全 文 ：◎药学研究◎
亮菌防治顺铂化疗诱发胃肠道反应的机制研究
杜　静 ,李　平 ,张　梅 ,孙　鑫 ,靳福鹏
(安徽医科大学附属省立医院中医科 , 安徽 合肥　230001)
摘要:目的　探讨亮菌对顺铂化疗诱发胃肠道反应的防治机制。方法　90只雄性 SD大鼠随机分为 6组:空白对照组 、模型组 、
亮菌低 、中 、高剂量组及昂丹司琼组 ,腹腔注射顺铂制造化疗性大鼠异食癖恶心呕吐模型 ,采用 ELISA法测定大鼠胃肠及脑组织
中 5-HT含量 , 以观察亮菌对化疗后大鼠组织中 5-HT含量的影响。结果　造模后 24、48及 72 h, 亮菌高 、中剂量组大鼠高岭土
摄入量均显著低于模型组(P<0.05);造模后 24 h亮菌中剂量组 、造模后 24、 48、72 h亮菌高剂量组的十二指肠与胃窦组织 5-
HT含量均显著低于模型组(P<0.01),而延髓组织 5-HT含量仅表现为造模后 24 h亮菌高剂量组显著低于模型组(P<0.05)。
结论　亮菌可有效的抑制顺铂化疗诱发大鼠高岭土异食癖反应 ,其作用机制可能与亮菌可抑制化疗后大鼠胃肠道组织 5-HT的
释放有关。
关键词:亮菌;化疗;高岭土;5-HT
AnexperimentalstudyofthemechanismsofArmilarielatabescensfor
thepreventionofcisplatin-inducedgastrointestinaltractreactionintherat
DUJing, LIPing, ZHANGMei, etal
(DepartmentofChineseMedicineoftheProvincialHospitalAflicatedtoAnhuiMedicalUniversity, AnhuiHefei　230001, China)
Abstract:Aim　TostudyofthemechanismsofofArmillariellatabescensforthepreventionofchemotherapy-inducedgastrointestinal
tractreactionbycisplatin.Methods　NinetymaleSprague-Dawleyratswererandomizedintocontrolgroup, modelgroup, lowdoseofAr-
milarielatabescensgroup, middledoseofArmilariellatabescensgroup, highdoseofArmilarielatabescensgroupandondansetron
group.Ratswereinjectedintraperitonealywithcisplatintoinducepica, UsingELISAtechniquetoassaythecontentof5-HTingastroin-
testinaltractandbraintissue, andobservetheefectofArmilarielatabescenson5-HT.Results　24 ～ 72 haftercisplatinadministra-
tion, inthemiddleandhighdoseofArmilarielatabescensgroup, kaolinintakelowersignificantlycomparedtointakeinthemodel
group, respectively(P<0.05).Aftercisplatinadministration, 5-HTinduodenumandgastricantrumtissue, themiddledoseofArmillari-
ellatabescensgroupat24 h(P<0.01)andthehighdoseofArmillariellatabescensgroupduring24 ～ 72 h(P<0.01)wasalsignifi-
cantlylowerthanthemodelgroup, respectively, but5-HTinponsmedullatissue, onlythehighdoseofArmillariellatabescensgroupat24
h(P<0.05)wassignificantlylowerthanthemodelgroup.Conclusion　Armillariellatabescenscouldeffectivelyinhibitcisplatin-induced
picaresponseofKaolin, andthemechanismsofArmillariellatabescenspreventingcisplatin-inducedpicaresponseshouldbethatitmight
inhibitthereleaseof5-HTinduodenumandgastricantrumtissue.
Keywords:armilarielatabescens;chemotherapy;kaolin;5-HT
基金项目:国家中医药管理局资助项目(No2009J30)
通讯作者:李　平 ,男 ,教授 ,硕士生导师 ,研究方向:中西医结合治疗肿
瘤 , E-mail:liping64@sina.com
　　5-HT在化疗所致恶心呕吐等胃肠道反应的机制中扮演
关键角色 [ 1～ 3] ,化疗引起 5-HT释放与化疗引起自由基生成增
加及自由基损伤胃肠道组织黏膜有密切关系 [ 4, 5] , 而现有研
究 [ 6]显示 , 亮菌对超氧阴离子自由基 (O2 -)、羟自由基
(· OH)和二苯代苦味肼基自由基(DPPH-)三种自由基均具
有很强的清除作用 , 且存在良好的量效关系;本研究通过腹腔
注射顺铂的方法制造化疗性大鼠异食癖恶心呕吐模型 , 验证
亮菌对顺铂化疗诱发胃肠道反应的防治效果 , 并初步探讨亮
菌通过降低体内 5-HT含量而防治顺铂化疗所诱发的恶心呕
吐等胃肠道反应的机制。
1　材料与方法
1.1　实验材料
1.1.1　实验动物　健康雄性 SD大鼠 , 体重 200 ～ 250 g(由安
徽医科大学实验动物中心提供)。实验前适应性喂养 1周 ,饲
养期间 , 保持实验室清洁安静 ,采光及通风良好 , 室温在 20℃
左右 , 饲以普通颗粒饲料(由安徽医科大学实验动物中心提
供), 自由饮水。
1.1.2　实验药品　大鼠 5-HTELISA试剂盒购自上海朗顿生
物技术有限公司(批号 BPE10493R);亮菌口服液从安徽立方
药业购买(批号 H34020002);顺铂(DDP)从南京制药厂购买
(批号 H20030675);昂丹司琼从江苏奥赛康药业有限公司购
买(国药准字 H20060195);高岭土从淮北金岩高岭土开发有
限责任公司购买;甲酸 、丙酮 、庚烷 、氯仿购自安徽医科大学设
备科。
1.2　实验方法
1.2.1　动物分组　健康雄性 SD大鼠 90只 , 随机分为 6组:
即第 1组空白对照组 , 第 2组模型组 ,第 3组亮菌口服液低剂
量组 , 第 4组亮菌口服液中剂量组 ,第 5组亮菌口服液高剂量
组 , 第 6组昂丹司琼阳性对照组 ,每组 24、48及 72 h各 5只。
1.2.2　给药方法　实验前第 3天 ,放置 50g高岭土于另一个
标准食物槽内。实验第 1天下午 8时 , 第 3、 4、 5组分别按成
人每公斤体重用量的 3倍 、7倍 、14倍给予亮菌口服液 3、 7和
·144· 安 徽 医 药　AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal　2011 Feb;15(2)
14 ml· kg-1灌胃 , 第 6组每隔 12h给予昂丹司琼 2mg· kg-1
腹腔注射 , 第 2组以生理盐水灌胃。如上法处理 4 d。实验第
2天 , 第 2、 3、 4、 5、 6 组分别按 6 mg· kg-1腹腔注射顺铂
(DDP)。第 1组均不给试剂。
1.2.3　取材及观测指标　SD大鼠单笼饲养 , 每日下午 7时
记录大鼠高岭土摄入量(撒落的高岭土碎屑收集干燥后称
重 , 精确到 0.01 g)。分别于造模后 24、48和 72h从每组随机
选取 5只大鼠予以颈椎脱臼处死。取脑干延髓组织 0.5 g, 自
幽门向下取十二指肠上段全层组织 0.5 g, 取距幽门 1 cm内
胃窦部全层组织 0.5 g, 均置 -80℃冰箱中待测。 按照
Smith[ 7]匀浆法 , 取大鼠延髓 、十二指肠及胃窦组织各 0.1 g,
分别加入 2 ml甲酸 /丙酮(V/V:15/85)匀浆;用甲酸 /丙酮对
沉淀物进行离心和萃取后 ,混合的上清用庚烷 /氯仿(V/V:8/
1,其中每 1 ml的甲酸 /丙酮加 3 ml庚烷 /氯仿)振荡清洗 10
min。离心 10 min后(500 ×g)将有机相和脂质相被抽吸弃
除 , 并将水相在 37℃环境下干燥。样品用 2 mlELISA洗涤液
进行重建。按说明书用 ELISA法测定分析 5-HT含量。采用
酶联免疫分析仪(Model550, Biorad, USA)在 λ= 450 nm处测
读 OD值。
1.2.4　数据统计　采用 SPSS13.0统计软件进行分析。各
项指标均以均数与标准差(x±s)表示 ,多组间两两比较若方
差齐用 LSD检验 , 若方差不齐用 Dunnet′sC检验。
2　结果
2.1　不同剂量亮菌对大鼠高岭土摄入量的影响　造模前 72
h高岭土摄入量各组间差异均无统计学意义(P>0.05);造模
后 24 h,模型组大鼠高岭土摄入量显著上升 , 与空白对照组比
较差异具有统计学意义(P<0.01),造模后 48、72 h模型组大
鼠高岭土摄入量逐渐下降 , 但均显著高于空白对照组(P<0.
05);造模后 24、48及 72 h, 亮菌高 、中 、低剂量组及昂丹司琼
组大鼠高岭土摄入量均低于模型组 , 其中亮菌高 、中剂量组及
昂丹司琼组大鼠高岭土摄入量与模型组比较差异具有统计学
意义(P<0.05)。
2.2　不同剂量亮菌对大鼠十二指肠组织中 5-HT含量的影
响　各组大鼠腹腔注射入 DDP后 24、 48、72h, 十二指肠组织
中 5-HT含量均高于空白对照组 , 除外 24、72 h昂丹司琼组 ,
其余各组与空白对照组比较差异均具有统计学意义(P<
0.05);造模后 24、 48、72 h,亮菌低 、中 、高剂量组及昂丹司琼
组与模型组的十二指肠 5-HT含量比较显示 , 造模后 24 h亮
菌中剂量组 、造模后 24、48、72 h亮菌高剂量组及昂丹司琼组
的十二指肠 5-HT含量显著低于模型组(P<0.01), 其余各组
十二指肠 5-HT含量均低于模型组 , 但差异均无统计学意义
(P>0.05)(见表 1)。
2.3　不同剂量亮菌对大鼠胃窦组织中 5-HT含量的影响　
腹腔注射入 DDP后 24、48、 72 h, 各组大鼠胃窦组织中 5-HT
含量均显著高于空白对照组(P<0.05);造模后 24、48、72 h,
亮菌低 、中 、高剂量组及昂丹司琼组与模型组的胃窦 5-HT含
量比较发现 , 造模后 24 h亮菌中剂量组 、造模后 24、 48、 72 h
亮菌高剂量组及昂丹司琼组的胃窦 5-HT含量显著低于模型
组(P<0.05),其余各组胃窦 5-HT含量均低于模型组 , 但差
异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
表 1　各组大鼠十二指肠 5-HT含量的组间比较(x±s, μg· L-1)
组别 24h 48h 72h
空白对照组 226.9±25.8 226.9±25.8 226.9±25.8
模型组 395.9±36.0■■ 364.5±22.1■■ 339.9±35.0■■
亮菌低剂量组 365.6±34.5■■ 351.1±33.7■■ 319.1±26.5■■
亮菌中剂量组 340.4±31.2＊＊■■ 333.2±27.8■■ 307.5? 23.4■■
亮菌高剂量组 302.6±28.7■■ 309.6±23.3＊＊■■ 290.2±34.3＊＊■
昂丹司琼组 277.6? 24.0＊＊ 296.4? 17.9＊＊■ 273.7? 22.8＊＊
　　注:■表示各组与空白对照组的比较且 P<0.05, ■■表示各组与空白对照组的比较且 P<0.01;＊表示各组与模型组的比较且P<0.05,
＊＊表示各组与模型组的比较且 P<0.01,下同
表 2　各组大鼠胃窦 5-HT含量的组间比较(x±s, μg· L-1)
组别 24h 48h 72h
空白对照组 244.6±27.3 244.6±27.3 244.6±27.3
模型组 389.7±25.5■■ 353.1±24.5■■ 323.2±28.9■■
亮菌低剂量组 354.5±34.9■■ 341.5±20.2■■ 303.0±22.6■■
亮菌中剂量组 314.5±31.5＊＊■■ 325.4±28.6■■ 293.7±32.0■■
亮菌高剂量组 282.2±19.6＊＊■■ 302.2±34.5＊＊■■ 283.6±33.8＊■■
昂丹司琼组 271.0±21.1＊＊■ 282.2±20.6＊＊■■ 266.5±18.8＊＊■■
表 3　各组大鼠延髓 5-HT含量的组间比较(x±s, μg· L-1)
组别 24h 48h 72h
空白对照组 103.3±12.6 103.3±12.6 103.3±12.6
模型组 228.0±23.4■■ 204.2±25.6■■ 185.2±21.9■■
亮菌低剂量组 210.7±25.5■■ 191.0±15.2■■ 182.8±20.4■■
亮菌中剂量组 204.5±18.1■■ 184.5±21.5■■ 173.3±17.5■■
亮菌高剂量组 199.0±23.6＊■■ 182.6±11.6■■ 167.0±17.1■■
昂丹司琼组 138.0±18.5＊＊■ 147.0±20.9＊＊■■ 143.6±16.7＊■■
·145·安 徽 医 药　AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal　2011 Feb;15(2)
2.4　不同剂量亮菌对大鼠延髓组织中 5-HT含量的影响　
腹腔注射入 DDP后 24、48、 72 h, 各组大鼠延髓组织中 5-HT
含量均显著高于空白对照组(P<0.05);造模后 24、48、 72 h,
亮菌低 、中 、高剂量组及昂丹司琼组与模型组的延髓 5-HT含
量比较显示 , 仅造模后 24 h亮菌高剂量组 、造模后 24、48、 72
h昂丹司琼组延髓 5-HT含量显著低于模型组(P<0.05), 其
余各组延髓 5-HT含量均低于模型组 , 但差异均无统计学意义
(P>0.05)(见表 3)。
3　讨论
3.1　亮菌对顺铂化疗诱发胃肠道反应的防治效果　恶心呕
吐是肿瘤化疗最常见的胃肠道反应之一 ,其中顺铂所致恶心
呕吐等消化道反应发生率高达 90%以上 , 严重影响肿瘤患者
的生存质量与治疗效果 [ 8 , 9] 。 20世纪 90年代 , 5-HT受体阻
滞剂的广泛应用使得约 70%的急性呕吐可被有效控制 , 但仍
有约 30%的急性呕吐和 50%的迟发性呕吐尚未得到有效的
控制 [ 2, 10 , 11]。因此 , 如何更有效地防治化疗所致的恶心 、呕吐
等胃肠道反应的发生 , 对改善病人生活质量并保证化疗的顺
利进行有重要意义。
高岭土具有白度高 、可塑性强和粘结性高等特性 , 为造
纸 、陶瓷 、化工等行业所必需的矿物原料 ,医学实验研究 [ 12]表
明 , 大鼠异食癖行为(食高岭土)可以用作其他有呕吐反射动
物的呕吐模型。本研究即通过腹腔注射顺铂的方法制造化疗
性大鼠异食癖恶心呕吐模型 , 研究结果表明 , 造模后 24 h模
型组高岭土摄入量显著上升 ,与空白对照组比较差异具有显
著性 , 表明化疗后异食癖恶心呕吐模型复制成功;同时 , 在造
模前 24h对亮菌高 、中 、低剂量组与空白对照组大鼠高岭土
摄入量比较发现 ,亮菌三剂量组与空白对照组大鼠高岭土摄
入量差异无统计学意义 ,说明亮菌不影响大鼠高岭土摄入量。
亮菌对顺铂化疗诱发胃肠道反应的防治效果研究显示 , 造模
后 24、48及 72 h, 亮菌高 、中 、低剂量组高岭土摄入量均低于
模型组 , 其中以亮菌高 、中剂量组高岭土摄入量的抑制作用更
为显著 , 由此可见 ,亮菌对顺铂化疗诱发大鼠异食癖反应有显
著的抑制作用。
3.2　亮菌防治顺铂化疗诱发胃肠道反应的 5-HT机制　近
年研究 [ 1～ 3]表明 , 5-HT在化疗药所致恶心呕吐等胃肠道副反
应的机制中扮演关键角色:化疗药物刺激胃肠道黏膜 , 引起黏
膜损伤 ,导致黏膜尤其是从胃到回肠黏膜上的嗜铬细胞释放
5-HT,与 5-HT受体结合产生神经冲动 ,由迷走神经和交感神
经传入呕吐中枢而导致呕吐。本研究结果表明 , 造模后 24 h
亮菌中剂量组 、造模后 24、48、72h亮菌高剂量组的胃窦与十
二指肠组织的 5-HT含量均显著低于模型组 , 而大鼠延髓组织
5-HT含量仅表现为造模后 24h亮菌高剂量组显著低于模型
组 , 由此可知 ,亮菌可有效降低化疗后大鼠体内 5-HT的含量 ,
且主要通过降低大鼠胃肠道组织 5-HT的含量。
目前 , 化疗药引起 5-HT释放的具体机制仍不十分清楚 ,
现有研究认为其与化疗药能够引起自由基生成增加及自由基
损伤胃肠道组织黏膜有密切关系 [ 4, 5] 。化疗药物及外源性致
吐物所致的呕吐 , 是由于这些物质在肠道促进自由基形成 , 使
肠嗜铬细胞释放 5-HT, 激活位于胃肠迷走传入神经末梢的 5-
HT受体 ,将兴奋传送至呕吐中枢产生呕吐等胃肠道反应 [ 1] 。
现有研究 [ 6]显示 , 亮菌多糖-1b(ATPS-lb)对清除超氧阴离子
自由基(O2 -)、羟自由基(· OH)和二苯代苦味肼基自由基
(DPPH-)三种自由基均具有很强的清除作用 , 且存在良好的
量效关系;此外 ,超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物
酶(GSH-Px)是体内清除自由基的重要抗氧化酶 , 相关研
究 [ 13]显示 ATPS-lb能显著提高衰老模型小鼠血清 、肝脏和脑
中 SOD、GSH-Px活性。由此可以认为 ,亮菌可通过清除机体
自由基 、提高清除自由基的重要抗氧化酶 ,从而防治化疗药诱
发 5-HT的生成增加导致的恶心呕吐等胃肠道反应。
此外 ,本研究结果还显示 ,亮菌与昂丹司琼对顺铂化疗
诱发大鼠异食癖反应具有程度相似的抑制作用 , 但对化疗
后 5-HT的抑制作用亮菌比昂丹司琼要显稍差 , 该结果提
示 , 亮菌对顺铂化疗诱发胃肠道反应的防治作用可能还有
其他途径 , 如亮菌可松弛奥狄氏括约肌 , 降低十二指肠紧张
度 , 同时可提高小鼠血清中 TNF-α、IL-1、IL-6 及 NO水
平 [ 14 , 15] , 这些神经免疫因子与胃肠节律性运动有密切关系 ,
而现有研究认为化疗诱发恶心呕吐等胃肠道发应与胃肠节律
性运动紊乱有关 [ 16] , 因此 , 亮菌能否通过调节胃肠节律性运
动 , 从而防治化疗药诱发的恶心呕吐等胃肠道反应 , 该结论尚
需进一步验证。
综上所述 , 亮菌可有效的抑制顺铂化疗诱发大鼠高岭土
异食癖反应 , 其作用机制可能与亮菌可抑制化疗后大鼠胃肠
道组织 5-HT的释放有关。
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木鳖子中总皂苷的提取分离工艺及其急性毒性的研究
汪　斌 ,程德怀 ,黄　带 ,朱嘉孺 ,张霄翔
(合肥工业大学制药工程系 , 安徽 合肥　230009)
摘要:目的　优选木鳖子中总皂苷的最佳提取工艺 ,并观察木鳖子总皂苷对小鼠的急性毒性作用 ,评价其安全性。方法　采用
正交实验 , 以木鳖子总皂苷含量为指标 , 考察溶剂用量 、提取次数 、提取时间对木鳖子中总皂苷提取率的影响 , 并采用 D101大
孔吸附树脂结合正丁醇萃取分离提取液中木鳖子总皂苷。采用小鼠半数致死量 (LD50)测定方法 , 观察小鼠灌胃给予木鳖子
总皂苷的急性毒性反应。结果　最佳提取工艺条件为:8倍量水提取三次 , 每次煮沸提取 1 h。大孔树脂分离纯化的总皂苷纯
度可达 72.5%。小鼠单次灌胃给药的 LD50为 1.490 g· kg-1。结论　优选的提取工艺结合大孔吸附树脂和正丁醇分离纯化木
鳖子中总皂苷的方法 ,成本低且操作简便可行 , 适用于工业化生产木鳖子总皂苷。木鳖子总皂苷有一定的毒性。
关键词:木鳖子;木鳖子总皂苷;急性毒性实验
Extraction, separationandacutetoxicitytest
ofsaponinsinMomordicacochichinensis
WANGBin, CHENDe-huai, HUANGDai, ZHUJia-ru, ZHANGXiao-xiang
(DepartmentofPharmaceuticalEngineering, HefeiUniversityofTechnology, Hefei　230009, China)
Abstract:Aim　TooptimizetheextractionprocessofsaponininMomordicacochichinensisandtoexploretheacutetoxicityofMomordica
saponinsinmiceinordertoevaluateitssafety.Methods　TheoptimumextractionprocesswasinvestigatedbyL9(34)orthogonaldesign
withthecontentofMomordicasaponinsastheobservationindex.Theefectsofthevolumeofsolvent, theextractionfrequencyandextrac-
tiontimeontheextractionyieldofMomordicasaponinshadbeenstudiedexperimentally.D101 macroporousabsorptiveresinswasused
combinedwithn-butanolextract.MomordicasaponinsinextractsfromMomordicacochichinensiswereseparatedandpurified.Medianle-
thaldose(LD50)methodwasused, andtheacutetoxicityofMomordicasaponinswasobserved.Results　Theoptimalextractioncondi-
tionsofmomordicasaponinswereasfollows:adding8-foldvolumeofwater, extractingfor3times, onehourforeachextraction.Thepurity
ofMomordicasaponinswas72.5%.TheLD50 ofMomordicasaponinsinmicewas1.490 g· kg-1.Conclusion　Themethodofextrac-
ting, separatingandpurifingMomordicasaponinsfromMomordicacochichinensisisconvenientandfeasible.Itcouldbeappliedtoindus-
trializedproductionofMomordicasaponins.Momordicasaponinhasacertaindegreeoftoxicity.
Keywords:Momordicacochichinensis;Momordicasaponins;acutetoxicitytest
　　木鳖子是葫芦科植物木鳖的干燥成熟种子 ,为常用中药 ,
具有消肿散结 、清肝胆热 、通络止痛等功效 , 可用于治疗疮疡
肿毒 , 乳痈 ,瘰疬 , 痔瘘 , 干癣和秃疮等疾病 [ 1] 。 蒙族民间应
用中药木鳖子治疗慢性肝炎 、肝胆热证 、肝癌等病证 [ 2～ 6] 。本
品在《中华人民共和国药典 》(2005年版一部)中记载有毒。
木鳖子水及乙醇浸出液均有较大毒性 ,其主要活性成分之一
木鳖子皂苷(五环三萜齐墩果烷型三萜皂苷), 小鼠静脉注射
通讯作者:张霄翔 ,男 ,博士 ,副教授 ,研究方向:中药制剂与药理 , E-
mail:zxxwyfzsy@sina.com
LD50为 32.35mg· kg-1 , 腹腔注射则为 37.34 mg· kg-1 [ 7] 。
国外文献报道木鳖子皂苷主要化学成分为皂苷 I和皂苷Ⅱ 。
1985年 , Iwamoto等作者首次从种子中分离出了这两种皂苷 ,
并确定了其甲酯化后经过离子交换树脂的产物 I和 Ⅱ 的结
构 [ 8] 。
有关木鳖子的研究虽取得了一些进展 , 但木鳖子皂苷的
提取分离方法及其灌胃给药的急性毒性研究未见报道。本文
以水为提取溶剂 , 采用正交实验 ,优化提取木鳖子中总皂苷的
工 艺条件 , 并采用D101大孔吸附树脂结合正丁醇萃取分离
[ 10] 程　俊 ,张　琼.甲磺酸托烷司琼注射液联合地塞米松注射液
防治顺铂引起恶心 、呕吐的疗效观察 [ J] .安徽医药 , 2009, 13
(4):438-9.
[ 11] 周宁宁 , 钟春生 ,李　露.潘托拉唑联合恩丹西酮治疗含顺铂化
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(收稿日期:2010-11-13)
·147·安 徽 医 药　AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal　2011 Feb;15(2)