓
度的样品，同法测得毛兰素与内标的峰面积比值
(As2/Ai2)，按公式
22
11
/
5.1/2/
is
is
AA
AA × ×100%计算毛兰
素的绝对回收率，见表 1。
表 1 回收率试验结果(n=5)
Tab 1 Result of HPLC-MS method recovery test(n=5)
浓度/
ng·mL−1
相对回收率/% RSD/% 绝对回收率/% RSD/%
5.13 96.94±4.00 4.13 94.47±5.04 5.34
102.5 96.27±3.02 3.14 93.87±5.52 5.88
1 025 96.63±3.39 3.51 95.34±2.28 2.39
2.7 稳定性考察
取 2 mL 空白血浆各 3 份，分别精密加入 410
ng·mL−1 毛兰素溶液配高，中，低浓度 3 份样品。
各取 0.2 mL，按“2.2”项下操作，并进行 HPLC-MS
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分析，得到分析结果。剩余含药血浆放入−20 ℃
冰箱中，冷冻保存 3 d 和 5 d，再分别用 37 ℃水
浴化冻(3 d 样品冻融 1 次，5 d 样品冻融 2 次)，同
法测定。结果显示，采取−20 ℃冷藏，5 d 内样品
仍稳定。
2.8 单剂量给药药动学试验
2.8.1 样品的采集与测定 SD 大鼠，♀♂各半，
随机分成 3 组，每组♀♂各半，实验 25，50，100
mg·kg−1 3 个剂量组，受试大鼠禁食 12 h 后于次日
晨空腹尾静脉注射给药。于给药 0.08，0.17，0.25，
0.33，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12 h
后各取静脉血 0.5 mL，血样置肝素抗凝管内，经
12 000 r·min−1 离心后分离血浆，置−20 ℃保存备
用，每一时间点用 6 只大鼠，按“2.4”项下方法
分别测定各鼠的毛兰素血浆药物浓度。
2.8.2 动力学参数考察
2.8.2.1 单剂量给药大鼠血药浓度 大鼠静脉注
射毛兰素注射液 3 个剂量后不同时间血浆中平均
血药浓度曲线见图 3。

图 3 大鼠静脉注射毛兰素注射液后药-时曲线
Fig 3 Concentration-time curve after i.v. erianin fat
emulsion in rats plasma
2.8.2.2 单剂量给药药动学参数 采用中国药理
学会数学药理委员会编制的 3P97 程序将血药浓度
-时间数据进行药动学参数计算。经模型拟合，根
据最小 AIC 准则，符合二房室开放模型。二室模
型与非房室模型(统计矩)计算的药物动力学参数
见表 2 和表 3。
表 2 大鼠单剂量静脉注射毛兰素注射液的药动学参数
(二房室模型)
Tab 2 Pharmacokinetic parameters of erianin at single
dosages i.v. administration in rats
剂量/mg·kg−1 动力学参数
25 50 100
平均值
T1/2α/h 0.15 0.14 0.093 0.13±0.03
T1/2β/h 3.66 3.75 3.89 3.77±0.12
MRT/h 0.18 0.28 0.21 0.22±0.05
K21/h−1 0.21 0.21 0.19 0.20±0.01
K10/h−1 4.19 4.31 7.09 5.20±1.64
CL/L·kg−1·h−1 0.049 0.089 0.024 0.054±0.033
Vd/L·kg−1 11.67 10.37 3.38 8.47±4.46
表 3 大鼠单剂量静脉注射毛兰素注射液的药动学参数
(统计矩法)
Tab 3 Pharmacokinetic parameters of erianin at single
dosage i.v. administration in rats processed by moment
theory method
剂量/mg·kg−1 动力学参数
25 50 100
AUC(S0)(0-t)/ng·mL−1·h 1 452.95 3 041.64 6 731.57
AUC(S0)(0-∞)/ng·mL−1·h 1 462.03 3 077.25 6 788.66
2.8.2.3 多剂量给药与单剂量给药大鼠药动学参
数比较试验 取健康 SD 大鼠，随机分 2 组，分别
采取隔天和间隔 3.5 h(半衰期)连续 5 次静脉注射
毛兰素注射液 50 mg·kg−1。于设定时间取血，按
“2.2”项下方法进行血样处理和 HPLC-MS 分析，
结果与单剂量给药进行比较。结果发现，隔天给
药在大鼠体内的药动学参数与单剂量给药相似；
而每间隔 3.5 h 半衰期连续 5 次给药后其半衰期为
5.43 h，有所延长，毛兰素的 AUCss 为 9 800.8
ng·mL−1·h，显著高于按临床给药计划隔天给药 5
次后的 AUC 值，见表 4。
表 4 多剂量给药与单剂量给药大鼠药动学参数比较(统计矩法)
Tab 4 Compare pharmacokinetic parameters of erianin at 50 mg·kg−1 single dosage i.v. administration with multiple dosage in
rats (processed by moment theory method)
动力学参数 单次给药 隔天 1 次×5 次 每隔 t1/21 次×5 次
Cmax/ng·mL−1 11 935.4±8 975.6 12 356.07±3 523.7 21 567.5±8 682.9
T1/2α/h 0.14 0.19±0.06 0.16
T1/2β/h 3.75 2.66±0.43 5.43
MRT/h 0.28 0.35±0.08 1.47
CL/L·kg−1·h−1 0.089 0.025±0.006 0.005 1
AUC(S0)(0-t)/ng·mL−1·h 3 041.6 3 357.5±735.3 9 800.8

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3 讨论
本试验建立了用 HPLC-MS 测定大鼠血浆中
毛兰素浓度的方法，在 1.03~1 025 ng·mL−1 浓度范
围内线性关系良好；本试验中毛兰素 3 个浓度的
相对回收率和绝对回收率均在 90%以上；日内精
密度和日间精密度均较高，显示该方法灵敏，专
一，准确，符合生物样品分析要求。
大鼠单剂量静脉注射药-时曲线测定结果表
明，毛兰素注射液在大鼠体内的药动学符合二室
模型，静脉注射分布较快，25，50，100 mg·kg−1 3
个剂量的分布相半衰期分别为 0.15，0.14，0.09 h，
消除相半衰期分别为 3.66，3.75，3.89 h，T1/2β不
随剂量而改变，表明毛兰素在大鼠体内的消除过
程符合一级动力学规律。
大鼠单剂量静脉注射毛兰素注射液 25，50，
100 mg·kg−1 3 个剂量的 AUC0-12 分别为 1 453.0，
3 041.6，6 731.6 ng·mL−1·h，与剂量的线性相关系
数 r=0.999 3；AUC0-∞分别为 1 462.0，3 077.3，
6 788.7 ng·mL−1·h ， 与 剂 量 的 线 性 相 关 系 数
r=0.999 4，3 个剂量的清除率 CL 分别为 0.049，
0.089，0.024 L·kg−1·h−1。结果表明，毛兰素注射液
在大鼠体内的动力学过程有剂量相关性，符合线
性动力学过程。
大鼠单剂量静脉注射毛兰素注射液 25，50，
100 mg·kg−1 3 个剂量的表观分布容积 Vd 分别为
11.67，10.37，3.38 L·kg−1，表明毛兰素血浆蛋白
结合率较高。结果提示，本品与血浆蛋白结合率
较高的药品合用可能存在竞争现象。
毛兰素注射液50 mg·kg−1剂量隔天连续5次给
大鼠静脉注射其主要药动学参数分别为：Cmax：
(1 2356.1±3 523.7)ng·mL−1，T1/2β：(2.66±0.43)h，
AUC(S0)(0-t)：(3 357.5±735.3)ng·mL−1·h，这与单
剂量给药的药动学参数基本相近。而采用每隔 T1/2β
给药 1 次，连续给药 5 次后，其 T1/2β明显延长，
Cmax 和 AUC(S0)(0-t)均显著升高。结果提示，本品
在此剂量下采用隔天给药方式仍遵从一级药动学
规律消除，不会导致在大鼠体内蓄积；采用每隔
T1/2β给药 1 次的方式给药，本品在大鼠体内的消除
则呈非线性动力学过程。
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收稿日期：2009-12-28



基于报告基因的 PPAR-α激动剂筛选体系的建立

唐小峦 1,2，李焕德 1*，袁娟 3(1.中南大学湘雅二医院临床药学研究室，长沙 410011；2.福建卫生职业技术学院药学系，福州 350101；
3.湖南省劳动卫生职业病防治所综合内科，长沙 410007)

摘要：目的 基于 PPAR-α受体的信号传递通路和利用双萤光素酶报告基因分析方法，建立稳定的 PPAR-α激动剂体外筛
选体系。方法 pcDNA3.1-PPAR-α、pGL3-PPRE-luc及 pRL-CMV共转染 293T细胞后，设 0，0.1，1，10，50 μmol·L−1
非诺贝特不同浓度点进行干预后，测定每浓度点重复 5 个样本。对转染优化试验数据，比较均值大小选取最佳结果；对
不同转染组之间的差异性比较，采用 t 检验和方差分析。结果 浓度为 0.1，1，10，50 μmol·L−1非诺贝特干预组相对诱
导率分别为：0.82，1.29，1.72，1.94，表现有统计学差异(P<0.05)。结论 成功建立基于 PPAR-信号通路及双萤光素酶
报告基因分析方法的 PPAR-α激动剂筛药系统。
关键词：PPAR-α；报告基因；转染；药物筛选
作者简介：唐小峦，男，硕士生，主管药师 Tel: (0591)22869830 E-mail: tangxiaoluan@tom.com *通信作者：李焕德，男，教授，
博导 Tel: (0731)4436720 E-mail: li53hd@medmail.com.cn