全 文 ：第 34卷 第 3 期
378 2005 年 5月
卫 生 研 究
JOURNAL OF HYGIENE RESEARCH
Vol.34 No.3
May 2005
文章编号:1000-8020(2005)03-0378-03 ·综述·
软骨藻酸与人类健康关系研究进展
吴多加 综述 李凤琴 审校
中国疾病预防控制中心营养与食品安全所 ,北京 100021
摘要:软骨藻酸(DA)是主要由拟菱形藻属硅藻产生的一种谷氨酸和红藻酸的类似物 , 能够污染鱼贝类
等海洋生物 ,是引起人类记忆缺失性中毒的致病因子。目前世界各地均有 DA 检出 , 随着赤潮的频繁爆发和
软骨藻酸中毒事件的不断发生 ,对软骨藻酸的研究尤其是对其兴奋性神经毒性机制的研究越来越多。本文
就 DA理化性质 、产生菌 、污染情况 、人类中毒情况 、毒性机制和分析方法等方面进行综述。
关键词:软骨藻酸 毒性 分析方法 健康
中图分类号:R155.32 Q593.2 R595.7 文献标识码:A
Domoic acid and human health
Wu Duo-jia and Li Feng-qi
Institute for Nutrition and Food Safety , China CDC , Beijing 100021 , China
Abstract:Domoic acid (DA), structurally related to glutamic and kainic acid , mainly generated by Pseudo -
nitzschia diatom.It often contaminates halobios such as fish and seashell and cause the Amnesic Shellfish Poisoning in
human beings with the consumption of foods contaminated by DA.DA has been detected from seafoods worldwide.As the
frequent occurrence of red tide and outbreak of human poisoning , more and more studies focus on DA , especially on its
excitotoxicity.The producing alga , physico-chemical properties , natural contamination of seafoods , information on human
poisoning , toxicity and analytical methods of DA are reviewed.
Key words:domoic acid , toxicity , analytical methods , human health
作者简介:吴多加 ,女 ,硕士研究生
软骨藻酸(domoic acid , DA)是由海洋硅藻产生的一种兴
奋性神经毒性氨基酸 ,它可在鱼贝类中富集 , 人类摄入后能够
引起记忆缺失性中毒(amnesic shellfish poisoning , ASP), 故又称
记忆缺失性贝类毒素。本文就 DA 的毒性与人类健康的关系
等进行综述。
1 理化性质
DA分子式C5H21NO6 , 分子量 311.34 , 纯品为无色晶体 , 对
热稳定 ,熔点为 223 ～ 224℃。易溶于水(8mg ml)、稀酸和碱溶
液中 ,微溶于甲醇(0.6mg L)和乙醇 , 不溶于石油醚和苯;紫外
光谱最大吸收波长为 242nm。 DA 标准品的乙腈:水(1∶9)溶
液在-12℃避光保存可稳定 1年左右。其化学结构与红藻氨
酸(kainic acid , kainate , KA)和谷氨酸(Glu)相似(结构式见图
1)。近年来从某些藻类中相继分离出与 DA结构类似的同族
化合物异软骨藻酸A 、B、C 、D、E 、F以及降软骨藻酸 , 这些化合
物的毒性都比 DA弱[ 1] 。
2 产生藻
DA 是由硅藻门 、羽纹硅藻纲(Pennatae)、管壳缝目
(Aulonoraphidinals)、菱形藻科(Nitzschiaceae)中的拟菱形藻属
(Pseudo-nitzschia)和菱形藻属(Nitzschia)中硅藻的某些种产生
图 1 DA的化学结构
的一种兴奋性神经毒素。 1958 年 , Takemoto和 Diago首次从日
本鹿儿岛县的大型藻类树枝软骨藻(Chondria armata domoi)
中分离出 , 并以该藻的日文名命名。该藻在传统医学中被用
作驱肠虫剂。 1975 年 Impellizzeria等人从生长在地中海的一
种红藻(Alsidium Corallinum)中也分离出 DA 。 1987 年加拿大
爱德华王子岛发生由 DA 导致的人类贝类中毒 , 进一步的研
究发现 DA 的产生藻为硅藻中尖刺拟菱形藻的多列变种
(Pseudo-nitzschia Pungens.f.multiseries),并首次发现硅藻也能
产生藻毒素。随后发现 , 在适宜的条件下 , 拟菱形藻属中的伪
优美拟菱形藻(P.pseudodelicatissima)、澳洲拟菱形藻(P.
australis)、成列拟菱形藻(P.seriata)和菱形藻属的 Nitzschia
actydrophila 以及人工养殖的双眉藻属的咖啡形双眉藻
(Amphora coffaeiformis)也可产生 DA , 特别是拟菱形藻属和菱
形藻属中的海洋硅藻大量繁殖形成赤潮后的初始阶段 DA 产
量较高[ 1] , 可见 DA是与赤潮发生密切相关的一种生物毒素。
研究发现 ,藻类产 DA 的能力有地域的差异 , 某一地区的
非产毒藻在其它地区却产毒 , 反之亦然。如 Rhodes 等在 1996
年发现新西兰某地生长的尖刺拟菱形藻(P.pungens)能产生
DA ,而该藻在新西兰的其它地区却不产毒;1994 年 Lundholm
等发现原被认为不产毒的成列拟菱形藻在欧洲海域却产毒;
而在加拿大Fundy 湾等地发现产毒的伪优美拟菱形藻在澳大
利亚的 Tasmanian 和 Victorian 海域却是无毒藻。到目前为止 ,
共发现拟菱形藻属 20 多个种 , 可产毒者有 7 种 , 包括多列拟
菱形藻 、伪优美拟菱形藻 、澳洲拟菱形藻 、优美拟菱形藻(P.
delicatissima)、成列拟菱形藻 、尖刺拟菱形藻(P.pungens)和虚
假拟菱形藻(P .fraudulenta)[2] 。其中多列拟菱形藻 、伪优美
拟菱形藻和澳洲拟菱形藻为普遍认同的 3 个产毒藻种。
3 污染情况
20 世纪 80 年代末期 , DA 只在北美大西洋沿海被发现 ,至
90 年代初 , 污染范围扩展到美国 、加拿大的太平洋海域以及
新西兰等地 ,而到 90 年代中期 , 相继在丹麦及其它欧洲国家
的海域中发现。另外 ,日本 、韩国等亚洲国家也从拟菱形藻或
贝类中检测到 DA。到目前为止 , 世界各国均有 DA 检出 , 由
此导致的人类和动物的贝类中毒事件层出不穷。但不同地区
的产毒优势藻种各异 ,存在明显的地理差异[ 2] 。
1987年 , 加拿大爱德华王子岛的东海岸爆发了食用紫贻
贝引起人类中毒死亡的事件 ,经分析鉴定引起中毒的活性成
分为 DA ,产毒藻为多列拟菱形藻 。1989 年在加拿大东部的
Fundy海岸 , 从贻贝中也检测出了由伪优美拟菱形藻产生的
DA。1991 ～ 1994年 , 太平洋海岸连续爆发由澳洲拟菱形藻形
成的赤潮 ,由此造成鱼贝类被 DA严重污染。 1991 年 , 美国的
太平洋海岸爆发了有毒拟菱形藻赤潮 , 加利福尼亚的蒙特利
湾有100多只褐色鹈鹕和鸬鹚吃了富集有 DA 的凤尾鱼而死
亡 ,产毒藻为澳洲拟菱形藻。同年 10～ 11 月份 , 从华盛顿州
及俄勒冈州产的竹鳋 、加州产的壳菜及蟹类中也检出高浓度
的 DA[ 3] 。 1992 年 12 月 , 日本从美国进口的蟹(Cancer
magister)内脏 DA 阳性。 1996 年 , 墨西哥 Baja 地区 , 成百上千
只海鸟因食用体内富集高浓度 DA 的螃蟹 、凤尾鱼 、沙丁鱼中
毒死亡[ 4] 。 1998 年美国加利福尼亚州中部沿海发生 400 多头
海狮中毒死亡事件 ,存活的海狮中有神经功能失调症状 ,从海
狮的体液中检测出了高浓度 DA[ 5] 。
有报道东南亚诸岛红藻(C.armata)中 DA的含量随季节
变化而异 ,最高可达 1000mg kg , 从该海域采集的其它红藻(如
Jania capillacea 、Coelothrix irregularis)中也含有大量的 DA。日
本产的贝类中至今尚未检出 DA , 可能是日本的贝类被 DA污
染的途径与北美和加拿大不同所致[3] 。当前公认的鱼贝类被
DA污染的原因是生物链外因学说 , 即与赤潮发生有关。水中
的贝类和鱼类对 DA 有较强的耐受力 , 它们可以富集藻类产
生的 DA ,再经食物链的传递对所在地区的生态环境造成影
响 ,人类食用被 DA 污染的海产品后即可引起中毒。
目前在我国海域共发现拟菱形藻属的 5 个种 ,分别是:中
国拟菱形藻(P.sinica)、亚太平洋拟菱形藻(P.subpacific)、多
列拟菱形藻 、伪优美拟菱形藻和尖刺拟菱形藻。其中伪优美
拟菱形藻在厦门海域发现并大量存在 , 但是否产毒尚不清
楚[ 2] 。国内对拟菱形藻属的研究主要集中在尖刺拟菱形藻
上 , 我国近海尖刺拟菱形藻分为尖刺型(f.pungens)和多列型
(f.multiseries)两个型 , 前者不产毒 , 后者产毒[4] 。尖刺拟菱
形藻是中国沿海普遍存在的种类 , 并且是引发赤潮的重要种
类 , 在大连 、青岛 、黄海长江口 、厦门港及南海各港湾都引起过
赤潮。 1990 年 6月以来 , 我国南海大鹏湾多次爆发过尖刺拟
菱形藻赤潮。赤潮生态研究结果显示 , 硅藻中的尖刺拟菱形
藻和伪优美拟菱形藻是优势藻种 , 而且由尖刺拟菱形藻引发
的赤潮最频繁 , 几乎全年都有发生 , 多出现于夏季[ 6] 。 1997 年
7月～ 1998 年 6 月对大亚湾海域拟菱形藻种群的研究发现 ,
大亚湾水域的优势藻种为拟菱形藻属的尖刺拟菱形藻和伪优
美拟菱形藻 , 一年四季均有出现 , 其中秋季 、春季为两个高发
期 , 最高频发次数出现在秋季 , 达 1.80 ×106 cells L。而适宜
在较冷环境中引发赤潮的多列拟菱形藻未检测到 , 可能与该
地区水温较高有关 , 在水温较低的香港海域发现有该藻的存
在[ 7] 。虽然赤潮在我国频繁发生 , 但尚未见因赤潮引发的水
生动物或人 DA中毒的报道[4] 。
4 人类中毒情况
迄今为止 , 人类的 DA 中毒报道仅有 1987 年加拿大爱德
华王子岛 DA 中毒事件 , 患者在摄入 DA 数小时后出现恶心 、
呕吐 、腹绞痛 、腹泻 、出血性胃炎和食欲减退等中毒症状和体
征 , 严重者在出现胃肠道症状后数小时至 3 天内出现严重的
头痛 、共济失调 、头晕眼花 、视觉障碍和记忆丧失 、意识混乱 、
方向感丧失 、失语 、自主神经系统功能紊乱 、不自主咀嚼 、苦笑
面容 、肌阵挛 、惊厥和昏迷等 , 并伴有永久性后遗症如记忆丧
失和外周多发性神经病(peripheral polyneuropathy)。 记忆缺失
多发生在男性和年长者[ 8] 。四例死亡患者的神经病理学研究
结果显示 , 大脑的海马和杏仁核的神经元损伤严重[ 9] 。用从
导致中毒的贝类中提取的 DA进行体外实验 ,结果发现对培
养的人神经元的毒性强于 DA 纯品。 DA 作为驱蛔虫药的服
用剂量是 20mg 人。1987 年导致加拿大人类中毒爆发事件中
被测贝类中的 DA 含量为 31 ～ 128mg g , 推算有症状病人 DA
的摄入量是 60 ～ 290mg 人。对贝体内 DA 的食用安全性研究
发现 ,贝组织中 DA 量达到 40mg kg 时可引起食用者中毒 ,
150mg kg时有致死危险。人类通过膳食可耐受的最大限量为
20mg kg[10] , 因此美国 FDA 将 DA列为严重危害人类健康的四
种主要海洋生物毒素之一 , 加拿大首先制定了 DA的安全限
量标准为 20μg g 贝肉 , 欧洲 、日本也相继将该种毒素列为贝
类常规检测项目。
5 中毒机制
人摄入受 DA污染的双壳类时 , DA 通过胃肠粘膜吸收。
纯品 DA 也可通过呼吸道 、角膜和皮肤直接进入体内 , 以带电
亲水分子形式分布于血管周围组织中。 DA 是一种兴奋性神
经毒素 , 它和作为神经递质的 Glu 一样具有引起神经细胞兴
奋的功能 , 但其强度比 Glu 高 100 多倍 , 比 KA 高 2～ 3 倍[ 1] 。
DA可通过与谷氨酸机制相同的脑部通路进入脑 ,即血脑屏障
的高亲和性转运系统进入脑[ 11] 。
正常情况下 , DA不能进入中枢神经系统(CNS), 一旦血
脑屏障发生崩解则可促使 DA 进入脑中。 DA 进入大脑后可
对大脑皮层神经细胞的即刻反应基因 c-fos 产生强烈诱导反
应。 c-fos 和它的转录产物 Fos 被广泛用作早期生物效应的生
379第 3 期 吴多加 , 等.软骨藻酸与人类健康关系研究进展
物标志物[ 12] 。脑中 c-fos的诱导反应主要集中于脑干和边缘
系统两个区域 ,这些部位对 DA的敏感剂量最小可达 0.25mg
kg;脊髓及大脑 c-fos 表达增多与肠道感觉神经传导有关 , 并
可能通过介导细胞凋亡参与脊髓神经元损伤[ 13 ,14] , 结果产生
呕吐和记忆力丧失等胃肠及神经障碍[1] , 且其胃肠道症状先
于神经症状出现 , 因此中枢神经系统可能是 DA 作用的第一
靶器官。 DA 能引起中枢神经系统海马区和丘脑区与记忆有
关区域的损伤 ,从而导致记忆的丧失。对大鼠[ 13]和猕猴脑组
织的体外研究表明海马锥体和苔状纤维末梢是 DA的选择性
靶组织[ 15] 。发育中的脊髓可能是 DA 神经毒性的潜在靶组
织[ 17] ,而 DA 引起的小鼠肌张力异常的病理生理学基础中枢
在小脑[ 17] 。
兴奋性氨基酸(EAA)系统通过 Glu 与其多种受体亚型间
的协调在各种神经元生理功能中发挥重要作用 , 包括学习和
记忆。 EAA 递质的中断 , 如谷氨酸受体(GluR)的化学拮抗剂
或可导致 EAA通路兴奋毒性病理的 GluR 的过度刺激 , 将损
害认知功能。毒性剂量的 DA 被认为通过过度刺激 GluR中
断了 EAA系统 , 损害学习和记忆[18] 。离子型 GluR存在三种
亚型:N-methyl-D-aspartate-特异性受体(NMDA-R)、α-amino-3-
hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid-特异性受体(AMPA-R)
和KA-特异性受体(KA-R)。 DA 通过不同的机制激活 NMDA-
R和 KA AMPA-R对机体产生神经兴奋性损害。
神经元变性导致的记忆丧失可能是由 Ca2+超载 、抑制
Ca2+-钙调蛋白激动的腺苷酸环化酶(AC)的活性和 或提高大
脑中Glu 的释放介导的。 脑内 AC 活性与不同生物体记忆的
获得和保留高度相关。环腺苷酸可激活蛋白激酶 A 来磷酸
化 Ca2+通道 ,降低 Ca2+内流。 DA通过抑制 AC 活性降低环腺
苷酸的反馈调节 , 导致 Ca2+超载 , 引起神经细胞功能损害。
同时 DA可刺激突触体释放 Glu , 过量的 Glu 还产生它本身的
毒性效应[ 19] 。
DA对机体中枢神经系统的损伤是一个复杂的相互联系
的过程 ,个体对 DA 毒性的不同易感性还可能与年龄 、肝脏和
肾功能的各种毒物动力学 、DA 异构体的数量 、受体的敏感性
及 pH 的变化有关[ 20] 。
6 分析方法
目前 DA的分析方法主要有小鼠生物实验法和仪器分
析法。
6.1 小鼠生物实验法
最早用于 DA的检测的方法是小鼠生物实验法 , 原理是
毒素通过提取后 ,提取液对小鼠进行腹腔注射 , 根据注射后小
鼠的存活时间和中毒症状来对毒素的毒性进行评价。此法是
根据美国公职化学家协会(AOAC)所标定的麻痹性贝类中毒
(paralytic shell poisoning , PSP)的小鼠生物分析法加以改进。
1987年该方法首次应用于加拿大 DA贝毒事件中 DA的测定。
结果显示该方法适于检测贝类组织中高浓度的 DA(300 ～
1000μg g), 不适用于 DA 含量低于 20μg g 组织的检测。 当贝
类组织中 DA含量超过 40μg g时可引起小鼠发生特征性搔抓
反应 ,当其含量超过 100μg g 时搔抓反应更加明显。 1994 年 ,
Van Dolah 等人还发展了受体生物分析法(receptor bioassay
method),用于贝类 、蟹类内脏中 DA 含量的测定 , 其检测极限
为 0.001μg kg组织[ 1] 。
虽然小鼠生物实验法目前被许多国家接受和采用 ,我国
目前也采用该方法对贝毒进行检测 , 但该方法存在着很多不
足和缺陷:(1)仅能测定毒性的大小 , 无法确定毒素的组成和
各成分的含量;(2)所测得的毒性和小鼠品系有关 , 可比性较
差;(3)测试时间长;(4)结果的重复性差;(5)需要受过专门训
练的操作人员;(6)小鼠维持费用较高;(7)结果易受多种因素
影响等。因此急需创建一些操作简便 、灵敏 、准确 、可靠的检
测手段来取代小鼠生物试验法。
6.2 仪器分析法
近年来 , 仪器分析法因其灵敏 、准确 、快速等特点而得到
广泛应用。常用的仪器分析法有高效液相色谱法(HPLC)和
毛细管电泳法(capillary electrophoresis , CE)。HPLC 被公认为
是检测 DA的最有效方法[11] 。该法已被澳大利亚规定为国家
标准检测方法。加拿大 、西班牙 、澳大利亚 、丹麦 、新西兰和美
国等国家也采用 HPLC 检测浮游生物和贝类等代谢或蓄积的
DA[ 1] 。
6.2.1 HPLC DA-HPLC 检测 DA 的方法主要有两大类 , 一种
方法是贝类样品被提取后 , 经浓缩纯化后进行 HPLC 配紫外
检测器(HPLC-UVD)分析。由于 DA在 242nm 的紫外光谱区有
最大吸收峰 , 因此反相高效液相色谱(RP-HPLC)-UV可有效而
快速地对样品进行分离和检测 ,其基本原理是使用酸性流动
相以抑制羧基的电离作用 , 并选用 C18键合硅胶柱分离 DA 及
其衍生物。HPLC-UVD 法特别适用于分析贝类组织内的 DA
含量 , 其检测限在 10 ～ 80ng ml之间 , 且依提取和提纯方法的
不同而异 , 如粗提取物未经提纯 , 其检测限约为 1μg g ,适用于
毒素含量超过 20μg g的检测。水中 DA 的检测与样品量及藻
类的含量和种类等因素有关[ 21] 。
另一种方法是针对海水和硅藻中 DA 进行的甲氧基芴甲
酸(9-fluorenylmethyloxycarbonyl , FMOC)衍生化 HPLC 配荧光
检测器(HPLC-FLD)法 ,该法在 DA 分子上引进了荧光基团而
使 FLD检测的灵敏度提高 , 对海水中 DA 的检测限为 1.5pg
ml ,近年来也被用于贝类样品中 DA 的检测。Hummert等提出
了柱切换系统 , 它能有效降低提取物中的干扰 , 直接分析粗提
的样品 , 省去了复杂的样品预处理过程[22] 。
流动相的配比影响 DA的保留时间 , 随着流动相中乙腈
比例的减小 , DA保留时间增加 , DA色谱峰对称性增强 , DA 与
DA C′5非对映异构体分离度增大。国内报道用 RP-HPLC-UVD
测定贝类中 DA , 经甲醇:水(1∶1)溶液提取 , 强阴离子(strong
anion exchange , SAX)固相萃取柱净化 , C18反相色谱柱分离 , 流
动相为乙腈:水(13∶87), 242nm 波长下检测 , 最低检出限为
0.2μg g ,在 1.0 ～ 25.0μg ml范围内有良好的线性关系 ,平均回
收率为(97.23±2.43)%[24] 。 流动相采用甲醇:水(22∶78 ,
pH2), 最低检出限为 10ng(1.0μg ml), 检测范围 50～ 250ng(5 ～
25μg ml), DA的回收率可达(99.9±2.4)%[10] 。另有报道流动
相为甲醇:乙腈:三氟乙酸(80∶20∶0.1), 最低检出限为 10ng
(1.0μg ml), 在 1～ 40μg ml范围内线性关系良好[ 21] 。
6.2.2 毛细管电泳 紫外检测法 毛细管电泳法是近几年发
展起来的海洋生物毒素分离检测技术之一 , 基本原理是不同
核质比的带电粒子在电场中具有不同的迁移速度而得到分
离。国内报道用毛细管电泳 紫外检测法定量测定贝类食品
中 DA , 以水 、甲醇溶液作为提取液以避免基质中色氨酸的干
扰 ,缓冲液选择 25mmol L 的硼酸盐溶液 , 最佳分离电压为
380 卫 生 研 究 第 34卷
15.0kV 。在 0.2 ～ 50μg ml范围内具有良好的线性关系 , 检出
限为 0.034μg g;平均回收率为(96.93 ±2.56)%。 该方法简
单 、灵敏 、高效 、成本低 , 对记忆损失性贝类毒素的检测和监控
具有重要意义[ 24 ,25] 。
6.3 免疫方法
免疫方法因其具有快速 、准确 、便利等特点在其他贝毒素
检测中得以广泛应用 ,它利用抗原-抗体反应确定毒素类型
及含量 , 但由于缺乏毒素标准品 , 以及由于 DA 分子量太小 ,
因此难以制备免疫抗原 , 从而限制了免疫方法在 DA 分析中
的应用[ 26] 。DA 的免疫检测技术目前还处于研究阶段 , 未见
商品化的免疫检测试剂盒。
7 展望
随着社会生产的不断发展和人口增多 , ”三废”排放引起
的水体污染 ,富营养化问题越来越严重。全球生态环境的不
断恶化使得赤潮频繁爆发 , 水中生物毒素的研究越来越受到
重视。 DA 作为一类与赤潮发生密切相关的神经毒素严重危
害渔业 、水产业经济的发展 , 影响人类的健康。国内对 DA及
拟菱形藻的研究十分有限 ,我国对拟菱形藻属的种类组成 、生
态分布及产毒等方面还缺乏系统的调查研究 , 对我国沿海究
竟有多少种拟菱形藻属的种类 、是否存在产毒藻种等缺乏必
要的资料;而且对软骨藻酸的毒作用机制尚未充分阐明。另
一方面 ,加强对海产品中软骨藻酸的监测 , 避免软骨藻酸食物
中毒事件的发生 ,是保障消费者健康的重要措施。中国至今
尚无 DA中毒的报道 , 某些食物中毒是否由 DA所致而鉴于检
测手段落后不能对贝组织中所含的 DA进行定量 , 是目前急
需解决的问题。
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