全 文 ：分析周期长 ,不适合大量样品的检测。而用高效毛
细管电泳法测定释放液中两种生物碱的含量 ,具有
分离效果好 ,可不经富集直接检测 ,操作简便快速的
优点 ,特别适合于中药制剂的体外释放度的研究。
参考文献:
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360.
[ 收稿日期] 2003-02-15
[ 基金项目] 　湖北省科委基金课题(编号:991P1609)
[ 作者简介] 　师少军 , 男 ,硕士 ,临床药师 , 电话:027-85726033 , E-
mail:sjshil@163.com
蝙蝠葛苏林碱在犬体内药动学-药效学结合模型研究
师少军1 ,陈汇2 ,顾世芬2 ,曾繁典2　(1.华中科技大学附属协和医院 , 湖北 武汉 430022;2.华中科技大学同济医学院药理
系 ,湖北 武汉 430030)
[ 摘要] 　目的:研究蝙蝠葛苏林碱在 beag le犬体内的药动学与药效学之间的关系。方法:4 只 beagle犬给予蝙蝠葛苏林碱 6
mg·kg-1静脉注射后 ,分时取血 , 同时通过生理记录仪观察犬心电 、血压及血流动力学的变化。采用反相高效液相色谱法测定
血浆中蝙蝠葛苏林碱的浓度。结果:蝙蝠葛苏林碱在犬体内动力学行为符合二房室开放模型 ,对犬药效学影响峰值为 10 ～ 15
min , 皆明显滞后于血药浓度峰值。结论:通过在 beag le犬体内建立的蝙蝠葛苏林碱药动学-药效学(PK-PD)结合模型 ,可以成
功预测蝙蝠葛苏林碱的血药浓度及其药理效应。
[ 关键词] 　蝙蝠葛苏林碱;高效液相色谱法;药动学;药效学
[中图分类号] R965.1　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2003)12-0713-02
Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of daurisoline in beagle dogs
SHI Shao-Jun ,CHEN Hui ,GU Shi-Fen , et al(Depar tment of Pharmacology , Tongji Medical College ,Huazhong University of
Science and Technology ,Hubei Wuhan 430030 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To investigate the relationship betw een pharmacokinetics and pharmacodynamics of daurisoline(DS)in
beag le dogs.METHODS　The blood was drawn at intervals and the cardiac electrophsiology , blood pressure and hemodynamics were
recorded by poly graph after iv DS 6 mg·kg -1 in beag le dog s.The plasma drug concentration w as determined by the reversed-phase
HPLC.RESULTS　The pharmacokinetics were best fitted to a two-compar tment open model.The maximum pharmacolog ical effects
of DS were 10～ 15 min la ter than the maximum plasma concentrations.CONCLUSIONS　A combinded PK-PD modeling was devel-
oped to predict successfully the plasma concentration and pharmacological effects of DS in beag le dogs.
KEY WORDS:daurisoline;HPLC;pharmacokinetics;pharmacodynamics
　　蝙蝠葛苏林碱(daurisoline , DS)系从防己科植
物蝙蝠葛(Menispermum dauricum DC)根茎中提
取的双苄基四氢异喹啉类生物碱 ,已证明其具有良
好的抗心律失常作用[ 1.2] 。笔者采用高效液相色谱
法测定血浆中 DS 的浓度 ,观察 DS 对犬心电 、血压
及血流动力学的影响 ,以 HR 、SBP 、LVSP 抑制率及
Q-Tc间期延长率为效应指标 ,采用 Sheiner 等[ 3] 提
出的药动学-药效学(PK-PD)结合模型 , 综合分析
DS 的血药浓度 、时间 、效应三者之间的关系 。现报
道如下。
1　材料与试药
高效液相色谱仪:Merck-Hitachi L -6000 泵;
Shimadzu紫外检测器;N2000 色谱工作站(浙江医科
大学研制);蝙蝠葛苏林碱 ,内标蝙蝠葛碱(dauricine ,
Dau)(同济医学院临床药理研究所);乙腈 、甲醇和二
氯甲烷为色谱纯 ,其余试剂均为分析纯 。
2　方法与结果
2.1 　色谱条件 　色谱柱:S himadzu VP-ODS 柱
(4.6 mm×150 mm , 5 μm);柱温:室温;流动相:乙
腈-水-三乙胺(18∶82∶0.28),用磷酸调至 pH 3 , 0.45
μm 减压抽滤 , 超声脱气 15 min;流速:1.0 mL·
min
-1;检测波长:284 nm 。
2.2　样品处理　取血浆1 mL ,分别加入内标液 20
μL ,乙腈0.5 mL ,二氯甲烷 4 mL ,旋涡混合 5 min ,离
心(3000 r· min-1)15 min。将有机相移入 10 mL刻
度离心管内 ,剩余水相再加入二氯甲烷 2 mL ,同法萃
取并离心。合并 2次萃取液 ,40℃水浴 ,N2吹干。残
渣用流动相 200 μL 定容 ,充分溶解后 ,离心 5 min。
取上清液20 μL进样 ,用内标法测定其含量。
·713·中国医院药学杂志 2003年第 23卷第 12期 Chin Hosp Pharm J , 2003 Dec , Vol 23 , No.12
2.3　药效学测定　beagle犬 4只 , ♀♂各半 ,体重
(11.1±1.2)kg 。用戊巴比妥钠静脉麻醉(30 mg·
kg-1),从右颈总动脉插管至左心室腔测量左心室
收缩压 ,同时经右股动脉插管观察测量动脉血压变
化 ,联接Ⅱ导联测量心电图变化 。手术完毕稳定 30
min后开始给药 ,稳定后的心电 、血压和血流动力学
参数值作为基线值 。观察并记录给药前及给药后
0 ,2 , 5 ,10 ,15 ,20 ,30 ,45 min和 1 ,1.5 , 2 ,3 ,4 , 6 , 8 h
的HR ,SBP , LVSP 和 Q-Tc 间期等指标 ,计算其抑
制率或延长率 ,以此为效应指标 。同时分别从股静
脉取血 3 mL 置肝素化离心管中 , 离心(3000 r·
min-1)15 min ,分离血浆 , -40℃贮存待测。每次取
血完毕后均补充等量的生理盐水。
2.4　数据分析　本实验所得血浓数据用3P87药动
学程序进行模型拟合 ,效应时间数据采用南京军区
总医院临床药理科研制的药动-药效参数估算程序
进行计算 。
2.5　药动学结果　beagle犬 DS 6 mg·kg-1静脉注
射后 ,血药浓度呈双指数衰减 。药时曲线符合二房
室开放模型。药动学参数见表 1 。
表 1　DS 6 mg·kg-1单剂量静脉注射后的药动学参数
Tab 1　Pharmacokinetic parameters of DS after iv 6 mg·kg -1
in beagle dogs(n=4)
参　数 x ±s 参　数 x±s
α/ h-1 32.3±13.0 MRT/ h 8.0±1.9
β/ h-1 0.24±0.07 Vd/ L·kg -1 12.3±2.9
T1/2α/ h 0.026±0.014 AUC/mg·h·L-1 2.17±0.17
T 1/2β/ h 3.1±0.9 C 0/mg·L -1 3.8±0.7
2.6　药效学结果　beagle犬 DS 6 mg·kg-1静脉注
射后 , HR , SBP 和 LVSP 均显著降低 , Q-Tc 间期延
长。DS 静脉注射后的血药浓度立即达峰 ,而药效的
达峰时间为给药后 10 ～ 15 min ,药物效应与血药浓
度之间存在明显的滞后现象 。采用 Sheiner 效应室
模型 ,可将各效应-血药浓度的滞后环转化为效应-
效应室药物浓度的正变关系 ,如药动学-药效学结合
模型图型(图 1)所示。左图显示随着血浆药物浓度
的下降 ,药理效应却在增强;右图显示药理效应随着
效应室药物浓度的上升而增强 ,到一定时间后均随
着药物浓度的下降而减弱 。药效学参数见表 2 。
3　讨论
由实验结果表明 ,DS在犬体内分布迅速 、广泛 。
DS 的效应峰值滞后于血药浓度峰值 ,提示其逐渐分
布进入效应室即心肌组织和血管平滑肌组织 ,从而
导致其浓度低且慢于血药浓度 ,产生的效应滞后于
血药浓度。K e0精确地表达了血药浓度与效应之间
平衡的时间过程[ 4] , DS 的各效应指标 K e0值均介
于α和β之间 ,故在后消除相时 , 它们在效应室中
　　　　血药浓度-药理效应　　　效应室浓度-药理效应
图 1　beagle犬 DS 6 mg·kg -1静脉注射后药物效应与血浆浓度 、效
应室浓度之间的关系
Fig 1　Relat ionships betw een effect sive and plasma and ef fective com-
partment concent rat ions af ter iv DS 6 mg·kg -1 in beagle dogs
表 2　DS 6mg·kg -1单剂量静脉注射后的药效学参数(n =
4 , x±s)
Tab 2　Pharmacodynamic parameters after iv DS 6 mg·kg -1 in
beagle dog s(n =4 , x±s)
指　标 K e0/ h-1 E max/ % EC50/mg·L -1 γ
HR/bpm 5.4±2.2 58.8±29.7 0.42±0.15 4.2±1.5
Q-Tc/ s 5.6±2.1 39.3±25.9 0.40±0.18 3.4±3.0
SBP/ kPa 5.1±1.6 74.7±24.0 0.40±0.12 3.7±2.1
LVSP/ kPa 5.5±2.4 72.0±44.2 0.34±0.07 3.5±2.6
的处置与其在血液中的处置相平行。DS 的 EC50平
均值为(0.35±0.12)mg·L-1 ,提示其与受体的亲
和力较大。
通过建立的 PK-PD 结合模型 ,可以成功预测
DS的血浆浓度及其药理效应 。
参考文献:
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[ 收稿日期] 2003-02-15
·714· 中国医院药学杂志 2003年第 23卷第 12期 Chin Hosp Pharm J , 2003 Dec , Vol 23 , No.12