全 文 ：文章编号:1672 － 688X(2016)04 － 0289 － 05 DOI:10． 15926 / j． cnki． issn1672 － 688x． 2016． 04． 016
探针药物法评价黄草乌酒对大鼠肝脏
CYP1A2、CYP3A1 和 CYP2E1 的影响
任国印1，王晶晶2，张瑞林1，聂胜洁1，李继印1，李树华1
摘 要:目的 探讨黄草乌酒对大鼠 CYP450 亚型(CYP1A2、CYP3A1、CYP2E1)的代谢活性的影响。方法
采用 Cocktail探针法(咖啡因、咪达唑仑和氯唑沙宗)，利用超高效液相色谱—串联质谱(UPLC-MS /MS)测定黄草
乌酒对大鼠 CYP450 亚型活性影响。将大鼠随机分为 5 组，分别为空白对照组、白酒组、单草乌组、低草乌酒组和
高草乌酒组，各组动物连续灌胃给药 14 d，于第 15 d腹腔注射 Cocktail探针药液，并于腹腔注射探针药液前后不同
时间点断尾采血。使用 UPLC-MS /MS测定各探针药物的血药浓度，评价 CYP450亚型的代谢活性。结果 氯唑沙
宗的半衰期(T1 /2)均低于空白对照组(P ＜ 0． 05)，表明酒精、黄草乌和黄草乌酒对 CYP2E1 均有明显的诱导作用。
与空白对照组相比，酒精对 CYP1A2和 CYP3A1的诱导不明显。与白酒组相比，黄草乌酒对 CYP3A1和 CYP2E1 的
诱导以及对 CYP1A2 的抑制作用均无显著性差异。结论 黄草乌与酒精合用后可诱导 CYP2E1 的活性，发生药物
间相互作用，增加黄草乌对大鼠的肝毒性。
关键词:黄草乌;酒精;Cocktail探针药物;CYP450;UPLC-MS /MS
中图分类号:Ｒ285． 5 文献标志码:A
Effect of Aconitum Vilmorimianum Kom Liquor on Ｒat Liver CYP1A2，
CYP3A1 and CYP2E1 by Cocktail Probe Drugs Method
Ｒen Guo-yin1，Wang Jing-jing2，Zhang Ｒui-lin1，Nie Sheng-jie1，Li Ji-yin1，Li Shu-hua1
(1． School of Forensic Medicine，Kunming Medical University，Kunmig 650500，China;
2． First Affiliated Hospital，Kunming Medical University，Kuning 650031，China)
Abstract:Objective The impact of aconitum vilmorimianum kom liquor on rat liver CYP450 isoforms
(CYP1A2，CYP3A1 and CYP2E1)were investigted by cocktail probe drugs method． Methods The
activity of CYP450 isoforms in rats were detected by cocktail probe drugs (caffeine，midazolam and
chlorzoxazone)method with UPLC-MS /MS． The rats were randomly divided into five groups:control group，
white spirit group，separate aconitum vilmorimianum kom group，low-dose aconitum vilmorimianum kom
liquor group and high-dose aconitum vilmorimianum kom liquor group， which were intragastrically
administrated corresponding liqiud once a day for 14 days respectively． At 15th day，all rats were injected
intraperitoneally with a cocktail solution，then blood samples were taken at different time points by cutting
rats tail． The blood concentrations of probe drugs were detected by UPLC-MS /MS to evaluate the activity of
CYP450 isoforms． Ｒesults Compared with the control group，the half-life (T1 /2)of chlorzoxazone
significantly decreased in other groups(P ＜ 0． 05)，therefore the results indicated that alcohol，aconitum
vilmorimianum kom and aconitum vilmorimianum kom liquor could induce the activity of CYP2E1 obviously．
基金项目:云南省应用基础研究基金资助项目(2013FB118)
云南省教育厅科学研究基金(2014Y161)
收稿日期:2016 － 09 － 24
作者单位:1．昆明医科大学法医学院，云南昆明 650500
2．昆明医科大学第一附属医院，云南昆明 650031
作者简介:任国印(1986 －)，男，河南鹿邑人，从事法医学研究工作。
通信作者:李树华，女，高级实验师，Email:2530428326@ qq． com
However， the inductions of alcohol were not
obvous on CYP1A2 and CYP3A1． Compared with
the white spirit group，the inductions of aconitum
vilmorimianum kom liquor on CYP3A1 and
CYP2E1 were no significant， as well as the
inhibition on CYP2E1． Conclusion Aconitum
vilmorimianum kom liquor could induce the
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activity of CYP2E1 ，which could cause drugs-drugs interaction and increase the hepatotoxicity of rat．
Key words:aconitum vilmorimianum kom;alcohol;cocktail probe drugs;CYP450;UPLC-MS /MS
黄草乌为毛茛科乌头属植物，主要分布在滇中
及滇西部地区［1］。黄草乌的主要活性成分为滇乌
碱、粗茎乌头碱甲、丽乌碱等［2］，其中的主要毒性或
活性成分多为双酯型二萜生物碱。黄草乌的块根味
麻，具有镇痛、抗风湿、抗癫痫、抗肿瘤、提高免疫力
等多种药理作用［3］。云南草乌植物资源丰富，常被
制成泡酒治疗风湿性关节炎及其他疑难杂症，但由
于缺乏黄草乌酒的中毒机制及体内代谢的研究资
料，用药不当引起的中毒案(事)件日益增多。
CYP450 是存在于人体肝细胞内质网的一类同
工酶，广泛参与内源性和外源性化合物的代谢，介导
药物间的相互作用［4 － 5］。CYP1A2 占人体肝脏 P450
的 13%，大多数化学物质和毒物均由其代谢［6］，咖啡
因可以作为 CYP1A2 的底物和抑制剂。而 CYP3A4
在人体肝脏和小肠表达较高，占肝脏 P450 的 30%，
大鼠与人体 CYP3A4 对应的是 CYP3A1，参与 50%以
上的临床药物的代谢［7］，咪达唑仑为 CYP3A1 /2 的
底物和抑制剂。CYP2E1 虽然占肝脏 P450 的 7%，
却是许多小分子有机化合物及药物的代谢酶［8］，如
乙醇、对乙酰氨基酚等，氯唑沙宗为 CYP2E1 的特异
性底物。因此，研究黄草乌酒对 CYP450 的影响，对
研究黄草乌酒中毒机制，指导临床用药和法医学鉴
定均具有实际意义。本研究采用 Cocktail 探针药物
法评价黄草乌酒对大鼠肝脏 CYP1A2、CYP3A1、
CYP2E1 活性的影响。
1 材料与方法
1． 1 药品与试剂 黄草乌，产自云南楚雄州南华
县，取样时间为 2014 年 10 月 23 日，鉴定人为云南中
医学院杨跃文副教授，标本存放于昆明医科大学法
医学院毒物化学系。咖啡因 (caffeine，CAF)、咪达
唑仑 (midazolam，MDZ)、氯唑沙宗 (chlorzoxazone，
CLZ)标准品(中国药品食品检定研究院，纯度均≥
98． 9%)。52°红星二锅头(北京红星股份有限公
司)，甲醇和乙腈(色谱纯，美国 SIGMA 公司)，甲酸
等试剂均为分析纯，屈臣氏去离子水。
1． 2 仪器 Agilent1290 型超高效液相色谱仪(美国
Agilent公司)和 ABI SCIEX 4000Q TＲAP 串联质谱
仪(美国 AB SCIEX公司)。
1． 3 实验动物 雄性 SD大鼠 30 只，体质量(280 ±
10)g，购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司。每
笼 5 只群养，自由摄食饮水，室温 20 ～ 24 ℃，湿度
40% ～ 60%。动物在新饲养环境适应 1 周后进行
实验。
1． 4 药物制备
1． 4． 1 黄草乌乙醇浸泡液的制备 取黄草乌块根
20 g，粉碎后用无水乙醇浸泡 17 d，得到 72 mL 浸泡
液，经 UPLC-MS /MS法测定，滇乌碱、粗茎乌头碱甲、
塔拉萨敏的含量分别为 0． 575 mg·g －1、0． 730 mg·
g －1、1． 405 mg·g －1。浸泡液经气相色谱 /质谱联用
法分析，未检出敌敌畏、敌百虫、乐果和甲胺磷等农
药残留(当地常用农药)，经扫描电镜 /能谱仪分析，
砷、铅、汞的含量均低于 1 μg·g －1。
1． 4． 2 灌胃液的制备 空白对照组灌胃液:珍茗纯
净水;白酒组灌胃液:52°红星二锅头;单草乌组灌胃
液:取 1． 4． 1 中草乌酒 2． 0 mL，氮气吹干，用少量稀
盐酸溶解，氢氧化钠调 PH 7 后，纯净水溶解定容至
6． 0 mL;低草乌酒组灌胃液:取 1． 4． 1 中草乌酒 1． 0
mL，氮气吹干后，用 6． 0 mL红星二锅头溶解;高草乌
酒组灌胃液:取 1． 4． 1 中草乌酒 3． 0 mL，氮气吹干
后，用 6． 0 mL红星二锅头溶解。
1． 4． 3 Cocktail 探针药物的制备 准确称取探针
药物咖啡因、咪达唑仑各 200 mg，氯唑沙宗 400 mg
于 100 mL容量瓶中，用无水乙醇定容至 100 mL，混
匀后得到 3 种混合探针药物(咖啡因 2 mg·mL －1，
咪达唑仑 2 mg·mL －1，氯唑沙宗 4 mg·mL －1)置 4
℃冰箱保存、备用。按大鼠体质量(咖啡因 10 mg·
kg －1，咪达唑仑 10 mg· kg －1，氯唑沙宗 20 mg·
kg －1)量取适量的探针药液，自然挥干后，以 0． 1 mL
吐温-20 拌匀，再以 3 mL灭菌生理盐水充分溶解后，
腹腔注射至大鼠体内。
1． 5 动物实验 将健康雄性 SD大鼠 30 只，随机分
为 5 组，每组 6 只。分别为空白对照组、白酒组、单
草乌组、低草乌酒组和高草乌酒组，每组动物按照
1． 4． 2对应给灌胃液 0． 6 mL，共 14 d;第 15 天，按照
1． 4． 3 腹腔注射混合探针药物，分别在给药前(0
min)和给药后 5 min、15 min、30 min、1 h、1． 5 h、2 h、
3 h、4 h、5 h、6 h、8 h、12 h、24 h、48 h、72 h 断尾取
血，肝素抗凝。
1． 6 样品处理 取 5 ～ 20 μL大鼠全血于 EP管中，
加入适量甲醇沉淀蛋白(振荡 3 min，15 000 r·
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min －1离心 3 min)后进样分析。
1． 7 检测条件 液相条件:ACQUITY UPLC BEH
C18 色谱柱(2． 1 mm ×50 mm × 1． 7 μm);流动相:A
为乙腈，B为 0． 1%甲酸水溶液。洗脱梯度:0 ～ 0． 8
min，流动相 A 为 1%;0． 8 ～ 2． 5 min，流动相 A 由
1%升到 99%;2． 5 ～ 3． 5 min，流动相 A 为 99%;
3． 5 ～ 3． 6 min，流动相 A 由 99%降到 1%;3． 6 ～ 6
min，流动相 A 为到 1%。进样体积:5 μL，流速:0． 3
mL·min －1，保留时间 7 min，柱温 40 ℃。质谱条件:
电喷雾离子源分别采用正离子(electrosprary positive
ionization，ESI +)和负离子扫描(electrosprary negative
ionization，ESI －)，多反应监测模式(multiple reaction
monitoring，MＲM)，三重四极杆检测器。3 种 CYP450
探针药物定量离子对的质谱参数详见表 1。
表 1 3 种 CYP450 探针药物的质谱参数
待测物 母离子 子离子 扫描模式 DP /V EP /V CE /V CXP /V
咖啡因 195． 1 138． 1 ESI + 70 10 27 12
咪达唑仑 326． 0 291． 3 ESI + 100 10 38 12
氯唑沙宗 168． 0 132． 2 ESI － － 100 － 10 － 29 － 15
注:DP /V:锥孔电压;EP /V:入口电压;CE /V:碰撞电压;CXP /
V:碰撞室出口电压。
1． 8 数据分析 采用 DAS 2． 0 软件计算咖啡因、咪
达唑仑和氯唑沙宗的药代动力学参数，以均数 ±标
准差(x ± s)表示;各组差异用 SPSS17． 0 进行 t 检验
分析，以 P ＜ 0． 05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2． 1 检测方法验证 UPLC-MS /MS 检测不同时间
点大鼠全血中 3 种探针药物的浓度，采用与标准品
保留时间和两对离子对比较进行探针药物的定性分
析，外标标准曲线法进行探针药物的定量分析。咖
啡因的线性范围为 5 ～ 100 ng·mL －1(检出限为 0． 3
ng·mL －1，定量限为 1． 0 ng·mL －1);咪达唑仑的线
性范围为 1 ～ 100 ng·mL －1(检出限为 0． 01 ng·
mL －1，定量限为 0． 05 ng·mL －1);氯唑沙宗的线性
范围为 1 ～ 100 ng·mL －1(检出限为 0． 05 ng·
mL －1，定量限为 0． 1 ng·mL －1)。3 种探针药物的日
内、日间精密度(n = 6)均小于 10%，准确度均在
98% ～101%之间。
2． 2 5 组大鼠的药代动力学实验结果 用 DAS 2． 0
计算药代动力学参数，见表 2。结果显示:与空白对
照组比较，白酒组咖啡因和咪达唑仑的 T1 /2 缩短不
明显，氯唑沙宗的 T1 /2 明显缩短(P ＜ 0． 05)，表明
白酒对 CYP1A2 和 CYP3A1 无明显诱导作用，但对
CYP2E1 的活性有明显诱导作用。单草乌组、低草乌
酒组和高草乌酒组中咖啡因的 T1 /2 延长差异无统
计学意义(P ＞ 0． 05)，表明黄草乌及黄草乌酒对
CYP1A2 的活性抑制不明显。单草乌组、低草乌酒组
和高草乌酒组中咪达唑仑的 T1 /2 均缩短，但仅低草
乌酒组咪达唑仑的 T1 /2 差异有统计学意义(P ＜
0． 05)，表明黄草乌及黄草乌酒对 CYP3A1 的活性无
明显诱导作用。单草乌组、低草乌酒组和高草乌酒
组中氯唑沙宗的 T1 /2 较空白对照组明显缩短 50%
(P ＜ 0． 05)，表明黄草乌和黄草乌酒对 CYP2E1 的活
性均有诱导作用。此外，高草乌酒组咪达唑仑的药
峰浓度降低，药峰时间延长，药—时曲线下面积降低
(P ＜ 0． 05)。
与白酒组比较，单草乌组、低草乌酒组和高草乌
酒组中咖啡因的 T1 /2 延长不明显;单草乌组、低草
乌酒组和高草乌酒组中咪达唑仑的 T1 /2 缩短，但仅
低草乌酒组有统计学差异(P ＜ 0． 05)，表明黄草乌
酒对 CYP3A1 的诱导作用主要由乙醇引起。单草乌
组、低草乌酒组和高草乌酒组中氯唑沙宗的 T1 /2 缩
短无显著性差异。综合分析发现，黄草乌与白酒合
用后对 CYP2E1 和 CYP3A1 的诱导，以及对 CYP1A2
的抑制效应均强于白酒。
表 2 各组探针药物的主要药代动力学参数(x ± s，n =6)
探针药物 组别 Cmax /μg·mL －1 Tmax /h －1 T1 /2 /h
AUC(0 ～ 24)/
μg·h·mL －1
AUMC(0 ～ 24)/
μg·h·mL －1
MＲTPO /h
咖啡因
A 7． 65 ± 2． 51 0． 83 ± 0． 25 1． 82 ± 0． 21 30． 00 ± 11． 12 85． 17 ± 45． 83 2． 74 ± 0． 45
B 13． 75 ± 2． 14① 0． 38 ± 0． 14 1． 80 ± 0． 19 40． 83 ± 2． 83① 118． 00 ± 10． 96 2． 91 ± 0． 26
C 7． 32 ± 0． 66 1． 08 ± 0． 63 2． 26 ± 0． 46 24． 50 ± 2． 52 54． 00 ± 4． 76 2． 24 ± 0． 11
D 8． 34 ± 0． 66② 1． 25 ± 0． 63② 1． 98 ± 0． 56 28． 50 ± 7． 93② 64． 17 ± 25． 91② 2． 23 ± 0． 28
E 8． 58 ± 0． 63② 0． 83 ± 0． 63 1． 87 ± 0． 37 33． 83 ± 10． 10 72． 33 ± 27． 33② 2． 12 ± 0． 44
·192·河南科技大学学报(医学版) 2016年 12 月 第 34卷 第 4期
(续表)
探针药物 组别 Cmax /μg·mL －1 Tmax /h －1 T1 /2 /h
AUC(0 ～ 24)/
μg·h·mL －1
AUMC(0 ～ 24)/
μg·h·mL －1
MＲTPO /h
咪达唑仑
A 0． 52 ± 0． 10 0． 33 ± 0． 13 2． 97 ± 1． 55 0． 91 ± 0． 20 1． 28 ± 0． 25 1． 41 ± 0． 07
B 0． 67 ± 0． 24 0． 50 ± 0． 00① 1． 84 ± 0． 03 1． 21 ± 0． 19① 2． 45 ± 0． 67 1． 93 ± 0． 35
C 0． 61 ± 0． 39 0． 25 ± 0． 00 1． 64 ± 0． 09 1． 53 ± 0． 96 2． 09 ± 1． 41 1． 37 ± 1． 60
D 0． 60 ± 0． 02 0． 46 ± 0． 00① 1． 42 ± 0． 26② 0． 93 ± 0． 07② 1． 33 ± 0． 13 1． 44 ± 0． 17
E 0． 24 ± 0． 09①② 1． 00 ± 0． 29 1． 85 ± 0． 39 0． 63 ± 0． 15①② 1． 06 ± 0． 16② 1． 72 ± 0． 14
氯唑沙宗
A 10． 57 ± 1． 59 0． 25 ± 0． 00 4． 37 ± 1． 94 11． 02 ± 1． 96 11． 54 ± 4． 89 1． 05 ± 0． 45
B 12． 58 ± 2． 85 0． 50 ± 0． 00① 2． 50 ± 0． 78① 17． 52 ± 5． 87① 21． 95 ± 8． 50① 1． 23 ± 0． 11
C 17． 47 ± 1． 78① 0． 25 ± 0． 00 2． 14 ± 0． 35① 13． 85 ± 1． 60① 11． 15 ± 1． 41 0． 81 ± 0． 01
D 11． 10 ± 1． 42 0． 25 ± 0． 00② 1． 78 ± 0． 56① 12． 71 ± 0． 77 12． 51 ± 2． 34② 0． 99 ± 0． 21
E 12． 14 ± 1． 32 0． 46 ± 0． 10① 2． 14 ± 0． 65① 14． 62 ± 2． 52① 14． 91 ± 3． 63 1． 01 ± 0． 09
注:①与空白组比较:P ＜ 0． 05 ;②与白酒组比较:P ＜ 0． 05。A:空白对照组;B:白酒组;C:单草乌组;D:低草乌酒组;E:高草乌酒
组。Cmax:药峰浓度;Tmax:药峰时间;T1 /2:半衰期;AUC:药 －时曲线下面积;AUMC:一阶距药—时曲线下面积;MＲTPO:平均
驻留时间。
3 讨论
人体肝脏 CYP450 酶参与大部分药物代谢，同时
由于 CYP450 的诱导或抑制可引起药物间的相互作
用 增 强 或 减 弱。 CYP1A2、CYP3A4 (大 鼠 为
CYP3A1)和 CYP2E1 是人体内最重要的 3 种
CYP450 酶亚型，为大多数药物毒物的代谢酶，并且
对药物的消除影响较大，与药物相互作用的关联性
较强［8］。黄草乌作为云南常用的药食两用植物，常
被泡制成药酒治疗风湿性关节炎及其他疑难杂症，
但黄草乌中的成分复杂，这些成分是否会与酒精发
生相互作用，增强黄草乌的毒性，导致人体中毒或死
亡，有待研究证实。
乙醇的代谢途径主要有乙醇脱氢酶(alcohol
dehydrogenase，ADH)的乙醇氧化途径和微粒体乙醇
氧化体系。低浓度乙醇的代谢主要和 ADH 乙醇氧
化途径有关，长期饮酒导致高浓度乙醇的代谢则与
微粒体乙醇氧化体系中的 CYP2El相关，乙醇可诱导
CYP2El的活性［9 － 10］。康晓琳等［11］的研究表明，酒
精可增强大鼠肝脏 CYP2El 和 CYP3A 的活性，引起
脂质过氧化，导致肝损伤。本研究中白酒和黄草乌
酒均能诱导 CYP2E1 的活性，对 CYP3A1 也呈现诱
导趋势［12 － 13］，且黄草乌酒的诱导趋势强于白酒，更
容易引起大鼠肝损伤。
本研究中白酒对大鼠肝脏 CYP1A2 的活性无明
显诱导，而黄草乌酒有抑制 CYP1A2 的趋势。因此，
黄草乌与白酒合用后，可能抑制 CYP1A2 的活性，引
起黄草乌中毒性成分的代谢减慢而造成毒性成分蓄
积，或者经 CYP1A2 代谢产生的活性物质毒性较强，
从而引起黄草乌中毒［14］。对于黄草乌中的主要成
分滇乌碱、粗茎乌头碱甲、丽乌碱等的体内代谢过
程、相代谢产物的毒性以及白酒和黄草乌合用后发
生相互作用的机制还有待于进一步研究。
此外，本研究采用腹腔注射混合探针药液，由于
肝脏和小肠均存在 CYP3A1，因此，腹腔注射探针药
物可能是引起咪达唑仑药峰浓度降低，药峰时间延
长，药—时曲线下面积降低，导致黄草乌酒对
CYP3A1 诱导作用不显著的原因。同时，动物模型的
给药量也可能是造成黄草乌酒对 CYP3A1 诱导和对
CYP1A2 抑制不明显的另一个原因。虽然大鼠与人
体存在种属差异、个体差异和动物实验模型的差异，
但本研究结果提示，黄草乌与白酒合用后对 CYP2E1
和 CYP3A1 的诱导，以及对 CYP1A2 的抑制趋势均
强于白酒，黄草乌与白酒合用后会发生药物间的相
互作用，造成大鼠肝损伤，本研究结果对黄草乌中毒
的研究和法医学鉴定具有实践意义。
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可能是部分医务人员对接种乙肝疫苗的禁忌症没有
正确掌握，导致出生低体质量儿和早产儿没有及时
接种乙肝疫苗。其次，医院接种人员为避免新生儿
发生疑似预防接种异常反应引发不必要的纠纷而主
动将早产、低体质量等症状列为预防接种禁忌，导致
乙肝疫苗无法及时接种。因此，应加强培训，提高对
新生儿乙肝疫苗接种工作的认识，使医务人员正确
掌握乙肝疫苗接种禁忌，做好乙肝疫苗接种工作。
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·392·河南科技大学学报(医学版) 2016年 12 月 第 34卷 第 4期