全 文 ：中　国　药　科　大　学　学　报
Journa l of China Pharmaceutical Universi ty　 2001, 32( 5): 339～ 341
白花前胡丙素与类似物的化学沟通
⒇
孔令义* , 吴献礼 , 闵知大
(中国药科大学天然药物化学教研室 , 南京 210038)
摘　要　目的: 将白花前胡丙素与其类似物进行化学沟通 ,为进一步进行结构修饰奠定基础。方法: 控制碱
水解条件 ,得到白花前胡丙素的三个水解产物 ,采用在二氯甲烷溶剂中与相应的酸直接酰化的方法得到各种类
似物。 结果: 合成了三种白花前胡的类似物 ,即 3′( S ) -当归酰氧基 -4′(R ) -异戊酰氧基 -3′, 4′-二氢邪蒿内酯 、 3′
( S ) , 4′( S) -二乙酰氧基 -3′, 4′-二氢邪蒿内酯和 3′( S ) , 4′(R ) -二乙酰氧基 -3′, 4′-二氢邪蒿内酯。 结论:合成的三
个白花前胡丙素的类似物中 ,两个为新化合物 ,一个为已知的天然产物。
关键词　白花前胡丙素 ; 化学沟通
中图分类号: R284　　文献标识码: A　　文章编号: 1000-5048( 2001) 05-0339-03
　　白花前胡丙素 [(+ ) -praerupto rin A ]是我国
学者从中药白花前胡 ( Peucedanum praeruptorum )
根中分离鉴定的单体化合物 [1 ] , 其化学名为 2-
Butenoic acid, 2-methyl , 10-( acetylo xy ) -9, 10-
dihydro-8, 8-dimethyl-2-oxo-2H, 8H-benzo [1, 2-
b: 3, 4-b′] dipy-ran-9-yl ester, [ 9S-[ 9α( Z ) ,
10α] ]。近年来发现白花前胡丙素具有突出的降低
血压和舒张冠状动脉血管的药理作用 ,其作用机理
是钙离子拮抗作用 [2 ]。白花前胡丙素在心血管方面
的显著活性受到了国内外学者的关注 ,是一个比较
受重视的天然来源的先导化合物 [3 ]。
白花前胡丙素是一种角型吡喃骈香豆素类化
合物 ,其结构特点是香豆素分子中 7, 8位形成一
个二氢吡喃环 ,这个环的 3′, 4′位是两个手性碳原
子 ,并分别与当归酰氧基、乙酰氧基相连。白花前胡
丙素与其类似物的结构差别就在于两个手性碳原
子的构型不同以及连结的两个酰氧基结构不同。白
花前胡丙素及其类似物的心血管方面的活性与两
个手性碳原子的构型及酰氧基的结构有密切的关
系。白花前胡丙素的结构修饰 ,主要是保留其母核
结构 ,而改变两个手性碳原子的相对构型和酰氧基
的化学结构 ,以探讨这些结构因素对这类化合物心
血管方面药理活性的影响。 为了达到这一目的 ,首
先必须研究白花前胡丙素的水解条件对两个手性
碳构型的影响以及水解产物酰化的最佳条件。
化合物 3′( S ) -当归酰氧基 -4′(R ) -异戊酰氧基
-3′, 4′-二氢邪蒿内酯、 3′( S ) , 4′( S )-二乙酰氧基 -
3′, 4′-二氢邪蒿内酯、 3′( S ) , 4′(R ) -二乙酰氧基 -
3′, 4′-二氢邪蒿内酯等都是与白花前胡丙素具有相
同结构母核的类似物。实现白花前胡丙素与这些化
合物的化学沟通 ,对于建立白花前胡丙素的水解控
制条件和水解产物酰化条件的选择具有重要意义。
本文首先建立了控制白花前胡丙素的碱水解条件 ,
并探讨了水解条件对 C-3′和 C-4′构型的影响 ,研
究了水解产物的 C-3′-OH和 C-4′-OH的酰化条
件 ,在国内外首次实现了白花前胡丙素与上述类似
物的化学沟通 ,为进一步进行白花前胡丙素的结构
修饰奠定了基础。
白花前胡丙素在碱的作用下 ,一般生成三种水
解产物。 即只有 C-4′酰基被水解掉且 C-4′构型发
生改变的水解产物 ,两个酰基均被水解掉且 C-3′
和 C-4′保持原构型的水解产物和两个酰基均被水
解掉且 C-4′构型发生反转的水解产物。 水解反应
的同时 ,伴随有内酯环的开裂 ,酸化后又恢复到原
来的内酯结构。如果碱的浓度过大或反应时间过
长 ,则香豆素母核变为反式桂皮酸结构 ,加酸后也
339
⒇收稿日期　 2001-07-06　* 通讯作者 Tel: 025-5391289　 E-mai l: lyk ong@ jlonline. com
基金项目:国家自然科学基金 ( No. 29872058)、高等学校优秀青年教师教学科研奖励计划资助项目
无法复环 ,故必须严格控制碱水解条件。我们建立
的最佳条件为 0. 5 mol /L KOH, 反应温度 60℃ ,
反应时间 20 min。 这时得到的单酰化物和两种全
水解产物的比例约为 2∶ 1∶ 1。
三种水解产物的酰化反应均采用在二氯甲烷
溶剂中与相应的酸直接酰化的方法得到各种转化
产物。 反应中涉及 C-3′和 C-4′两个手性碳原子的
构型。特别是 C-4′碳原子是一个苄基碳原子 ,反应
中容易发生构型转化。 酰化反应是一个可逆反应 ,
为了使反应进行完全 ,必须不断除去反应中生成的
水。 本文采用二环己基碳二亚胺 ( DCC) 作脱水
剂 ,并采用对二甲氨基吡啶 ( DM AP) 作为催化
剂 ,结果证明可顺利进行单酰化物的单酰化反应和
全水解产物的双酰化反应 ,生成预期的化学沟通产
物 ,并均能保持反应产物 C-3′和 C-4′的原构型。
1　实验部分
熔点用日本 Yanaco M P-S3型显微熔点测定
仪 (温度未校正 )。比旋度用 Perkin-Elmer 241型
旋光仪。红外光谱用 Perkin-Elmer型红外分光光
度计 ( KBr压片 )。 核磁共振光谱用 Bruker-AM-
500型核磁共振光谱仪。 质谱用 JEO L-DX-300型
质谱仪。薄层层析和柱层析用硅胶均为青岛海洋化
工厂生产。化学药品和试剂均为分析纯。
1. 1　提取分离和结构鉴定
白花前胡根粗粉 1. 5 kg , 用石油醚提取 3次 ,
回收石油醚得浸膏 25 g, 将上述浸膏进行硅胶
( 100～ 200目 )柱层析分离 ,石油醚-乙酸乙酯梯度
洗脱 ,其中石油醚 -乙酸乙酯 ( 10∶ 1)洗脱物以石油
醚 -乙酸乙酯 ( 4∶ 1)反复进行重结晶 ,得白花前胡
丙素 ( 1) 3. 4 g。 白色针晶 , mp 155. 0～ 156. 0℃。
[α]D + 7. 5°( c 1. 0, CHCl3 )。 EIM S m /z: 386
( M
+ ) , 286, 244, 229, 191, 83 ( 100 ) ,
55。1 HNMR( 500M Hz, CDCl3 )δ: 6. 24 ( 1H, d, J
= 9. 5Hz, H-3) , 7. 59 ( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-4) ,
7. 37 ( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 82 ( 1H, d, J=
8. 6Hz, H-6) , 5. 35 ( 1H, d, J= 4. 8Hz, H-3′) ,
6. 61 ( 1H, d, J= 4. 8Hz, H-4′) , 1. 43 ( 3H, s, C-
2′-CH3 ) , 1. 38 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 6. 08 ( 1H,
m , H-3) , 1. 98 ( 3H, br d, H-4 ) , 1. 88 ( 3H,
s, H-5) , 2. 10 ( 3H, s, H-2 )。
1. 2　碱水解
将白花前胡丙素 1. 0 g溶于 40 m l二氧六环
中 ,加入 15 ml 0. 5 mo l /L KOH, 保持 60℃搅拌
反应 20 min。反应液冷却后滴加 10% H2 SO4至 pH
偏酸性 ,室温下搅拌 2 h。 将反应液过滤 ,滤液用
CHCl3反复萃取 ,萃取液用 10% Na HCO3洗涤 ,减
压回收 CHCl3 ,残留物进行硅胶柱层析 ,用 CHCl3-
MeOH( 99∶ 1)洗脱 ,得化合物 2( 165 mg ) , 3( 138
mg )和 4( 147 mg )。
3′( S) -当归酰基 -4′( R )-反式凯林内酯 ( 2): 白
色针晶 , mp 132. 0～ 133. 0℃ , [α]D+ 8. 9°( c 0. 5,
CHCl3 ) . EIM S m /z: 344( M+ ) , 244, 229 ( 100) ,
191, 153, 83。1HNMR( 500M Hz, CDCl3 )δ: 6. 25
( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-3) , 7. 61 ( 1H, d, J=
9. 5Hz, H-4) , 7. 37 ( 1H, d, J= 8. 5Hz, H-5) ,
6. 83( 1H, d, J= 8. 5Hz, H-6) , 5. 34( 1H, d, J=
3. 6Hz, H-3′) , 6. 62( 1H, d, J= 3. 6Hz, H-4′) ,
1. 48 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 40 ( 3H, s, C-2′-
CH3 ) , 6. 08( 1H, brd H-3′) , 1. 98( 3H, d, H-4′) ,
1. 84( 3H, s, H-5′)。
3′( S ) , 4′( S ) -顺式凯林内酯 ( 3): 白色方晶 ,
mp 170. 0～ 172. 0 ℃ , [α]D + 76. 0°( c 1. 0,
CHCl3 ) . EIM S m /z: 262 ( M
+ ) , 191, 162, 134,
72, 55。1 HNMR( 400M Hz, CD3OD)δ: 6. 25( 1H,
d, J= 9. 5Hz, H-3) , 7. 88( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-
4) , 7. 46( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 77( 1H, d,
J= 8. 6Hz, H-6) , 3. 76( 1H, d, J= 4. 9Hz, H-3′) ,
5. 10( 1H, d, J= 4. 9Hz, H-4′) , 1. 43( 3H, s, C-
2′-CH3 ) , 1. 42( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 3. 35( 1H, s,
O H) , 2. 15( 1H, s, O H)。
3′( S ) , 4′( R ) -反式凯林内酯 ( 4): 白色针晶 ,
mp 184. 5-186. 0℃ , [α]D - 21. 5°( c 0. 5, CHCl3 ) .
EIM S m /z: 262 ( M
+ ) , 191, 162, 134, 107, 72,
55。 1HNMR( 500M Hz, CDCl3 )δ: 6. 24( 1H, d, J=
9. 5Hz, H-3) , 7. 65 ( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-4) ,
7. 31( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 78( 1H, d, J=
8. 6Hz, H-6) , 3. 84( 1H, d, J= 6. 7Hz, H-3′) ,
4. 99( 1H, d, J= 6. 7Hz, H-4′) , 1. 52( 3H, s, C-
2′-CH3 ) , 1. 30( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 25( 2H, s,
2O H)。
1. 3　水解产物的酰化
化合物 2 100mg , 溶于 6 ml无水 CH2 Cl2中 ,
340 　 　 中 国 药 科 大 学 学 报 　 　 32卷
加入 DMAP 2 mg、 DCC 1. 0 mmo l和异戊酸 90
mg, 搅拌下回流反应 3 h. 反应液冷却后过滤 ,滤
液减压回收溶剂 ,残留物进行硅胶柱层析 ,石油醚 -
EtO Ac ( 4∶ 1)洗脱 ,得一新化合物 5 , 3′( S )-当归
酰氧基 -4′(R ) -异戊酰氧基-3′, 4′-二氢邪蒿内酯 ,
35 mg. mp 155. 5～ 157. 0℃ , [α]D+ 14. 8°( c 1. 0,
CHCl3 ) . EIM S m /z: 428( M
+ ) , 328, 244, 213,
83( 100) , 55.
1
HNM R( 500MHz, CDCl3 )δ: 6. 25
( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-3) , 7. 60 ( 1H, d, J=
9. 5Hz, H-4) , 7. 38( 1H, d, J= 8. 5Hz, H-5) , 6. 82
( 1H, d, J= 8. 5Hz, H-6) , 5. 38 ( 1H, d, J=
3. 5Hz, H-3′) , 6. 27 ( 1H, d, J= 3. 5Hz, H-4′) ,
1. 47 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 38 ( 3H, s, C-2′-
CH3 ) , 6. 09( 1H, m, H-3 ) , 1. 96( 3H, brd, H-
4) , 1. 85 ( 1H, brs, H-5) , 2. 31 ( 2H, m , H-
2 ) , 1. 10 ( 1H, m, H-3 ) , 0. 97 ( 3H, d, J=
6. 2Hz, H-4 ) , 0. 96( 3H, d, J= 6. 3Hz, H-5 ) .
化合物 3 100 mg, 溶于 6 ml无水 CH2 Cl2中 ,
加入 DM AP 2 mg , DCC 1. 0 mmo l和乙酸 200
mg,搅拌下回流反应 4 h。反应液放冷后过滤 ,滤液
减压回收溶剂 ,残留物进行硅胶柱层析 ,石油醚 -E-
tO Ac ( 5∶ 1)洗脱 ,得一已知化合物 6, 3′( S ) , 4′
( S ) -二乙酰氧基-3′, 4′-二氢邪蒿内酯 [4 ] , 40 mg。
mp 158. 5～ 160. 0℃ , [α]D+ 6. 7°( c 0. 5, CHCl3 )
. EIM S m /z: 346 ( M
+ ) , 286, 245, 230, 229
( 100) , 213, 191, 190, 134, 72, 43. 1HNMR( 500
MHz, CDCl3 )δ: 6. 24( 1H, d, J= 9. 4Hz, H-3) ,
7. 60( 1H, d, J= 9. 4Hz, H-4) , 7. 37( 1H, d, J=
8. 5Hz, H-5) , 6. 80 ( 1H, d, J= 8. 5Hz, H-6 ) ,
5. 30( 1H, d, J= 4. 4Hz, H-3′) , 6. 56( 1H, d, J=
4. 4Hz, H-4′) , 1. 45 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 43
( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 2. 15( 3H, s, H-2) , 2. 10
( 3H, s, H-2 ) .
化合物 4 100 mg , 溶于 6 m l无水 CH2 Cl2中 ,
加入 DMAP 2 mg , DCC 1. 0 mmol和 乙酸 200
mg ,搅拌下回流反应 4 h。反应液放冷后过滤 ,滤液
减压回收溶剂 ,残留物进行硅胶柱层析 ,石油醚 -E-
tO Ac ( 5∶ 1)洗脱 ,得一新化合物 7, 3′( S ) , 4′( R ) -
二乙酰氧基 -3′, 4′-二氢邪蒿内酯 , 65 mg。 mp
152. 5～ 154. 0℃ , [α]D+ 15. 8°( c 0. 5, CHCl3 ) .
EIM S m /z: 346( M
+
) , 286, 230, 229( 100) , 213,
191, 134, 72, 43. 1HNM R( 500M Hz, CDCl3 )δ:
6. 22( 1H, d, J= 9. 5Hz, H-3) , 7. 58( 1H, d, J=
9. 5Hz, H-4) , 7. 37( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-5) , 6. 82
( 1H, d, J= 8. 6Hz, H-6) , 5. 34 ( 1H, d, J=
3. 5Hz, H-3′) , 6. 26( 1H, d, J= 3. 5Hz, H-4′) ,
1. 46 ( 3H, s, C-2′-CH3 ) , 1. 39 ( 3H, s, C-2′-
CH3 ) , 2. 13( 3H, s, H-2) , 2. 09( 3H, s, H-2 ) .
参 考 文 献
[1 ]　陈政雄 ( Chen ZX) ,黄宝山 ( Huang BS) ,佘其龙 ( Sh e Q L) ,等
. 中药白花前胡化学成分的研究 -四种新香豆素的结构 [ J] .
药学学报 ( Acta Pharm S in ) , 1979, 14( 8): 486-496.
[ 2 ]　吴　欣 ( Wu X) ,饶曼人 ( Rao M R) . 前胡丙素对离体豚鼠心
房及人体心肌顺应性的影响 [ J] . 中国药理学报 ( Acta Phar-
macol S in ) , 1990, 11( 3): 235-238.
[3 ]　彭司勋 ( Peng SX) . 心血管药物研究进展 . 中国药学年鉴
[M ] . 南京∶东南大学出版社 , 1993∶ 43-47.
[4 ]　孔令义 ( Kong LY) ,李　铣 ( Li X ) ,裴月湖 ( Pei YH) ,等 . 白
花前胡中前胡香豆素 D和前胡香豆素 E的分离和鉴定 [ J] .
药学学报 ( Acta Pharm S in ) , 1994, 29( 1): 49-54.
The Chemical Correlation between (+ ) -Praeruptorin A and its
Similar Compounds
KONG Ling-Yi, W U Xian-Li, M IN Zhi-Da
Department of N atural Medicinal Chemistry , China Pharmaceut ical University , Nanjing 210038
ABSTRACT　 AIM　 The chemical cor relation betw een (+ )-praeruptorin A and i ts similar compounds
w as conducted, w hich lay a good foundation fo r the further st ructural modi fica tion of (+ ) -praeruo to rin
A. METHODS　 Controlling the conditions of ba sic hydroly sis, three hydroly sis products w ere obtained
which further acyla ted wi th acids in dichlo romethane to giv e the simila r compounds. RESULTS　 Three
simi lar compounds, 3′( S ) -angelo ylox y-4′( R ) -isova lery lox y-3′, 4′-dihydroseselin, 3′( S ) , 4′( S ) -diace-
toxy -dihydro seselin, 3′( S ) , 4′( R ) -diaceto xy-3′, 4′-dihydroseselin, w ere semisynthesized. CONCLU-
SION　 Among the th ree similar compounds, tw o w ere new compounds, and ano ther one was a known
natural products.
KEY WORDS　 Praerupto rin A; Chemical co rrela tion
3415期　 孔令义等: 白花前胡丙素与类似物的化学沟通