全 文 ：文章编号:1001-5949(2008)06-0487-03 ·论　著 ·
左旋一叶萩碱的心血管效应及其中枢神经机制
贾红云1 ,彭建中 2 ,蒋正尧 3
　　[摘要 ] 　目的　探讨左旋一叶萩碱对心血管系统效应及其中枢神经机制。方法　静脉 、侧脑室及核团微量注
射左旋一叶萩碱(L-Sec)麻醉大鼠 ,记录血压 、心率变化。结果　静脉注射 L-Sec可引起血压升高 、心率减慢 , 而
侧脑室注射及核团微量注射均引起血压升高 、心率加快。结论　L-Sec可能拮抗了 γ-氨基丁酸能神经的抑制性
调节作用 , 导致交感神经兴奋的结果。
[关键词 ] 　左旋一叶萩碱;血压;心率;头端延髓腹外侧区;室旁核;孤束核
[中图分类号 ] 　R972.4　　[文献标识码 ] 　A
CardiovasculareffectsandcentralmechanismofL-Securinineinrats
JIAHong-yun, etal.(ClinicofInternalMedicine, the5thHosp.ofPLA, Yinchuan750004, China)
[ Abstract] 　Objective　ToinvestigatethecardiovasculareffectsofL-Secanditscentralmechanism.Methods　Thearterial
bloodpressure(AP), heartrate(HR)wererecordedinratswhenL-Secwasadministeredthroughintravenousinjection(iv), intracere-
broventricularinjection(icv)andmicroinjectiontothecentralnucleus.Rsult　APincreasedandHRdecreasedinintravenousinjection,
whilebothofthemincreasedinintracerebroventricularinjectionandmicroinjectiontothecentralnucleus.ConclusionL-Secmayantag-
onizetonicinhibitoryofGABAergicandcausesympatheticnerveexcitement.
[ Keywords] 　L-Securinine;Bloodpressure;Heartrate;Rostralventrolateralmedula;Hypothalamicparaventricularnucleus;Hu-
cleustractussolitarius
　[作者单位 ] 1.宁夏银川解放军第五医院 ,宁夏银川 750004
2.宁夏医学院 ,宁夏 银川 750004
3.青岛大学医学院 ,山东 青岛 266021
　[作者简介 ]贾红云,女(1966-),汉族 ,河南籍 ,硕士学位 ,副主任医
师 ,从事神经内科学。
　　左旋一叶萩碱(L-Securinine, L-Sec)是从大
戟科植物— 一叶萩 (叶底珠 , Securinegasufruticosa
Rehd)叶中提取的一种生物碱。现已证明 L-Sec是
一种新的 γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂 ,具有中
枢兴奋作用[ 1] 。临床上用于治疗小儿麻痹后遗症 、
面神经麻痹及慢性再生障碍性贫血等疾病 [ 2] 。近年
本室研究证明侧脑室注射 L-Sec引起肾交感神经
放电 、血压升高 、心率加快 ,认为 L-Sec通过解除中
枢前脑室周系统的 GABA能抑制机制 ,使交感神经
传出活动增强 ,而产生升压的效应[ 3] 。本实验通过
观察调节心血管活动的中枢部位头端延髓腹外侧区
(rostralventrolateralmedula, RVLM)、下丘脑室旁核
(hypothalamicparaventricularnucleus, PVN)和孤束核
(nucleustractussolitarius, NTS)核团微量注射 L-
Sec,以及通过静脉注射 、侧脑室注射(icv)L-Sec,对
大鼠血压 、心率和心肌收缩力的影响 ,进一步探讨
L-Sec升压作用的中枢神经机制。
1　材料与方法
1.1　实验动物:Wistar大鼠由宁夏医学院动物实验
中心提供 ,雌雄兼用 ,体重 250-320g。
1.2　实验药品与仪器:左旋硝酸一叶萩碱由中国医
学科学院药物研究所提供(批号:98040412)。药物
用生理盐水配制成所需的不同浓度 , pH值 6-7。实
验仪器:成都仪器厂产压力换能器(CY-BK型),成
都仪器厂产自动平衡仪(LMS-2B型),日本产心电
图仪 (7121型 ), 成都仪器厂产肌肉张力换能器
(JZ-BK型)。
1.3　一般操作:大鼠用 25%乌拉坦(1.25g/kg, ip)
麻醉 ,做右股静脉插管 ,供静脉注射用;在左股动脉
近心端连接动脉套管 ,套管内充以 1%肝素并通过塑
料细管与压力换能器相连 ,后者的输出接自动平衡
仪 ,描记动脉血压的变化;用心电图仪标准肢体 Ⅱ导
联记录心率 。记录心肌收缩活动的大鼠 ,用 0.1%氯
化筒箭毒(1ml, ip)制动 ,行气管插管人工呼吸 ,开胸
暴露心脏 ,用肌夹将心脏连接于肌肉张力换能器 ,并
接自动平衡仪记录心肌的收缩活动 。实验过程中 ,
以电热恒温垫使动物肛温保持在 37℃-38℃。在每
次给药前 ,均记录血压和心率 5分钟 ,给药后记录 30
分钟。
1.4　静脉给药:大鼠静脉注射不同浓度的 L-Sec,
注射容量为 1ml/kg, 10秒内匀速注入 ,即时记录血
压和心率的变化 。 0.5mg/kg剂量组记录心肌收缩
力的变化。
1.5　侧脑室微量注射:根据大鼠脑立体定位图
·487·宁夏医学杂志 2008年 6月第 30卷第 6期　NingxiaMedJ, Jun.2008, Vol30, No.6
谱 [ 4] ,借助 PF5-48立体定位仪 ,用微型电动颅钻钻
孔 ,将外径为 0.7mm的不锈钢导管插入右侧脑室
(B:-1.2mm, R:2.0mm, H:3.5mm),用牙托粉固定
于颅骨表面 ,在引导管内插入外径为 0.4mm的不锈
钢管 ,其尖端比引导管长 1mm,另一端和微量注射器
相连 ,用以注射药液 ,每次注射容量为 8μl,用电动微
量推注仪于 1分钟内自动匀速注射 。为保持脑室内
容量恒定 ,每次注射前皆先放出等量脑脊液。
1.6　中枢核团微量注射:一般定位方法和注射导管
置入方法与侧脑室微量注射法相同 。中枢核团的定
位坐标:下丘脑室旁核(B:-4.0mm, R:0.25mm, H:
4.6mm), 头端延髓腹外侧核 (B:-12.2mm, R:
2.3mm, H:8.4mm), 孤束核 (B:-12.6mm, R:
0.7mm, H:6.0mm)。每个核团每次注射 L-Sec
1μg,容量 0.5μl, 1分钟匀速注入 。实验完成后 ,用
2%滂胺天蓝(Pontamineskyblue)溶液注入各实验
核团进行染色 ,以标示注射轨迹 。而后将大鼠开胸 ,
以 10%福尔马林溶液进行心脏灌流 ,取脑并用 10%
福尔马林溶液固定 3天 ,随后用冰冻切片机将脑干
作 80μm的冠状切片 ,以 0.5%结晶紫染色 ,根据大
鼠脑立体定位图谱 [ 4]在显微镜下对注射部位进行组
织学鉴定 ,不到位者 ,一律舍弃不计 。
1.7　统计学处理:所有数据以均值 ±标准差( x±s)
表示 ,各组数据使用 SPSS11.5统计软件进行处理 ,
给药前后行配对 t检验 , P<0.05为统计学上有显著
性差异 。
2　结果
2.1　静脉注射 L-Sec的心血管效应
2.1.1　静脉注射 L-Sec对血压和心率的影响:L-
Sec0.1mg/kg静脉注射无明显升压作用 , 0.5、1.0、
2.0、3.0mg/kg均有显著升压作用 ,升压持续时间为
1-10分钟 ,同时心率减慢(表 1),剂量增至 3mg/kg
多数大鼠出现惊厥现象 。等量生理盐水(NS)对照
组对大鼠血压及心率无明显影响。
表 1　静脉注射 L-Sec对大鼠血压和心率的影响
剂量
(mg/kg) n
血压(kPa)
注射前 注射后　 变化率(%)
心率(次 /分)
注射前 注射后　 变化率(%)
NS 7 8.3±0.4 8.4±0.3 1.20 359±18 355±21 -1.11
0.1 9 8.4±0.5 8.7±0.6 3.57 349±25 343±19 -1.72
0.5 8 8.2±0.3 8.9±0.4▲ 9.76 334±28 311±12▲ -6.89
1.0 10 8.6±0.6 9.9±0.4▲ 15.12 421±13 390±32▲▲ -7.36
2.0 7 8.8±0.2 11.0±0.3▲▲ 25.00 387±21 355±44▲▲ -11.37
3.0 5 8.1±0.5 11.2±0.2▲▲ 38.27 433±58 389±30▲▲ -15.70
　注:注射前后比较 , ▲P<0.05, ▲▲P<0.01
2.1.2　静脉注射 L-Sec对大鼠在体心脏收缩幅度
的影响:L-Sec0.5mg/kg静脉注射后 1分钟左右 ,
心脏收缩幅度开始降低 ,降低幅度为 (3.5 ±0.9)
mm,持续 5分钟左右 。注射前后心缩幅度有显著性
差异(表 2)。NS1ml/Kg作为对照 ,对心脏收缩幅度
无显著作用 。
表 2　静脉注射 L-Sec对大鼠心缩幅度的影响
组别 样本数注射前(mm)注射后(mm)变化率(%)
生理盐水 7 25.1±0.9 25.8±0.5 2.79
L-Sec 8 24.6±1.1 21.1±0.8▲▲ -14.23
　注:注射前后比较 , ▲▲P<0.01
2.2　侧脑室注射 L-Sec对大鼠血压和心率的影
响:L-Sec1μg/kg侧脑室注射无明显升压作用;3-
80μg/kg有非常显著的升压作用 ,血压上升达 0.3-
2.8kPa,作用持续 4-13分钟 ,同时心率增加(表 3),
给予以上同样剂量 L-Sec静脉注射无升压作用 。
等容量 NS侧脑室注射对血压无明显影响 。
2.3　脑核团微量注射 L-Sec对大鼠血压和心率的
影响:分别于不同大鼠 PVN、RVLM、NTS微量注射
L-Sec1μg,可引起明显的血压升高和心率加快(表
4)。
表 3　侧脑室注射 L-Sec对大鼠血压和心率的影响
剂量
(μg/kg) n
血压(kPa)
注射前 注射后 变化率(%)
心率(次 /分)
注射前 注射后 变化率(%)
NS 6 8.8±0.2 8.9±0.1 1.14 354±16 357±20 0.85
1 6 8.9±0.3 9.0±0.1 3.37 356±14 353±28 -0.84
3 8 9.2±0.1 9.5±0.4▲ 3.26 382±23 393±31▲ 2.88
20 6 8.8±0.2 9.6±0.5▲ 9.09 415±19 438±9▲ 5.54
40 10 8.9±0.5 10.4±0.3▲▲ 16.85 407±13 448±27▲ 10.07
80 7 8.6±0.6 11.4±0.3▲▲ 32.56 334±26 398±12▲▲ 19.16
　注:注射前后比较 , ▲P<0.05, ▲▲P<0.01
·488· 宁夏医学杂志 2008年 6月第 30卷第 6期　NingxiaMedJ, Jun.2008, Vol30, No.6
表 4　不同核团分别注射 L-Sec1μg对大鼠血压和心率的影响
核团 n 血压(kPa)注射前 注射后 变化率(%)
心率(次 /分)
注射前 注射后 变化率(%)
RVLM
NS 10 9.6±0.2 9.7±0.2 1.04 383±14 388±14 1.31
L-Sec 13 9.7±0.9 11.0±1.1▲▲ 13.40 383±14 450±13▲▲ 17.49
NTS
NS 10 7.1±0.3 7.2±0.3 4.23 408±25 406±25 0.74
L-Sec 11 7.0±0.3 8.3±0.4▲▲ 18.57 398±14 425±14▲▲ 6.78
PVN
NS 10 8.6±0.2 8.9±0.6 1.16 388±8 391±8 0.52
L-Sec 12 8.8±0.5 9.9±0.5▲▲ 12.50 366±10 409±9▲▲ 11.75
　注:注射前后比较 , ▲▲P<0.01
3　讨论
本研究观察到 ,静脉注射 L-Sec后 ,引起升压 、
减心率 、减弱心肌收缩力作用 ,而侧脑室注射后引起
血压升高 、心率加快。侧脑室注射 L-Sec产生升压
作用的最低有效剂量是 3μg/kg,低于静脉注射的最
低有效剂量 0.5mg/kg。鉴于 L-Sec易透过血脑屏
障 ,提示 L-Sec升压效应的主要作用部位在中枢。
本实验观察到 L-Sec可减弱心肌收缩力 ,可能静脉
注射时 L-Sec直接抑制了心肌兴奋或兴奋传导 ,这
有待于进一步探讨。
经放射自显影技术可看到 RVLMC1区的神经元
发出轴突到达脊髓灰质中间外侧柱 ,调节交感节前
神经元活动[ 5] 。 RVLM内的加压神经元(交感兴奋
神经元)维持着血管的紧张性 ,而 RVLM内存在着
GABA能中间神经元 , GABA可能对兴奋交感神经元
起着紧张性抑制调节作用 [ 6] 。提示 L-Sec微量注
入 RVLM引起升压作用可能是拮抗了抑制性 GABA
能神经功能 。
有研究表明 , PVN是前脑的纤维直接投射到脊
髓交感节前神经的肾上腺髓质的一个主要来源 ,且
PVN与其他调节心血管活动的脑区联系着 [ 7] 。 Mar-
tin[ 8]提出 PVN投射到交感系统的神经元平时受到
GABA能神经元的紧张性抑制作用 , PVN内微量注
射 GABAA受体拮抗剂 bicuculine引起血压升高 、心
率加快 ,血中儿茶酚胺浓度升高;本实验将 L-Sec
微注于 PVN,同样使血压升高 、心率加快 ,说明 L-
Sec和 bicuculine一样 ,可能是解除了 GABA能神经
对交感神经元的紧张性抑制作用。
NTS是动脉压力感受器反射的第一级换元站 ,
且和 RVLM、PVN有往返的神经纤维联系 , NTS到脊
髓灰质中间外侧也有纤维投射 。关于 NTS的心血管
活动的调节作用 ,文献报道的结果尚不一致。有报
道将 GABA注入猫 NTS观察到血压升高 ,而注入
bicuculine出现血压降低 ,也有报道与上述结果相
反[ 9] 。一般认为 [ 10]压力感受器的传入神经在 NTS
换元后 ,从 NTS发出纤维先投射到延髓尾端腹外侧
(CVL),再由 CVL有纤维至 RVLM,在这样一个反射
环路中 , GABA很可能是抑制性中间神经元的递质 。
本实验微量注射 L-Sec于 NTS亦引起升压和心率
加强效应 ,其确切作用机制尚须进一步研究。
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[收稿日期 ] 2008-01-29　　[责任编辑 ]李　洁
·489·宁夏医学杂志 2008年 6月第 30卷第 6期　NingxiaMedJ, Jun.2008, Vol30, No.6