全 文 ：前胡丙素对高血压大鼠血压及犬血管阻力的影响
饶曼人＊ , 陈　丹
(南京医科大学心血管药理研究室 , 江苏 南京 210029)
摘要:目的　观察前胡丙素(pra-C)的降压及对外周血管阻力的影响。方法　在肾型高血压大鼠模型与正常血
压大鼠用尾容积法测血压。用 RDB-III 型输液泵连接于麻醉杂种犬 ,以控制血流量与压力法直接测定锥动脉 、冠脉
左旋支 、股动脉的阻力。结果　pra-C 20 mg·kg -1·d-1 ig给药 30 d对肾性高血压大鼠(RHR)降压峰值时间为 6 h , 从
(213±10)mmHg 降至(144.0±1.5)mmHg ,降低原水平 30%,持续至 20 h。 pra-C 分别以 100 μg·kg-1及 20 μg·kg-1与
pra-E 20 μg·kg-1 iv 可降低上述血管的阻力 ,减慢心率 , 降低阻力呈剂量相关。结论　pra-C 有降压作用 , 降低犬外周
动脉阻力 ,增加小鼠耐缺氧时间。
关键词:前胡丙素;肾型高血压;外周阻力;耐缺氧
中图分类号:R282.71;R972.4　　　文献标识码:A　　　文章编号:0513-4870(2001)11-0803-04
　　前胡丙素 praeruptorin C(pra-C)及 praeruptorin E
(pra-E)是从伞形科 Umbelliferae 植物白花前胡
Peucedanum praeruptorum Dunn根中提出的单体成分 。
有报道 pra-C 及双氢丙素增加冠脉流量的作用为
khellin的 1.5倍 。pra-E 为 80 年代提取的新成分 。
在离体猪冠脉条及豚鼠左心房研究中发现[ 1 ,2] ,抑制
冠脉条的 IC50为 79μm·L-1 , pra-C 和 pra-E均能松驰
猪冠脉条 ,降低豚鼠左心房收缩力 ,其效应与钙拮抗
剂相似。Kozawa T[ 3] 用豚鼠结肠带作实验 , pra-C 能
阻滞45Ca2+穿入平滑肌细胞。以上研究提示 pra-C
可能有钙拮抗作用 ,而该类药物主要用于降压 、抗心
绞痛 、抗心律失常。为此 ,本研究拟探索 pra-C 的降
压作用 ,以及 pra-C和 pra-E 对锥动脉 、冠状血管及
股动脉血管阻力的影响 ,以及对小鼠耐缺氧的作用 。
材 料 与 方 法
　　药品与动物　pra-C 由江苏省中医药研究院植
化室提供;pra-E 由南京中山植物所植化室提供;硝
苯地平由南京小营制药厂提供 。犬为杂种犬 ,
Spraque-Dawley大鼠及昆明种小白鼠 ,均由江苏省实
验动物中心提供 。
收稿日期:2000-12-11.
基金项目:国家自然科学基金资助项目(39570819).
作者简介:饶曼人(1930-),女 ,教授;
陈　丹(1955-),女 ,讲师.
＊Tel:(025)6663597 , E-mail:Raomanren@263.net
　　肾型高血压大鼠(RHR),体重(250±12)g , ♀♂
兼有 ,健康Spraque-Dawley 大鼠 24只 ,动脉血压在清
醒非麻醉及保温(37℃, 30 min)状态下用尾容积法 ,
以MRB-IIIA型大鼠血压心率记录仪(上海高血压病
研究所产品)测血压 3次 ,取平均值 ,作为手术前正
常血压 。测压后戊巴比妥麻醉 ,腹正中切开 ,将 0.2
mm直径的银夹狭窄左肾动脉 ,手术后注射青霉素
10万单位 ,6周后可获得两肾一夹即 Goldblatt肾型
高血压模型 ,选用收缩压>190 mmHg 大鼠随机分为
3组 ,每组 8只:(1)pra-C组:pra-C 20 mg·kg-1·d-1
ig ,配成 2 mg·0.2 mL-1浓度 ,以聚乙二醇 400作为溶
剂 。(2)Nif组:为已知药对照 ,硝苯地平(nifedipine)
20 mg·kg-1·d-1 ig ,同样以聚乙二醇 400作为溶剂。
(3)溶剂对照组:聚乙二醇 400 2 mL·kg-1·d-1 ig ,连
续给药 30 d ,前 15 d于 d 1 ,5 , 10 ,12和 d 13 ,后 15 d
于 d 20 ,25 ,27和 d 30 ,分别在给药后2 ,4 ,6 , 20和 24
h各测血压 3次 ,取平均值 。
　　正常血压大鼠　正常清醒血压大鼠 24只 ,测量
3次血压 ,取平均值 ,与上述 RHR一样分为 3组 ,给
药方法与剂量亦同上 ,连续 30 d 。
　　锥动脉 、冠脉左旋支与股动脉阻力的测定　体
重(14±4)kg ,杂种犬 36只 , ♀♂兼用 ,以♂为主 ,按
本研究室建立的直接测定外周血管阻力的方法[ 5] ,
iv戊巴比妥钠 30 mg·kg-1麻醉 ,人工呼吸 ,从颈根部
分离锥动脉 , iv 肝素 5 mg·kg-1 , 1-2 h 后再注射 3
mg·kg-1 ,分离一侧颈动脉并插管 ,由颈动脉供血 ,通
过 RDB-III型输液泵 ,将血液输送到直接插入锥动
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DOI :10.16438/j.0513-4870.2001.11.001
脉的插管 ,调节输液泵的流量 ,使测定的外周血管阻
力与血压基本接近 ,记录锥动脉阻力 ,在泵后管道中
用恒温水浴(37±0.5)℃,保持血液温度 ,分离另一
侧颈动脉记录全身血压。待血压与外周阻力稳定后
进行实验 ,分别于给药前后记录血压 、外周阻力与心
率。另用犬6只 ,左第四肋间开胸 ,剪开心包缝于胸
壁成摇篮状 ,于左心耳下方分离冠脉左旋支 ,同上法
测定冠脉阻力 。犬 6 只同上法测定股动脉阻力 。
pra-C 用聚乙二醇 400 配成 20 μg·0.2 mL-1及 100
μg·0.2 mL-1两种浓度 ,以 0.2 mL·kg-1的容量 iv ,并
以同等容量的溶剂作对照给药 。6只犬给予溶剂对
照 ,给药后观察 90 min ,对血压 、阻力均无影响。
　　小鼠耐缺氧实验　取 18-24 g 昆明种小鼠 54
只 ,按体重 、性别 、活动状态分为6组 ,每组 9只。每
批实验共 9只小鼠 ,pra-C 组 、pra-E组及溶剂对照组
均3只 , ig给药 15 min 后 ,分别 sc 异丙肾上腺素 20
mg·kg-1 ,25 min后将 9只小鼠置于同一密闭玻璃容
器内(内用有机玻璃隔成 9格),容器内放有吸收
CO2 的钠石灰 ,观察小白鼠死亡时间 ,作为耐缺氧指
标 ,实验期间室温 20-25℃。
　　统计学处理　所有数据均采用 x ±s 表示 ,组
间分析采用 t检验。
结 果
1　pra-C对肾型高血压大鼠的降压作用
经两肾一夹手术后 6周 ,形成稳定的高血压 ,血
压值以 mmHg(kPa)表示 , pra-C 组血压原为 124±2
(16.5±0.2),手术后血压升高为 213±10(28.4±
1.3), 较原水平上升 73%, Nif 组较原水平上升
81%,溶剂对照组上升 75%;在给予 pra-C 前 2周于
给药后 2 h血压即开始显著下降为 176±5(23.4±
0.6),较原水平降低18%,6 h为降压峰值时间 ,血压
下降至 164±4(21.8±0.5),较原水平降低 23%,持
续到 20 h 183±7(24.4±0.9)仍较原水平降低 14%。
而Nif 降压作用较强 , 给药后 2 h 即降低原水平
29%,峰值时间为 4 h ,较原水平降低 31%, 6 h后血
压即已恢复 , 可见 pra-C 降压作用较 Nif 温和而持
久。溶剂对照组无任何影响 。给药后 2 周可见 ,
pra-C降压作用较前 2周更强 ,更持久 ,在给药后 2 h
为155±3(20.4±0.6)降低原水平 29%, 6 h仍为作
用峰值时间 ,血压为 144±2(19.2±0.2),降低原水
平33%,直到 24 h 181.5±1.5(24.2±0.2),仍低于
原水平15%,而Nif的降压效果与前 2周相似 ,可见
pra-C给药时间愈久 ,降压作用愈强愈持久 ,无耐药
现象 ,长期给药优于Nif ,溶剂对照组无影响。
2　pra-C对正常血压大鼠的降压作用
ig pra-C 20 mg·kg-1 30 d后 ,d 30测量血压 ,药
后 6 h为降压峰值时间血压由原水平 127±3(16.9
±0.4)降至 97.5 ±2.3(13 ±0.3),降低原水平的
23%,20 h已基本恢复。Nif降压峰值在 2-4 h ,降
低原水平 22%与 19.6%, 6 h已基本恢复。说明二
者对正常血压动物降压作用较弱 ,但 pra-C 的降压
作用较Nif温和持久 ,与作用于高血压模型一致。
3　pra-C与 pra-E对外周血管阻力的影响
3.1　对锥动脉血管阻力的作用　麻醉杂种犬 24
只 ,pra-C 100 μg·kg-1 iv 及 20 μg·kg-1 iv ,阻力与血
压表示值 mmHg(kPa)大剂量降低锥动脉阻力较小
剂量更显著 , 100μg·kg-1降低锥动脉阻力的峰值时
间在 60 min ,给药前 128±15(17±2.0) 119.0±1.3
(15.9±1.3)降低到 68±8(9.0±1.0) 62±7(8.2±
0.9)降低了原水平 47%, 60 min后开始回升 ,到 90
min锥动脉阻力为 92±11(12.7±1.5) 88±11(11.7
±1.5)仍比原水平低 25%,可见 pra-C 降低锥动脉
阻力时间持久。20μg·kg-1降低锥动脉阻力的峰值
时间在 50 min给药前 123±12(16.4±1.7) 117±12
(15.6±1.7)降低到 73±7(9.7±1.0) 57±7(7.7±
1.0),降低了原水平的 40.8%, 60 min后开始回升 ,
90min已恢复到原水平 ,二者呈明显的剂量相关。
血压亦相应降低 ,但较锥动脉阻力降低较少 ,而且峰
值时间也不一致。pra-C 100μg·kg-1 iv 降压峰值时
间在50 min ,从给药前 132±15(17.5±2.1) 125±15
(16.7 ±2.1)降低到 101±12(13.4 ±1.6) 95 ±9
(12.6±1.3)降低原水平 23%,20 μg·kg-1降压峰值
时间也在 50 min , 降低原水平 24%。心率减慢 ,
pra-C 100 μg·kg-1在 15 min时从给药前(175±14)次
min ,降低到(149±14)次 min ,减少原水平 14.8%,
20μg·kg-1在 30 min时减少原水平 12%。pra-E 20
μg·kg-1锥动脉阻力显著降低 ,峰值在 50 min ,降低
原水平 29%,较同剂量的 pra-C 作用较弱 ,持续到 70
min即已恢复原水平;血压降低峰值在 30-40 min
降低原水平 18%,心率轻度减慢 30 min时减少原水
平 12%。
3.2　对冠脉左旋支与股动脉阻力的影响　麻醉杂
种犬 pra-C 100 μg·kg-1 iv (n =4)在作用峰值时间
30 min ,冠脉左旋支阻力降低原水平 27%,血压降低
原水平 12%, 持续 30 min 后逐渐恢复。pra-E 20
μg·kg-1冠脉阻力降低原水平 13%,血压 7%,峰值
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时间 30 min ,持续 30 min后恢复 。pra-C 与 pra-E(n
=4)分别 iv 100μg·kg-1后 ,pra-C使股动脉阻力降低
原水平 36%, 血压 25%, pra-E 降低股动脉阻力
12%,血压 8%,二者峰值时间均为 30 min ,以后逐渐
回升 。pra-E作用较弱 。
4　对小鼠耐缺氧的影响
pra-C 25 mg·kg-1 ig ,小白鼠耐缺氧时间为(11.2
±1.4)min(n=9),同量pra-E(7.6±1.2)min(n=
9),溶剂对照组(6.1±0.8)min (n=9),二者与对照
组比较有显著性差异(P <0.01)。 pra-C 12.5
mg·kg-1 ig ,pra-C耐缺氧时间为(7.9±0.9)min ,同
量pra-E (7.0±0.8)min , 溶剂对照组(6.0±0.7)
min ,与对照组比较有显著性差异(均 P <0.01)。
讨 论
本研究室曾对江苏产白花前胡进行品种鉴定 ,
确定系 Pencedanum praeruptorum Dunn ,根据提取的前
胡甲 、乙 、丙及 E 素进行了降压与抗心肌缺血研究
的筛选研究 ,发现其中前胡丙素(pra-C)扩张血管作
用最强 ,虽然早年已确定其结构式 ,但未见有关降压
作用的研究报告 。本文用肾型高血压(RHR)大鼠模
型和正常血压大鼠研究其降压效应 ,两种动物 ig 一
次 pra-C 后血压即下降 ,降压峰值在 6 h ,连续给药
30 d 者降压效应比 15 d 强 ,而且持久 ,说明该药无
耐药性。与同剂量Nif比较 ,降低幅度基本相似 ,但
Nif持续时间短 ,开始时降压幅度稍强一些 ,但无显
著差别 。而 pra-C 降压作用温和持久 ,可见此药很
有开发的价值。不同剂量 pra-C 对外周血管有明显
的扩张作用 ,在控制流量与压力情况下 ,能明显降低
锥动脉 、冠脉 、下肢血管阻力 ,以降低锥动脉阻力作
用最强 ,并呈剂量依赖性 。pra-C降低外周阻力时亦
降低血压 ,提示其降压作用主要是通过降低外周阻
力;冠脉左旋支与下肢血管阻力亦显著降低 ,但对下
肢阻力作用较降低冠脉阻力强 ,这些作用说明 pra-C
在降低血压时能扩张脑 、心血管 ,增加供血供氧 ,对
高血压患者是有利的 。小鼠耐缺氧实验表明 pra-C
及 pra-E均能显著延长耐缺氧时间 ,且呈剂量依赖
性 ,提示 pra-C及 pra-E对心肌缺氧是很有利的。本
室研究也证明 pra-C能减轻心脏受缺血再灌注的伤
害[ 4] ,我们用高血压左室肥厚的模型[ 6 , 7] ,pra-C能有
效地逆转高血压左室肥厚 ,改善心脏舒张功能 ,降低
胶原含量 ,改善左室肥厚心肌的Na+ ,K+ ,-ATP 酶和
Ca
2+-ATP 酶 ,也能逆转高血压左室肥厚动物血管肥
厚的病理改变 ,提示 pra-C 作为抗高血压药物进行
深入研究 ,有很重大的意义。更重要的是 pra-C 在
降压时 ,即使外周阻力下降很低 ,心率并没有反射性
增快 ,随着剂量增大 ,心率减慢 ,在测定锥动脉阻力
时 ,心率减慢呈剂量依赖性 ,有利于降低心肌耗氧
量 。我们曾用离体豚鼠右心房[ 8] 进行研究 , pra-C 10
μmol·L-1给药后 10 min右房自律性下降(86±8)%,
40 min后抑制作用趋于稳定 ,下降(71±5)%,而且
抑制 CaCl2 所致右心房频率加快作用。离体实验也
证明了整体犬实验时心率减慢的作用 ,但此减慢的
幅度很少 ,不会造成心率过缓。
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·805·药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2001 , 36(11):803-806
EFFECTS OF PRAERUPTORIN CON BLOOD PRESSURE
IN HYPERTENSIVE RATS AND VASCULAR RESISTANCE IN DOGS
RAO Man-ren , CHEN Dan
(Department of Cardiovascular Pharmacology , Nanjing Medical University , Nanjing 210029 , China)
ABSTRACT:AIM　To study the effects of praeruptorin C (pra-C)on conscious renovascular hypertensive and
normotensive rats and the vascular resistance of vertebral , left circumflex coronary and femoral artery in anesthetized
dogs.METHODS　Hypertensive rats were obtained after the left renal arteries of normal rats were narrowed to 0.2 mm
diameter by silver clips.Systotic blood pressure was measured by the tail cuff method.Measurements of systolic blood
pressure were carried out before administration of the drug as well as 2 , 4 , 6 , 20 and 24 h after drug administration.
Hypertensive and normotensive rats were given pra-C 20mg·kg-1 orally once daily for 30 days.Using sum of squares of
deviations from the mean data were analysed and compared with the controls before and after drug administration.
Nifedipine was compared with pra-C on the same dose.Vascular resistance were measured on the constant rate perfusion
preparation.RESULTS　Pra-C reduced significantly the blood pressure in hypertensive and normotensive rats.The peak
effect of pra-C and nifedipine were observed 4-6 h and 2-4 h after drug administration respectively.The hypotensive
effect of pra-C was similar to that of the nifedipine at the same dose , but the action of oral pra-C lasted longer than that
of nifedipine.The blood pressure lowering effect of pra-C after 3 weeks(20-30 d)of treatment is evenmore potent than
at the beginning (1-15 d)of the trial.This indicates that there is no acquired tolerance in blood pressure.Pra-C 20
μg·kg-1 or 100μg·kg-1 iv in dogs produced distinct fall of vascular resistance in vertebral , left circumflex coronary and
femoral arterial resistance.Peak of effect was observed 50-60 min after drug administration.Reduction in vertebral
vascular resistance was much more than that of the other two arteries.However , the effects recovered to its initial values
70 min after medication.The medication caused a reduction of systolic blood presure and slowing of heart rate.Pra-C is
better than nifedipine in slowing heart rate.Pra-C prolonged the tolerance to anoxia in mice.CONCLUSION　These
results suggest that the antihypertensive action of pra-C may be due to peripheral vasodilation.It is reasonable to
anticipate that pra-C may be an agent of choice in the treatment of hypertensive encephalopathy.
KEYWORDS:praeruptorin C;renovascular hypertensive rats;pheripheral vascular resistance;tolerance to anoxia
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