全 文 ：中国药理学通报 1 99 0年 第 6 卷 第 2 期 · 1 0 9 ·
唐松草舒平定抗实验性心律失常作用 `
胡国胜二 钱家庆 程绍瑜 江明性
S u l e i m a n A l to K h a l i l 1 L a n K W
o n g
z
P a u l L S e h i f f 3r
么
( 同济医科 大学药理 学教研室 汉 口 4 3 0 0 3 0,
` 约旦大学药学系生药教研 室 ,
“ 匹 兹堡 火学药学院 药化研 完室 匹 兹堡 P A 1 5 2 6 1美国 )
提要 唐松草舒平安 ( T h a l i s o p i d i n e , t h a l ) z o m g / k g i v 可 显 著
提高哇 巴 因致豚 鼠心律失常的用量 ; 能显著降低 i v C a 1C 2 大 鼠的 死亡率 ;
预防氯仿引起小 鼠心 室纤颤的发生 , 并能对杭大 泉心肌缺血 复灌所致的心
律失常 , 但对乌头碱诱 发大鼠心律失常的作用 无效 。 小鼠恒速注射 ht al (
o
.
3 7 m g /m i
n i v )
, 在注射的第 3 、 4 m i n P R 间期 显著延长 , Q R S增宽 ,
H R减慢 。 T h al lo 一 20 m灯 !: 9 i v 降低麻醉 大鼠 S A P , D A P , L V P , 十 d P
/ d t
, 一 d P/ d t
,
H R
, 降压 与抑制心肌收缩 力作用时间较短 , 牙即决恢 复 到
给药前水平 。
关键词 唐松草舒平 定 乌头碱 哇 巴 囚 心律失常 心肌缺血 复灌
翩吧翻攫耐嘿朋箭肥蒯四咫岭酬姗阴刷一档
唐松草舒平定 ( T l l a l i s o p i d i n e ,
ht al ) 是由毛蓑科紫茧叶状唐 松草 T h a l -
, e t r u m i s o p y r o i d e s 中提出的生物碱 ,属
双节基异 咚琳类化合物 ( 图 1 ) 。
夕万了砚_· 。 `
~ 下 lIH 、 C气
图 1 唐松草舒平定的化学结构
曾证明双节基异唆琳类化合物粉防己
碱 、 蝙蝠葛碱等具有抗 心 律 失 常 作 用
〔 ’ · “ 〕 。 但有关唐松草舒平定的抗心 律 失
常作用 , 未见有文献报道 。 本文应用多种
实验性心律失常动物模型 t s ’ , 观察 t h a l是
否具有抗心律失常作用 , 并观察 诉 ht a l
对正常动物血压及心率等指标的影响 。
. 卫生部资助课题
* 今溯北省卫生职工医学院 沙市 4 34 。。 o
材 料
药 品 唐 松草舒平定 ( T h al is o p id 一
i n e )
,
C
。 : 工1 4 。 0 7工汀: m p 2 1 5一2 16 ’ 由
美国匹兹堡大学药学院药化室提供 , 以柠
檬酸溶液溶解 , p H 一 6 ; 奎尼丁系 C a r l
R ot h药厂生产 ; 哇巴因和乌头 碱 系
M e r c k药厂生产 。
动物 实验动物由本校医学实验动
物中心提供 。
方法与结果
l 对乌头碱诱发大鼠心律失常作用
的影响
W I
S at r大鼠 1 只 , 早台不拘 , 体 重
2 5 7士 S D 2 5 g , 乌拉坦 ( 1 9 / k g i p ) 麻
醇 , 用 X D H一 3 型心电图机记 录 I 导 联
E C G
,
S B R 一五型示波器监视 。 乌头碱临
用前用生理盐水新配制 。实验分两组 ,分别
由颈外静脉注射 10 m g / k g t h al 或 N S 。 10
m i n 后用 电动恒速注射器 ( P a l m e r F 13 o
英国 ) 恒速静脉注射 l m : 外乌头碱 2 卜g /
1 10
m i n
, 记录心律失常和心跳停止的乌头 碱
用量 。 与 N S组比较 , 观察 t h al 是否 能 提
高乌头碱致心律失常和心跳停止的用量 。
实验结果显示 , ht al 10 m g / k g iv 不 能对
抗乌头碱诱发大鼠心律失常 。
2 对哇巴因致豚鼠心律失常作用的
影响
豚鼠 3 2只 , 体迅 2 9 3士 2 3 9 , 早 忿不
拘 , 乌拉坦 ( 1 . 2 9 / k g iP ) 麻 醉 , 用 示
波器监视并记录 I 导联 E C乓 随机 分 为
3 组 , 分别由颈外静脉给予 N S 、 4 t h al
( l o m g / k g )
、 奎尼丁 ( Q u i n i d i n e , 2 0
m g / k g ) 后 l o m i n , i v 哇巴因5 0卜 g / k g ,
然后恒速 iv 3 m g 舜的哇巴因 3 . 8 林g / m i n .
记录引起室性早搏 ( V P ) 、 心 室 纤 颤
( V F ) 和心跳停止 ( C A ) 的哇 巴 因 用
表 1 唐松草舒平定对哇巴因诱发豚鼠室性早搏、 室性纤颤和心搏停止用量的影响
( x 士 S D )
药 物 剂气刀m g / k g 豚鼠数 致室性早搏用量 (协 g /k g ) 致室性纤颤用量 `卜g / k g ) 心搏停止用量
N
.
S
T h
a li s o P i d i n e
Q u 充n i d i n e ;:
2 2 0
.
6士 5 5 . 7
3 0 4士 4 0二
2 9 5土 5 0二
3 1 4土 4 7
3 8 3土 5 9 . ’
3 82士 4 6二
(卜g / k g )
3 62士 4 7
4 2 4土 5 7 .
4 2 1士 6 0 .
nU口山J土,上`l
与N S比较 . P < 0 . 0 5 , . P < 0 . 01
量 , 结果见表 1 。
3 对 C a C 12诱发大鼠心律失常 的影
W i
s t a r大鼠 3 0只 , 早鑫不拘 ,体重 1 8 1
土 6 9 , 乌拉坦 1 9 / k g 加麻醉 。 随 机 分
为 3 组 , 分别 i v N S 、 t h a l 、 q u i 后 1 0
m i n
, 1v s 舜 C a C 12 2 . 2 m l / k g ( 1 . 6 士 2
s 注射完 ) 。 用 亚导联 E C G 记录室颤 开始
表 2
药 物
唐松草舒平定对氯化钙诱发大鼠室颤和死亡的影响 ( x 土 S D )
愁m g / k g ) 大鼠数 ~一室性纤颤大鼠数 出现时间 s( ) 死亡数
N
.
5 1 0 1 0 1 2
.
8士 4 . 0 1 0
Q u i n i d i n e 1 0 1 0 6
.
2 2
.
4士 8 . 7二 3二
T h
a
l i
s o p i d i
n e 1 0 1 0 7 19
.
3土 9 . 5 6 .
与 N S比较 ` P < 0 . 05 二 P < 0 . 0 1
出现时间和死亡率 , 结果见表 2 。
4 对旅仿诱发小鼠心律失常作用的
影响
小鼠 5 只 , 体重 2 4土 2 9 , 早 古不
拘 。 用药后 10 m i n ,将小鼠放入含 3 m l氯仿
棉球的 50 o m l烧杯中 , 以后每换 1只小 鼠
加氯仿 o . 7 m l 。 当小鼠呼吸停止后 , 立 即
取出记录 亚导联 E C G , 求得室颤的 发 生
率 。 结果 : N S组 30 只小鼠中有 2 只 产 生
室颤 , t h a l组 ( i o m g / k g i p ) 2 5只 中 s
只产生室颤 。 用 X “ 检验 , P < 0 . 01 , 差异
有高度显著性 。
5 对结扎大鼠冠脉复灌所致心律失
常的影响 〔 4 」
W i
s t a r大鼠 3 0只 , 早 , 体重 19 7士 17
g
, 戊比妥钠 50 m g / k g iP 麻醉 , 气 管 插
管 , 用 D H 一 14 0动物人工呼吸机作人工 呼
吸 , 通气量为 2 5 o m l /m i n , 于 左胸前 4 一
5 肋间开胸 , 轻压胸廓挤出心脏 , 于肺动
脉圆锥左缘 , 左心耳下沿用无损伤缝合针
连 2 / o涤伦线缝于冠脉左前降支下 , 把 心
脏放回胸腔 , i v N S或 t h a l后 5 m s n , 将
直径 3 m m长 s m m 的橡胶管与冠 状 动 脉
5使左前降支一起结扎 , 造成心肌 缺 血 。
m in 后剪断结扎的缝线 , 取下橡胶管 ,
冠脉重新得到血液灌流 。 在示波器监视下
记录给药前后 、 复灌前后 E C G , 记 录 复
灌 15 m in 内室性心动过速 、 室颤及心跳停
1 11
发生率。 用药组和 N s组的发生率用 x “ 检
验 , 结果见表 3 。 复灌后的心律失常都在
l m in 内发生 。 N S组的心律失常 出现 时
间在复灌后 10 士 5 5 ( n = 12 ) , 持 续 2 . 8
士 1 . 6 m in , ht al 组心律失常发生 在 复 灌
后 1 2 . 5士 6 . 7 5 ( n = 5 ) , 持续 0 . 6 士 0 . 3
m i n ( P < 0
.
0 1 )
, t h a l可使室速及 室 颤
的发生率均降低 。
表 3 唐松草舒平定对结扎大鼠冠脉复灌所致心律失常的影响
剂量` tn g k/ 幻 大鼠数 室性心动过速数
( 艾士 S D )
室性纤颤数 死亡数
12 5 1
1 二 工 1
5
.
0
.
0
1280
药 物
N
.
S
Q
u
i
n 三d i n 眨
T五a l i s o p i d i 皿 e
1 0
1 0
与N S比较 . r < 。 . 05 ` . P < 0 . 01
6 对麻醉小鼠心电图的影响
小鼠 5 只 , 体重 19 士 1 . 5 9 , 早古不拘
2 0%乌拉坦 o . o l nr l / 9 i p麻醉 。 记录 亚 导
联 E C G , 由颈外静脉以 5 9 / L 的 t h al 7 51
/ m i
n 恒速注射 ,记录 l 一 6 m i n 的 E C G ,
观察H R 、 P R间期 , Q R S的变化 。 实验结
果表明 : 随着 t h al 用量 的增加 ; 在第 3 、
4 m i n
, 使 P R间期显著延长 , Q R S增宽 ,
H R减慢 。 当小鼠心跳停止时 , 计算 致 死
量为 12 5 . 6士 17 . 3m g / k g 。
:1
1
6厂
. : H凡
O : 巧七心 , : 妞s
l以杯
O
一袄1喇书密。.口以.以d .
图 2 唐松草舒平定对小鼠E C G晚影响
(逊 s D , n = 5 ) 与给药前比较 * P < 0 . 0。 * * p < 0 . 0 1
7 对麻醉大鼠血压 、 心率 、 左室压
的影响
W i
s t a r大鼠 1 0只 , 体重 2 2 0 士 2 0 9 ,
早 古不拘 , 戊巴 比 妥 钠 50 m g / k g i p 麻
醉 , 气管插管作人工呼吸 , 颈外静脉插管
供给药用 。 肝素 10 0 0 U / k g iv 抗凝 。 左颈
总动脉插管联压力换能器 , 右颈总动脉 插
`直接计算概率法 ,
管直到左心室内 , 用多道生理记录仪 ( 日
本 N IH O N K O N D E N厂 , R M 6 o 0 0 型 )
记录左室压 ( L V P ) 、 左室压 微 分 ( 士
d P / d t )
、 心率 ( H R ) 、 收缩 压 ( S A P ) 、
舒 张压 ( D A P ) , 术后稳定 1 5m i n , 记 录
给药前各项指标作对照 。 然后 iv ht al lo
m g / k g
, 另一组 i v t h a l Z o m g / k g (均在
4 5 内注射完 ) , 记录给药后 30 m in 内各
项指标 , 与给药前作 比较 , 结果见表 4 。
实验结果表 明 : t h a l l o m g / k g i v 对
心脏功能有短暂的抑制作用 , L V P 下 降
4 0%
,
+ d P / d t
, 一 d p / d t , S A P , D A P
在 i v 给药 1 m i n 时分别下降 6 7% , 6 5肠 ,
4 2 肠 , 5 0% , 差异有显著性 . H R减慢 16 % ,
差异无显著性。 iv 给药后 3 m in 时上述指
标恢复到给药前水平 , 当 t h al 20 m g / k g
iv 时 , 降压及心功能抑制作用 持 续 到 10
一 2 0 m i n , 说明随剂量增加 , 对心脏功能
抑制作用时间延长 , 并对 H R减慢产生 显
著影响。
讨 论
本工作证明 t h al 能对抗多种实验性心
律失常如哇巴因 、 C a C 12 、 氯仿诱发 的心
律失常 , t h al 对大鼠心肌缺血复灌 引起的
心律失常也有对抗作用 , 但对乌头碱引起
的心律失常无效 。
一般认为 i v 、哇巴因诱发的心律失常与
心肌细胞 N a + 一K + A T P酶的严重抑制 , 导
致细胞内 C a Z 十超负荷有关 .在本实验中给
豚鼠 iv ht al 1 0 m g / k g , 能显著提高哇巴
·
1 1念·
表 4 唐松草舒平定 (加也 g /k g 主动对麻醉大鼠 S人几 D A P, H R, LV P, 士妞P /dt 的影响
.
( ; 士 S D )
L V P
( k P
a
)
+ d P /d t
( k P a /
s )
一 d P/ d t
( k P a /
s )
S A P
( k P a )
D A P
( k P
a
)
H R
给药前
19士
1
.
3 3
石 6 2 . 3士
1 3 3
。
8
连吕9. 4士
1 5 5
.
7
1 5
.
3土
1
.
1
1 0
.
6士
1
.
2
5 6
.
7士
给药后 1
11
.
3士
1
.
8 7二
1 8 6
.
2士
3 7
。
6
.
1 5 6
.
8士
3 5
.
8
.
9士
1
.
3二
5
.
3土
1
.
3二
47
.
7土
1 4
.
1士
2
.
9 3
2 9 5
.
3士
6 2
.
1
2 9 9
.
3士
2 5
.
5
1 1
.
1士
2
.
4
7
.
7士
3
.
3
5 1土
1 6
.
6士
2
。
0
39 4
.
6土
1 3 5
.
1
3 5 1
.
1士
9 8
.
4
1 4士
2
.
1
9
.
5士
0
.
9
5 3
。
5士
1 8
.
4士
2
.
4 0
4 6 8
.
2土
1 0 0
.
2
43 3
.
6土
9 6
.
6
1 5
.
3士
2
.
4
1 0
.
5士
1
。
1
5 5
。
5土
1 8
.
7土
3
.
7 3
4 5 4
。
9士
1 2 3
.
4
3 8 3士
1 1 5
。
7
1 4士
1
.
7
1 0士
1
。
7
5 6
.
7士
3 0 (也 i皿 )
19 .2 士
2
。
1 3
4 9 0
.
5士
1 7 0
。
2
4 62
.
7土
1 0 1
。
5
,
1 4
.
,士
2
。
3
1 0
.
6士
2
.
0
5 6士
( b e a t s /也 i n ) 6 . 3 4 . 4 4 . 7 5 . 1 · “ 5 . 9 气 3 5 . 6
与给药前比较 . P < 。. 05 二 P < 。 . 01
因致 v rP及 V F的用量及致死量 , 其作用与
奎尼丁相似 , 提示 t h al 的抗心律失常作 用
也可能与其抑制心肌细胞膜对 C a “ + 的 转
运有关。
心肌缺血复灌引起的心律失常作用机
理较为复杂 〔 ” 〕 ,有认为可能与心肌缺血区
a 受体数目增加 、 自由基的产生 、 迟后除
极或心肌离子 、 生化代谢物有关。 已有报
道钙拮抗剂 、 a 受体阻断剂及抗心律失常
药奎尼丁等药物能对抗实验动物结 扎冠脉
复灌引起的心律失常 〔 ” · 7 J 。 t h al 对 大 鼠
心肌缺血复灌引起的心律失常也有效 , 其
作用机理可能与其抗钙作用或其它作用有
关 。
乌头碱诱发的心律失常 , 主要是使心
肌细胞 N a 十通道开放所引起 。 t h al 对乌 头
碱诱发心律失常无效 , 提示其可能对心肌
细胞 N a ’ 卜内流无抑制作用 。 故唐松草舒平
定的抗心律失常作用机理与其它双节基异
喳咐类化合物如蝙蝠葛碱可能有所不同 ,
后者对心肌细胞 N a 十 、 C a “ 十内流 均 有 抑
制作用 〔 8 〕 , 但类似于粉防己碱 〔 ” ’ , 主要
抑制心肌细胞 C a “ 十内流。
( 致谢 : 杜冠华 、 胡世香医师协助部
分实验工作 。 )
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6 3 ( 1 2 ) * 7 7 2
( 1 988年1 1月1弓日收稿 , 1 9 89年 4月 4 日
修回 )
T H E 八_ N r r 1 A R R H Y T 工IM I C E 厂F E C T S O F T H A L IS O P I D IN E
H u G u o s h e n g
,
Q i a n J i a q i n g
,
C h e n g S h a o y u
,
J i a n g M i
n g x i n g
( T
o n g」1 M e id e a l U n i v e r s i t y , W u h a n 4 5 0 0 3 0 )
A I术 h a l i l S u l e im a n , W o n g L K , S e h i f f P L . J r
( U
n iv e r s i t v 。 f P i t t s b u r gh , S c h o o l 。 , f l , h : 、 r xn a 。 y , P i t t s b u r g h , I, A 1 5 2 6 1 U S A )
A b s t r a e t
1 13
曰 . T h
a l i s o p i d i n e ( t h
a t ) 1
5 a b i s b e n z y 全宜s o q u 宝n o l i n e a l k a l o i d i s o l a t e d
f r o m T h a l i
e t r u m i s o p y r o i d e s
.
I t
` 5 e
h
e m i e a l
s t r u e t u r e
t e t r a n d r i n 仑
t h m i e 成n d 碟 ,d a u r i e i n e w 五i c h h a v e b e e n r e p 仃 r t e d t ot e n s i v e n t s . I n t h e p r e s e n t s t u d y , t h e
15 s i m i l a r t o
b e a n t i a r r h y 一
a n t i a r r h y t h m i e
s e v e r a l e x p e r im e n t a l m o d e l ,
.
P r e t r e a t一
s主g n i f i e a n t ly a n t a g o n i z e d a r r h y t h m i a s
v e n t r i e u l a r
.
nI)
e f f e e t s o f t h a l w
e r e
了 e a g e n
s t u d i e d
m e n t w 宜t h t h a z ` ( l o m g / k g i v
i n d u e e d b y o u a b a i n i n g u i n e a P i g s
。
I t m a r k e d ly p
r e v e n t e d
团 .
f i b r i l l a t i o n i n d u e e d b y e h l o r o f o r m i n m i e e a n d r e d u e e d t h e i n e i d e n e e
o f m o r t a l i t y p r o d u o e d b y i v C a C 1
2 i n r a t s b u t i t l a e k s e f f i e a e y i n
a e o n i t i n e 一 i n d u e e d a r r h y t h m i a s . I t 15 a l s o e f f e e t i v e i n p r e v e n t i n g
r e p e r f u s i o n 一 i n d u e e d a r r h y t h m i a s i n a n e a s t h e t i z e d r a t s . T h a l ( 1 0~ Z o m g
/ k g i
v
) l
o w e r e d S A P
,
D A P
,
L V P
, 士 d P / d t o l 。 二 a n d H R , b u t t h e e h a n g e s
o f t h e s e p a r a m e t e r s r e e o v e r e d t o i n i t i a l v a l u e r a p i d ly
.
K e y w o r d s
:
T h a l i s o p i d i n e ; A e o n i t i n e ; O u b a i n : A r r h y t h m i a ; M y o -
e a r d i a l i s e h e m i a ;
’
R e p e r f u s i o n
山口卜
( 上接第 1 0连页 )
5 9 0 n m )测定腹腔渗出液的光密度 。结果给
药组分别为 0 . 1 9 0士 0 . 1 0及 0 . 2 3 5土 0 . 1 5 ,
地塞米松组 为 0 . 2 36 士 0 . 18 , 与 对 照 组
()
.
4 8 3士 0 . 2 0相比 ( P < 0 . 0 5 ) , 提 示 甘
草锌有抑制血管通渗性的作用 。
对二甲苯引起的小鼠耳肿胀的影响
取小鼠32 只 , 分组及给药方法同士 。
给药 1 5 m in 后 , 将 o . 03 m l的二 甲苯滴于右
耳廓 , 左耳作对照 。 Z h后处死小鼠 , 剪下
耳廓称重 , 以左右两耳片重量差作为肿胀
度 ( m g ) 作 t检验 , 结果给药组分别为 3 . 3
士 0 . 9及 3 . 4士 0 . 7 , 地塞米松 组 为 3 . 4 +
0
.
6 ,与对照组 9 . 0士 4 . 0相 比 ( P < 0 . 0 1 ) ,
表明甘草锌能抑制小鼠耳廓肿胀 。
对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响
取大鼠 24 只 , 随机均分为 4 组 , 给药
方法同前 。 给药 l h后 , 于大以了、 后 足 拓
腔膜下注入 1 %角叉菜胶 0 . nI , 1致炎 , 按
毛细血管放大法测定致炎前及后每小 时右
足肿胀容积 , 以致炎前后足容积之差作为
肿胀度 , 并进行 t检验 。 结果表 明甘 草 锌
有显著的抑制作用 。
对大鼠佐剂性关节炎的影响
取大鼠 24 只 , 随机均分为 4 组 , 给药
方法同前。 给药 l h后 , 于大鼠左后 足 拓
皮内注入完全福氏佐剂 o . 05 m l致炎 , 按士
法测定致炎前及后 l 、 3 、 6 和 18 h 右 后
足容积 及计算肿胀度 , 结果表明甘草锌组
与对照组差异有显著性。
对棉球引起的大鼠肉芽肿形成的影响
取雄性大鼠 24 只 , 随机均分为 4 组 ,
乙醚浅麻醉 , 于大鼠两侧腹股沟皮下分别
植入 10 m g重棉球各一个。 手术前一 天 给
药 , 连续 7 天 , 给药方法同上 。 第 8 天将
大鼠脱颈处死 , 剥离肉芽肿 , 60 ℃烘干 ,
称重 , 以肉芽肿净重 ( m g / 10 0 9 ) 进 行 t
检验 , 结果给药组分别为 1 6 . 7 3士 5 . 54 及
1 7
.
0 3士 3 . 4 4 , 地塞米松为 1 0 . 5 0士 6 . 5 5 ,
与对照组 4 5 . 14 士 1 2 . 5 0比较 ( P < 0 . 0 1 ) ,
表明甘草锌有显著的抑制作用 。
本文证实甘草锌灌 胃给药对实验性血
管通渗性增高及二 甲苯引起的耳肿胀 , 角
叉菜胶所致大鼠足肿胀和佐剂性关节炎原
发病变均有明显的抑制作用 。 对棉球引起
的大鼠肉芽组织增生亦有明显的 抑 制 作
用 。 提示甘草锌对急 、 慢性炎症均有抗炎
作用 。 作用类似地塞米松 , 有关该药的抗
炎机理尚待进一步探讨 。
( 1 98 9年 5月 2 0日收稿 ; 1 9 8 5年 7 月 加 日修 回 )