全 文 ：蝙蝠葛苏林碱和蝙蝠葛碱犬体内药动学 一药效学结合研究
陈琼 ,冬雪川 , 师少军 ,顾世芬 , 陈汇 ` 哗中科技大学同济医学院药理学系 , 湖北 武汉 43 田 30)
摘要 : 目的 建立 eB 喇 e 犬体 内蝙蝠葛苏林碱 ( DS )和编蝠葛碱 ( aD u )的药动学一药效学 ( P-K P)D 结合模型 。 方法 通过测 定给
药后 eB 铭 le 大体 内的血药浓度并以给药后 的 Q一cT 间期延长 率作为效应指 标 , 采用 She ine r 等提 出的 l〕K, DP 结合模型进行 P K
)IP 结合研究 、 结果 药物效应与效应 室浓度成良好的相关性 , 符合 iS gorn i d
一
E
~ 模型
, 并通过计算得出相应的 PK . DP 模型参
数 。 结论 本试验在 B e昭 le 犬体 内成功地建立了 D S 和 aD u 的 -KP P D 结合模型 , 建立 了药物效应 E , 血药浓度 饰 及时间 t 之
间的关系 , 故可较为成功地预测 DS 和 D au 的血药浓度及其效应 、
关键词 :编蝠葛苏林碱 ;蝙蝠葛碱 ; 药动学一药效学结合模型
中图分类号 月弓肠9 文献标识码 : A 文章编号 : 10 1 一 2 4 9 4 (2 (X只 )05 一 03 6 一以
S t u d y o n t h e Ph a m l a c o 拓 n e itc . p h a rma
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A B S T R A口 : O B J E ( , Vr E oT o s r a lb i sh th e p h~ a e o k in e r ie一 p h a mr a e do y n am ie ( p件 p D ) e h a二 t e ir st i e s ol . d a盯 isol i ne ( D S ) 出 l d d a u ir e in e
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即 anr l e t e r ( K 、 ) , E ,。` , E C * 、 丫) w e , e al e ul a t e d
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C O N C L t〕S】O N T l l e 】〕 K - DP n l侧 le l of DS a ll d D a u a n d ht e er la t io sn垃 p aom飞 th
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蝙蝠葛苏林碱 ( d a un 、 )一i、 , D S ) 和 蝙蝠 葛碱 ( d a i-ur o i n e ,
D au )系从防己科植物蝙蝠葛 ( Me n iseP 7I n二 血~ 淤` D )C 根茎
中提取的双节基四氢异喳琳类生物碱 , 为蝙蝠葛酚性碱的主
要成分 , 均具有抗多种心律失常的作用 。 本实验以 Be 刁 e 犬
为实验对象 ,观察 D S 和 D au 对犬心电的影响 , 以 Q一脸 间期
延长率为效应指标 , 采用 s he ine r 等 L’ 一 ’ 决提出的药动学一药效
学 (KP 一 DP )结合模型 , 综合分析 D S 和 D au 的血药浓度 、时间 、
效应三者之间的关系 , 提供有关的药动学及药效学参数 , 旨
在建立 D s 和 aD u 的 P-K DP 结合模型 , 为临床合理化用药提
供实验依据
1 材料与方法
1
.
1 药品
DS
,纯度 9 . 5 % ; D au , 纯度 9 . 8 % (同济医学院临床药理
研究所 ) 。 使用前用 I l n o l . L 一 ’盐酸溶液溶解 , l m必 L 一 ’ 氢氧
化钠溶液调 pH 为 6 . 7 ,用生理盐水补充至所需体积 , 4℃保存
备用 。
1
.
2 仪器与试剂
hS im
a山。 比 一 10 A D 高效液相色谱仪 , N Z以义〕色谱工作站
(浙江大学智能信息工程研究所 ) ; E C G 一 65 1 型 心电图机
基金项 目 : 湖北省科委基金课题 ( 9 19 1以刃 )
作者简介 : 陈琼 , 女 通讯作者 : 陈汇 , 女 ,教授 eT l : ( 02 7) 83 69 26 28
·
36 6
·
hC in l刃仪 zn J
,
2之叉月 从刃 , Vol
.
3夕偏 . 多
( 上海医用电子仪器厂 ) 。
甲醇 、 乙睛 、二氯甲烷均系色谱纯 (邯郸四友生物医学技
术公司 ) , 其余试剂均系分析纯 ,实验用水为去离子亚沸重蒸
水 。
1
.
3 实验动物 、分组及 给药方法
eB agl
e 犬 ,雌雄兼用 ,体重 (1 1 . 4 士 1 . 2) k g , 由上海市新冈
实验动物所提供 (动物合格号 :沪动合证字 : 119 号 ) 。 实验期
间 , 犬由本校实验动物学部负责饲养。 每 日以标准化犬饲料
(含牛肉 50 9 , 牛奶 0 . 23 吨 )定时定量喂养 。 控制室温在
25 ℃左右 , 且通风良好 。 eB 心 e 犬随机分为两组 , 每组 4 只 ,
即 sD 组 ( 6 1飞 · k g一 ’ ) 、 D a u 组 ( 6 嘿 · kg 一 ’ ) 。 静脉注射给药 2
而 n 内注射完毕 。 实验前自由进食 、 饮水 。
1
·
4 实验方法 L4 一 6」
eB ag l
。 犬 ,用戊巴比妥钠静脉麻醉 ( 30 mg · kg 一 ’ ) , 从右颈
总动脉插管至左心室腔 ,并经右股静脉插管观察测量血流动
力学各参数变化 (结果另文报道 ) , 同时联接 n导联测量心电
图变化 ( Q一cT 间期 ) 。 手术完毕稳定 30 im n 后开始给药 ,稳定
后的心电参数值作为基线值。 观察并记录给药前及给药后
0
,
2
,
5
,
10
.
15
,
20
,
30
,
45 而 n 和 l , 1 . 5 , 2 , 3 , 4 , 6 , s h 的 Q一 cT 间
1任以 : ( 02 7 )8 36 2 23 08 E 一~ l :
e 卜e n hu i 2 62 8 @ h o t l ll田 l
中国药学杂志 2以” 年 5 月第 39 卷第 5 期
10此时
0`凡01ù
期时程 , 计算其延长率 , 以此作为效应指标 。 同时分别从股
静脉取血 3 礼 , 置肝素化离心管 中 , 3 以l 〕 : · 而 n 一 ’ 离心 巧
im
n ,分离血浆 , 一 40 ℃ 贮存待测 。 每次取血完毕后均补充等
量生理盐水 。
1
.
5 血浆样品处理及测定
采用 自行建立 的 H IP J C 进行犬血药浓度测定 (另文发
表 ) 。
1
.
6 P K
一
DP 模型的拟合
l
〕
K
~
DP 结合模型见图 1 , 由图 1可见 , 通过效应室将血药
浓度与效应相联系 ,效应室是以一级动力学过程与中央室连
接的假想室 , 而且从中央室转运到效应室的药量与实际给药
量相比较极小 , 以致其指数并不进入体内药物质量的动力学
解析中 。 药物的效应直接与效应室中浓度相关 , 两者之间的
关系可用 iS gm io d- E~ 模型川 表达 :
萝
森
_ E
_~ ·
C
了
石 = 疏瓦; 万
式中 E ~ 为药物的最大效应 , E c 、 为对应于 50 % 最大效
应时效应室中药物浓度 , y 为陡度系数 , 其大小与效应一浓度
曲线的陡度有关 。
图 2 B e agl e 犬静脉 注射 6 gm · 吨一 ’ D s 和 aD u 的平均药一时曲
线 . n = 4
目今 . 一 略 ; . . . 一 】) a u
F ig Z M~ 讨as aln c o cn e n atr io-n it me c o e s of D S a n d aD u 日i e r
i v a俪 in s atr r io n of 6 哗 · k g 一 ’ in l祀a名le d。邵 . n 二 4
闷卜 一璐 ; 刁卜 一 D a “
表 1 Be 笔 le 犬静脉注射 6 gm · 吨一 ’ 的 D S 和 D a u 后的药动学
参数 . n 二 4 , 无 土 、
T a b I hP
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e Pa r a l n e t e sr of D S an d D
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·
kg
一 ` in 价agl e do g s . n = 4 , 无 土 、
参数 璐 D a u
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垃 l /h 一 l
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·
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·
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.
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.
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.
87 6
3
.
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.
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26
.肠 2 士 1 L . 787
2
.
17 1 士 0
.
1肠
12
.
25 9 士 2 9 10
7
.
95 8 士 1
. 侧1 )
2
.
776 土 0
.
220
0
.
(只9 士 0 . 0 16
2
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2
.
1 13 土 0
.明;冲
11
.
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1 48 3 士 0
.
167
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7 8 1 士 3 今叹)
7
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.
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4 08 2
士 0
.
425
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óUù多门ōn`
芝褂军倒舜厘召6牙
图 1 hS el ne r 的 P-K DP 结合模型示意图
F ig 1 Sk e t e h nar p Of S卜e i n e r P K
~
DP
11” x
l
e l
1
.
7 数据处理 与统计学分析洲
本实验所得血浓数据用 3咫 7 药动学程序进行模型拟
合 , 以 A k由ke , s 信息标准 lA c 值 , 相关系数 , 拟合优度值等为
指标确定最佳房室模型 , 并计算有关药动学参数 。 效应时间
数据采用南京军区南京总医院临床药理科编制的药动一药效
参数估算程序进行计算 , 药效学模型的选择通过几种模型拟
合效果来确定 ( IA C 为判别准值 ) 。 延长率 = (测定值 一 基础
值 ) /基础值 x 10 % , 实验数据用 无 土 、 表示 。 两组之间效应
指标 、药动学及药效学参数均采用成对资料双侧 t 检验 。
2 结 果
2
.
1 药动学
Be agl
e 犬 D S 和 Dau 6 gfn · k g 一 ’ 分别静脉注射后 , 血药浓
度均呈双指数衰减 。 经 3摊 7 程序进行模型拟合 , 药 一时曲线
均符合二房室开放模型 。 DS 和 D au 的平均药 一时曲线见图 2 ,
血药浓度实测值与 3咫7 程序计算所得的预测值基本一致 。
药动学参数见表 l 。
.2 2 药效学
& agl
e 犬 sD , D au 6 grn · 吨一 ’分别静脉注射后 , Q一 cT 间期
明显延长 , 实验结果见图 3 。 Ds 静脉注射 10 皿n 后 , -Q cT 间
期较给药前延长 (23 . 2 土 1 . 6) % (尸 < 0 . 05 ) ; Dau 静脉注射 巧
中国药学杂志 2仪吟年 5 月第 39 卷第 5期
O 一一一一一 , ~ 一 一户 . 一一里0 0 0 1 0 3 0 5 1 0 2 0 4刀 8 0l / h图 3 Be agl e 犬静脉注射 6 gm · kg 一 ` D S和 D au 后 的药效一时间
曲线 . n 二 4
闷卜 一跳 ; 月卜 一 1a) u
R g 3 E l介c t-s t in l e p iorf les o b面 n已 1aft e r iv a山而 in s atr io n of 6 gm
·
gk
一 ’ D s 耐 D au i n l犯 a g le d o g s . n = 4
洲卜 一璐 ; 刁卜 一 压日
而n 后 , Q一 cT 间期较给药前延长 ( 25 . 5 士 9 . 4 ) % (尸 < 0 . 01 ) 。
两组之间每一时间点进行比较均无显著性差异 ( P > 0 . 05 ) 。
.2 3 1〕K
.
DP 结合研究
D S和 D au 静脉注射后的血药浓度均立即达峰 , 而药效
的达峰时间约为给药后 or 一 巧 而 n ,药物效应与血药浓度之
间存在明显的滞后现象 , 即药物效应与血药浓度间存在逆时
针滞后环 ( C o un et 二 loc k iw se hyst e , is ) ,效应并不与血药浓度直
接相关 , 见图 4 , 5 。
采用 hs ie ne r 效应室模型川 , 可将效应 一血药浓度的滞后
环转化为效应一效应室药物浓度 c 。 的正变关系 , 见图 6 , o7
药物效应与效应室浓度 。 。 呈良好的相关性 ,效应和 。 。 之间
hC 认 外口 m 之了, 2及刀 从芍 , Vol . 3 9 oN . 5 · 3 6 7 ·
罗一褂事浏翱厘粼6
血药浓度恤 g’ n止 ,
图 4 Be喇 e 犬静脉注射 6 gm ·吨 一 ’ D S 后 药效与血药浓度的
关系 . n = 4
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n l 血 s tar t i on o f 6 m g · kg 一 1 D s . n = 4
0 5 1 0
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l尸州团。o-,050薯粉率倒舜宜声6
血药浓度 /林.g乱
图 5 eB agl e 犬静脉注射 6 gm · 比一 ’ D au 后药效与血 药浓度的
关系 . n = 4
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e r iv a d n五n ist ar t so n of 6 m g · k拜一 l 浅 u . n = 4
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效应室浓度 /扛.9 m L }
图 6 Be喇 e 犬静脉 注射 6 gm · k g 一 ` D s 后 药效与效应室浓度
的关系 . n = 4
F i g 6 R
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罗一褂率倒舞园召·O
0 3 0 4 0 5
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图 7 Be喇 e 犬静脉 注射 6 mg . k g 一 ` D a u 后 药效与效应室浓度
的关系 . n = 4
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e r iv a id
l l 灿 s atr i
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of 6 哩 · k g 一 1 D a u . n = 4
的关系符合 is gom i-d E, 毗模型
。 用药动一药效参数估算程序效
应预测值 与实测值基本一致 ,计算效应指标的 瓜 , 五刀四 ,
CE
50 , 了等 P K~ DP 模型参数 , 结果见表 2 。
3 讨 论
本实验在 eB 喇e 犬体内进行 了 D s 和 aD u 的药动学研
·
36 8
·
hC in }P
“ ln 刀 J
,
2之及刀 赶妙 , Vol
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表 2 D s and D au 对Q一cT 间期延 长率的 PK
~
DP 模型参数 . n
二 4 , 无 士 s
T a b Z KP
一
DP Parm
e r e o Of D S an d D au
o n p r o l
o l lg a t io n pe cr
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a罗 Of Q一肠 in t e vr al s if t t e d iw th . n 二 4 , 无 士 ￡
参数 D S D a ll
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E l 瓜 /% 39 .夕阳 士 25 .以幻 39 .驯洲) 士 1 5 .粼 ) )
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了 3 . 36 3 士 2 .% 7 3 . 549 士 2 . 58 1
究 , 同时观察了两者对心电的影响 , 运用 hS ie ne r 提出的效应
室理论 , 成功建立了 P-K DP 结合模型 。
D S 和 D au 静脉注射后的血药浓度均呈双指数衰减 , 在
犬体内动力学行为符合二房室开放模型 。 两者均从中央室
向周边室分布迅速 。 t l 2/ 。 小于 5 而 n , 从中央室消除也较快 ,
t l郡分别为 (3 . 102 士 0 . 876) 和 (2 . 69 士 0
.
61 8 ) h
, 玖 分别为
( 一2
.
2 5 9 土 2
.
9一。 )和 ( 15 . 7 5 1 土 3 . 4 50 ) L · k g 一 ’ , 远大于实验犬体
液总体积 ,说明 D S 和 aD u 在犬体内分布广泛 , 这可能与 D S
和 D au 的脂溶性强 ,容易进人细胞有关 。 DS 和 D au 的药动学
参数 t l 2/ 。 , t l那 , 矶 , MRT 无显著性差异 (尸 > 0 . 05 ) , 表明两者
在 eB agl 。 犬体内的分布与消除过程基本相同 , 这与两者结构
相似是吻合的 ,它们的立体分子骨架相似 ,仅在化学结构上
略有不同 。
D s 和 D a u 静脉注射后均能延长 Q一 cT 间期 , 实验结果与
预计结果基本一致 。
实验所见 , DS 和 D au 对药效学影响峰值为 or 一 巧 im n ,
皆明显滞后于血浓峰值 , 效应与血药浓度之间存在逆时针滞
后环 , 即效应并不与血药浓度直接相关 。 许多中药活性成分
及西药的药动学 一药效学关系研究中都出现了滞后现象。 本
实验中滞后现象的出现 , 可能是由于药物逐渐分布进人效应
部位即心肌组织或血管平滑肌组织 。 由于心肌或血管平滑
肌细胞从组织液或血液中摄取药物的速度较慢 ,从而导致其
浓度变化滞后于血药浓度的变化 , 进而产生的药理效应也滞
后于血药浓度 。
本实验引用 hS ie ne r 提出的效应室理论 , 通过效应室 ( e仁
fec t
。
om l
买 u l ll l e n )t 与血浆室相联系 ,将效应 一血药浓度的滞后环
转化为效应 一效应室药物浓度的正变关系 。 通过药动一药效参
数估算程序 ( PK . DP 四 g n ” 11 ) , 对效应室药物浓度 。。 与效应指
标进行拟合 , 得出 D S和 aD u 在 Be 堪 e 犬体内的 。 e 和效应指
标的关系均符合 is gn 1O i d一 E~ 模型 。 药物效应与效应室浓度
呈良好的相关性 ,且效应的预测值和实测值拟合良好 。
本实验中 , D s 和 Dau 的效应指标 凡 值均介于 。 和 日之
间 , 故在后消除相时 , 它们在效应室中的处置与其在血液中
的处置相平行 。 两者效应指标的 戈值均比较接近 , 经比较
无显著性差异 (尸 > 0 . 05 ) , 说明两者在血液和效应室之间的
平衡过程基本一致 。 sD 和 D au 的效应指标的 瓦~ 值和 E与
值无显著性差异 (尸 > 0 . 05 ) , 表明两者的内在活性及与受体
亲和力大小 相近 。 DS 和 D au 的 E与 平均值为 ( 0 . 39 士
0
.
1 81 )和 (0 . 39 土 0 . 1印 )滩 · mL 一 ’ , 提示两者与受体的亲和力
均较大 。 D s 和 D au 组效应指标 y 值都 > 1 , 组间比较无显著
中国药学杂志 2。只 年 5 月第 39 卷第 5 期
硝酸异山梨醋注射剂在中国志愿者中的药动学研究
陈钓 , 高小玲 , 江文明 , 陆伟 , 蒋新国 ` (复旦大学药学院药剂学教研室 , 上海 2仪义日2 )
摘要 : 目的 研究稍酸异山 梨醋 ( IS D N) 注射剂在中国志愿者中的药动 学 。 方法 采用气相色谱一电子捕获检测 方法刚 定人血
浆中 IS DN 及其两个活性代谢产物 : 2一单峭酸异山 梨醋 ( 2一 I SM入)和 5一单峭酸异山梨醋 (5 一 IS MN) 的浓度 。 结果 IS DN , 2一 IS MN 和
5
一
I SMN 的 。 max 分别为 ( 1 8
.
5 士 7 . 4 ) , ( 55
.
5 士 4 . 4 ) , (珊 . 3 士 4 9 . 5 ) n g ·毗 一 ’ : A u q 一 T分别为 (斜 . 5 士 2 7 . 5 ) , ( 350 . 5 士 5 9 . 4 ) , ( 1 384 . 1 士
426
.
6) ng
·
h. mL
一 ’
;t
,二分别为 (1 . 0 士 9 . 2) , ( 2 . 6 士 0 . 8) , (6 . 1 士 0 . 9) h 。 结论 静脉滴注 IS DN 后可迅速起效 , 且维持时间长 , 是理
想的快速起效的杭心肌缺血药物 。
关键词 :峭酸异山 梨醋 ;气相色谱法 ; 药动学
中图分类号 二B 96 9 . 1 文献标识码 : A 文章编号 : 10 1一 2 4 94 (2X( 只 )05 一 03 69 一 03
S ot d ies on het Ph
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耐 (珊 . 3 土妇 . 5 )飞 ·毗一 ’ re s伴 e it v e zy ; A u马一 T we re (斜 . 5 士 2 7 . 5 ) , ( 3即 . 5 士 5 9 . 4 ) 耐 ( 1 3斜 . 1 士 42 6 . 6 )嗯 · h · mL 一 ’ er s详 e t iv e ly :
t l : we er ( 1
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s伴 e t iv e ly . C O N C L U S IO N I SDN inj e e it o n 15 an ide al v图 x lilaot r an d an t i一 a ll g .na
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K E Y WO RI 咯 : iso so r l〕i de id 血 taert : g as e l川 姐n a t o g alr 灵l y ; p hamcr iok
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硝酸异山梨醋 ( iso so ibr de id in atr et , IS DN) 的主要药理作用
是松弛血管平滑肌 。 临床上适用于急性心梗后继发左心室
衰竭 ,各种不同病因所致左心室衰竭及严重性或不稳定型心
绞痛 。 IS DN 在体内代谢为活性代谢产物 2 一单硝酸异山梨酷
(2
一
IS M N )和 5 一单硝酸异山梨酷 (5 一 IMS N ) 。 有关 IS D入 的药动
学 , 国外研究较少 , 笔者尚未见有国内文献报道 。 本研究建
立了人血浆中 IS DN , 2 一 I SM N , 5一 I SMN 的气相色谱一电子捕获测
定方法 ,并研究了 18 例中国健康志愿者静脉滴注 IDS N 注射
剂后的体内药动学过程 , 旨为临床合理用药提供参考 。
1 材料与方法
1
.
1 试剂和药品
试验药物 : IS ND 注射剂 (每支 or ngr , 德国许瓦兹大药厂 ,
勺J .飞ǐ es日仁一,
4
ō5786
一.1f.广ìrLlLI
性差异 ( 尸 > 0 . 0 5 ) ,说明曲线陡度相似 ,且都呈 S 形 。
本实验在 eB agl e 犬体内成功建立了 D S 和 D au 的药动学 -
药效学 (-KP DP )结合模型
,建立了药物效应 E , 血药浓度 , 及
时间 t 之间的关系 ,故可较为成功地预测 DS 和 Dau 的血药
浓度及其效应 。
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(收稿日期 : 20 3一01 一20 )
作者简介 :陈钧 , 男 , 博士研究生 ,讲师
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“ 通讯作者 : 蒋新国 , 男 , 研究员 , 博士研究生导师 elT : ( m l ) 542 37 38 l E 一` l : 翔 i朋 g @
中国药学杂志 2《x科年 5 月第 39 卷第 5期 hC 讥 产场d 用乙 J , 2咬天刀 赫刃 , Vol .刃 oN . 多 ’ 36 9