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鲤鱼赤豆汤对阿霉素肾病大鼠的作用及其机制研究



全 文 :• 2109 •中华中医药杂志(原中国医药学报)2013年 7 月第28卷第7期 CJTCMP , July 2013, Vol . 28, No. 7
·研究报告·
鲤鱼赤豆汤对阿霉素肾病大鼠的作用
及其机制研究
吴慧1,2,田小剑2,3,郭云良2,周莉1,刘丽秋2,张蓓2,周缜2,沈卫2
(1苏州大学附属第一医院,苏州 215006;2青岛大学医学院,青岛 266021;3天津中医药大学第二附属医
院,天津 300000)
摘要:目的:研究鲤鱼赤豆汤对阿霉素肾病大鼠的作用及其机制。方法:成年健康Wistar大鼠50只,随机分
为5组。经尾静脉注射阿霉素制备阿霉素肾病模型,应用鲤鱼赤豆汤干预治疗,生化法检测大鼠12h尿蛋白排泄
量,血清白蛋白、总蛋白、血钠水平,免疫组织化学法检测肾脏组织中水通道蛋白1-3(AQP1-3)的表达水平。
结果:与模型组比较,鲤鱼赤豆汤高、低剂量组尿蛋白排泄量降低(F=47.21,P>0.05),血清白蛋白和总蛋白均
显著升高(F(白)=15.48,F(总)=13.12,P<0.05),血清钠水平显著降低(F=3.48,P<0.05),肾脏AQP1-3表达显
著降低(F(1)=6.19,F(2)=6.68,F(3)=6.18,P<0.05)。结论:鲤鱼赤豆汤可以降低大鼠尿蛋白排泄量,提高血
清总蛋白和白蛋白水平,降低其血钠、血氯水平,降低AQPs在肾脏的表达水平。
关键词:鲤鱼赤豆汤;阿霉素肾病;肾性水肿;水通道蛋白
基金资助:国家自然科学基金项目(No.81072754),山东省中医药局项目(No.2009-176)
Effect and machenism of Liyu Chidou Tang on nephritic rats induced by adriamycin
WU Hui1,2, TIAN Xiao-jian2,3, GUO Yun-liang2, ZHOU Li1, LIU Li-qiu2,
ZHANG Bei2, ZHOU Zhen2, SHEN Wei2
( 1Affi liated Hospital of Suzhou University Medical College, Suzhou 215006, China; 2Qingdao University Medical College,
Qingdao 266021, China; 3Second Affi liated Hospital of Tianjin University of TCM, Tianjin 300000, China )
Abstract: Objective: To explore the therapeutic effect and machenism of Liyu Chidou Tang on nephritic syndrome
(NS) rats induced by adriamycin. Methods: Total of 50 health adult Wistar rats were randomly divided into fi ve groups. The study
set up adriamycin nephropathic model of rats by tail vein injection adriamycin. The levels of serum total protein (TP), plasma
albumin (ALB), sodium and chlorine were measured by biochemical analysis. The expressions of AQP1-3 were measured by
immunohistochemistry assay. Results: Compared with group M, the result of Liyu Chidou Tang high and low group, as shown
below: The 12h urinary albumin excretion has no signifi cant increased (F=6.07-47.21, P<0.05). The TP and ALB were increased
(F(TP)=15.48, F(ALB)=13.12, P<0.05). The serum sodium were decreased (F=3.48, P<0.05). Protein expression of AQP1-3 had been
remarkably decreased (F(1)=6.19, F(2)=6.68, F(3)=6.18, P<0.05). Conclusion: In adriamycin nephropathy rats, Liyu Chidou Tang
could decrease urinary albumin excretion, increase TP and ALB, decrease soddium and chloride, and decrease the expression of
AQPs in renal tubules.
Key words: Liyu Chidou Tang; Adriamycin nephropathy; Renal edema; AQPs
Fund assistance: National Natural Science Foundation of China (No.81072754), Program from Shandong Provincial
Administration of TCM (No.2009-176)
通讯作者:沈卫,山东省青岛市市北区登州路38号青岛大学医学院中西医结合教研室,邮编:266021,E-mail:sw_qdu@163.com
1932年,Christian提出肾病综合征(nephrotic syndrome,
NS)是因肾小球基底膜通透性增加所致的严重蛋白尿及一组相
应的临床表现,主要特征为大量蛋白尿、高脂血症、高度水肿、
低蛋白血症,治疗方案以激素或激素加细胞毒类药物为主,疗
效差,并发症多,复发率高[1]。中医将肾病综合征归属为水肿
范畴。水肿主要由于水精输布失调所致,《景岳全书·肿胀》
指出:凡水肿等证,乃肺脾肾三脏相干之病,盖水为至阴,故其
本在肾;水化于气,故其标在肺;水唯畏土,故其制在脾。基本
病机为本虚标实、虚实错杂。鲤鱼赤豆汤消水之功源远流长,
《本草纲目》记载:鲤鱼气味甘、平、无毒,入脾肾经,煮食,下
水气,利小便;赤小豆气味甘、酸、平、无毒,入心、肺、脾经,祛
湿化瘀、利水消肿。国内已有许多应用鲤鱼及赤小豆消水的临
床报道,证实鲤鱼及赤豆有消水殊功[2-6]。现代医学证明[7-10],
肾病综合征水肿的发病机制为原发性的水钠潴留,水通道蛋白
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(aquaporins,AQPs)表达异常是水钠潴留的机制之一。肾脏通
过逆流倍增机制对尿液进行稀释和浓缩,在维持机体水代谢及
渗透压平衡中起关键作用,AQPs在肾脏的广泛分布是维持肾脏
这一重要功能的分子基础。鉴于实验性大鼠阿霉素肾病的病理
特征与肾病综合征比较相近,本课题通过复制阿霉素肾病大鼠
模型,观察鲤鱼赤豆汤对阿霉素肾病大鼠生化指标及肾脏AQPs
表达的影响,以探讨其可能机制。
材料与方法
1. 实验动物 成年健康Wistar大鼠50只,雌雄各半,8周
龄,体质量(180±20)g,SPF级,由山东鲁抗医药有限公司提
供,许可证号:SLXK(鲁)20080002。普通饲料适应性喂养7d,
分笼饲养,12h自然光照,温度(23±2)℃,湿度50%-70%,自由
饮水和进食,每天更换垫料。普通饲料配方:豆粉20.20%,玉米
粉31.73%,麦麸皮7.20%,小麦面28.80%,鱼粉7.20%,酵母粉
2.40%,食盐0.20%,骨粉1.40%,豆粉0.57%,鱼肝油0.04%,维
生素E粉0.04%,奶粉0.18%,微量元素0.04%。
2. 主要试剂和仪器 阿霉素(盐酸多柔比星),浙江海正
药业有限公司;福辛普利钠片(蒙诺),中美上海施贵宝制药
有限公司;尿蛋白测定试剂盒,北京利德曼生化技术有限公
司;血生化检测试剂盒,宁波瑞源生物科技有限公司;兔抗鼠
AQP1-3亲和纯化抗体、SABC试剂盒、DAB显色试剂盒,武汉博
士德生物工程有限公司;快速真空浓缩仪(5301型),Eppendorf
公司;半自动生化分析仪(TRACE-CB171),上海合意实业有限
公司;全自动生化分析仪(AU640),Olympus,Japan。
3. 阿霉素肾病模型的制备 阿霉素以0.9%氯化钠溶液溶
解稀释成2mg/mL的注射液。大鼠适应性喂养7d,检测12h尿蛋
白阴性后,随机分为正常组、模型组、福辛普利组、鲤鱼赤豆汤
高剂量组、鲤鱼赤豆汤低剂量组,每组10只。参照Bertani T和杨
维娜等[11-12]的方法经大鼠尾静脉注射阿霉素复制肾病模型,回
抽有回血后将阿霉素注入,首次注射阿霉素按4mg/kg大鼠体质
量,第2次于7d后以同样方法按3.5mg/kg体质量注射,注射3d后
检测12h尿蛋白阳性为模型成功的标志。正常组同步注射等量
0.9%氯化钠溶液。
4. 鲤鱼赤豆汤制备方法 本实验所用赤豆产自内蒙古突
泉县,使用时称重,清水洗净。鲤鱼由河南省水产研究院黄
河鲤鱼(Huanghe common carp,Cyprinus carpio haematopterus
Temminck et Schlegel)良种场提供(SC1043-2001)。鲤鱼捕捞
后立即冰冻保存,使用时置室温解冻,称重,冷水清洗3遍。鲤
鱼与赤豆置不锈钢锅中,加自来水相当于鱼豆4倍重量,煮沸
10min后,搅拌使骨肉分离、头骨碎裂,继续文火煎煮,每10min
搅拌1次,文火煎煮至鱼豆与水的重量为1:1时(约60min),将
锅移离热源,用6号药筛(100目)滤出鲤鱼赤豆汤,此时浓度
为100%。用快速真空浓缩仪,预选温度45℃,鱼豆汤高剂量组
浓缩至200%,鱼豆汤低剂量组稀释至50%。聚乙烯塑料袋分
袋(200mL/袋),密封后置90℃热水中消毒30min,自然冷却,
置-20℃冰箱中冷藏备用。
5. 干预措施 第2次注射阿霉素3d后,检测12h尿蛋白阳性
(模型成功),开始干预治疗,鲤鱼赤豆汤在使用前2h放于恒温
水浴(36℃)融化。每组灌胃剂量9mL/kg,1次/d,连续21d。①
鲤鱼赤豆汤高、低剂量组浓度分别为200%、50%,剂量分别相
当于70kg正常成人剂量的2倍、0.5倍(按照大鼠与人体表面积
的折算系数0.018计算,正常成年人每日剂量:鲤鱼250g,赤豆
100g)。②福辛普利组:福辛普利组0.9mg/kg,福辛普利钠片充
分研碎成粉末状,0.9%氯化钠溶液配置成0.09mg/mL浓度的溶
液。③正常组和模型组:同步给予等量0.9%氯化钠溶液。
6. 观察指标
6.1 12h尿蛋白排泄量 将大鼠置于代谢笼中,自由饮水,
记录尿量,留取12h尿标本,留取时间为8:00AM至8:00PM,共3
周。用量筒测得尿量,记录尿量,再取样分装于1.5mL EP管中,
甲苯防腐(6mL甲苯/1 000mL尿液),-20℃保存。尿蛋白测定试
剂盒检测12h尿蛋白排泄量,以mg/d表示。
6.2 血生化指标 实验结束后,用10%水合氯醛腹腔注射
(4mL/kg)麻醉大鼠,眼球取血4mL后,4 000r/min离心10min,收
集血清,-20℃保存。取血清0.5mL,全自动生化分析仪终点法检
测总蛋白和白蛋白(g/L),邻苯二甲醛法检测甘油三酯(TG)、
总胆固醇(TC),离子电解法检测钠、钾、氯水平(mmol/L)。
6.3 组织病理学 充分暴露大鼠腹腔,取出肾脏,用0.9%
氯化钠溶液冲洗残存血迹,去除肾脏包膜,沿肾蒂中心水平将
肾脏平切为2份,放入4%多聚甲醛中固定,4℃保存。常规脱水、
透明、浸蜡、包埋,切片,片厚4μm,贴片。切片常规脱蜡、水
化,苏木精染色3min,自来水洗,伊红染色1.5min,自来水洗。
常规脱水、透明、中性树胶封片。光镜下观察肾脏组织中肾小球
毛细血管内皮细胞、基底膜、系膜基质、系膜细胞、肾小管、肾
间质等变化情况。
6.4 免疫组织化学 取上述切片置于60℃烤箱烤片12h,常
规脱蜡至水,按试剂盒说明操作,DAB显色1min,苏木紫复染
10s,常规脱水、透明、中性树脂封片。光镜下细胞膜和胞质中出
现棕黄色颗粒为阳性细胞,部分切片不加一抗以0.1mol/L PBS
替代染色,做阴性对照。由2位病理医生对每张免疫组化切片
随机采集5个高倍视野(400倍),对阳性着色区域进行定量分
析(Image-Proa Plus version 6.0)阳性细胞总面积(sum area)和
累计光密度(integrated optical density,IOD)。以平均光密度值
表示阳性表达量,平均光密度=IOD/sum area。每张切片的5张图
片计算平均值作为该切片平均光密度测量数值[13]。
7. 统计学方法 计量资料以x- ±s表示,结果用SPSS 16.0统
计软件处理。不同分组不同时间12h尿蛋白排泄量比较采用重复
测量资料的方差分析(Repeated Mesures)及LSD组间比较;血清
生化指标数据及免疫组化平均光密度值,采用单因素方差分析
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表1 各组不同时间点12h尿蛋白排泄量比较(x- ±s,mg/12h)
组别
正常组
模型组
福辛普利组
鲤鱼赤豆汤高剂量组
鲤鱼赤豆汤低剂量组
造模前
3.84±2.54
4.13±2.79
4.86±3.12
5.64±3.81
2.62±2.46
造模后0d
4.34±1.53
10.19±2.68*
10.00±2.71*
10.63±1.91*△
9.24±1.84*
造模后6d
4.69±2.89
12.37±3.00*
12.64±4.51*
12.78±4.20*
10.87±4.70*
造模后12d
5.54±2.06
16.61±7.15*
9.69±1.99*△
9.00±1.84*△
10.55±1.79*△
造模后18d
5.66±2.60
19.20±6.18*
10.49±3.23*△
11.40±3.69*△
12.34±7.43*△
造模后24d
4.98±2.12
20.09±3.84*
10.57±3.56*△
11.55±4.75*△
12.07±4.57*△
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注:与正常组比较,*P<0.05;与模型组比较,△P<0.05。下表同。
(One-Way ANOVA)及LSD组间比较,方差不齐采用Dunnett’T3
和Dunnett’C法,以P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1. 实验大鼠基本情况 正常组大鼠精神状态良好,皮毛光
泽,反应灵敏。实验过程中正常组死亡1例,模型组死亡3例,
福辛普利组死亡2例,鲤鱼赤豆汤高剂量组死亡3例,鲤鱼赤
豆汤低剂量组死亡3例。
2. 12h尿蛋白排泄量 见表1。造模前,各组大鼠12h尿
蛋白定量组间比较无显著性差异(F=0.07, P>0.05),符合
实验入组要求。造模后,模型组大鼠尿蛋白排泄量随时间
延长逐渐升高,但鲤鱼赤豆汤和福辛普利组未见显著升高。
方差分析提示,各测量时间点12h尿蛋白排泄量有显著差异
(F=12.73,P<0.05),尿蛋白的变化随时间变化有显著性差异
(F=6.07,P<0.05),组间效应的差别有显著性意义(F=47.21,
P<0.05)。
3. 血生化指标 见表2。治疗结束后,模型组大鼠血清白蛋
白和总蛋白较正常组显著降低(P<0.05),鲤鱼赤豆汤高、低剂
量组与福辛普利组较模型组均显著升高(F(白)=15.48,F(总)=13.12,
P<0.05),且鲤鱼赤豆汤高、低剂量组与福辛普利组之间无显
著性差异。
模型成功后,各组动物血清TC、TG水平均有不同程度的增
高(F(TC)=6.14,F(TG)=6.84,P<0.05);模型组与治疗组比较差
别无统计学意义。
模型成功后,各组大鼠血钠水平较正常组显著升高
(P<0.05),鲤鱼赤豆汤高剂量治疗组较模型组显著降低
(F=3.48,P<0.05)。鲤鱼赤豆汤低剂量组与模型组比较无明显
变化(F=2.47,P>0.05)。
4. AQP1-3表达水平 见表3。AQP1在肾近曲小管和髓袢降
支细段的细胞膜均有表达,AQP2在肾脏远端小管和集合管细
胞管腔侧表达,AQP3在肾集合管上皮细胞有表达。模型组大鼠
肾组织AQP1、AQP2、AQP3表达较正常组显著增强(P<0.05);
福辛普利组和鲤鱼赤豆汤高、低剂量组较模型组显著减低
(F(1)=6.19,F(2)=6.68,F(3)=6.18,P<0.05)。福辛普利组与鲤
鱼赤豆汤高、低剂量组之间无显著性差异。
表2 各组血清白蛋白、总蛋白含量、血脂及电解质水平(x- ±s)
组别
正常组
模型组
福辛普利组
鲤鱼赤豆汤高剂量组
鲤鱼赤豆汤低剂量组
白蛋白(g/L)
24.89±1.97
10.14±3.98*
15.63±4.14△
19.57±4.35△
17.33±4.13△
总蛋白(g/L)
62.44±3.17
46.29±6.40*
52.12±3.83△
57.29±4.99△
56.33±6.09△
TC(mmol/L)
1.46±0.29
4.57±1.41*
3.93±1.69
4.26±1.77
3.56±1.29
TG(mmol/L)
0.45±0.37
1.36±0.91*
1.82±0.77
2.11±0.71
1.69±0.91
钠(mmol/L)
141.11±2.47
147.86±5.58*
141.75±5.75△
139.57±4.30△
141.14±6.33
n
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表3 各组大鼠肾脏AQP1、AQP2和AQP3平均光密度(x- ±s)
组别
正常组
模型组
福辛普利组
鲤鱼赤豆汤高剂量组
鲤鱼赤豆汤低剂量组
AQP1
0.29±0.01
0.36±0.01*
0.32±0.01*△
0.33±0.02*△
0.32±0.02*△
AQP2
0.30±0.02
0.37±0.03*
0.34±0.01*△
0.34±0.01*△
0.35±0.01*△
AQP3
0.39±0.02
0.43±0.02*
0.41±0.07*△
0.41±0.01*△
0.40±0.01*△
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讨论
1. 肾性水肿的病因病机 《医学入门·水肿证治》:“阳水
多外因,涉水冒雨或兼风寒暑气,阴水多内因,饮水及饮酒过
多或饥饱劳役房欲”。《素问·水热穴论篇第六十一》:“故其本
在肾,其末在肺,皆积水也,肾者胃之关也,关门不利,故聚水
而从其类也。上下溢于皮肤,故为朐肿”。《素问·至真要大论篇
第七十四》:“诸湿肿满,皆属于脾”。《黄帝内经》:“水液代谢
其本在肾,其末在肺,其制在脾,其道在三焦,四者相得者,水
液循环往复,升降出入不息,相失者,水液代谢障碍,以致水液
停聚,留于肌肤,形成水肿”。
肾性水肿的病因主要有外邪伤肾和内伤及肾两个方面,外
邪主要指风、寒、署、湿、燥、火六淫及疫病之气;内伤致病主
要有七情内伤、饮食失宜、久病过劳等,而体质因素则多为内伤
致病的病理基础。
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2. 鲤鱼赤豆汤治疗水肿的疗效
2.1 来源 唐代孙思邈《千金要方》中用鲤鱼治疗妇人诸
种水气病,近似于现代医学的妊娠期羊水过多症,如该书《妇
人方》中的鲤鱼汤:由鲤鱼一头重二斤,白术五两,生姜、芍
药、当归各三两,茯苓四两组成,主治妊娠肿大,胎间有水气。
宋代《太平圣惠方·食治水肿诸方》载:“治水气,腹大脐肿腰
痛,不能转动,以赤小豆五合,桑根白皮三两,白术三两,鲤鱼
(一头)三斤,以水一斗,放一处煮,候鱼熟,取出鱼,尽意食
之”。说明古人在很早以前便已经认识到鲤鱼、赤豆有较好的利
水作用。
2.2 组方分析 李时珍《本草纲目》:“鲤鱼气味甘、平、无
毒。入脾肾、肺、肝经,煮食,下水气,利小便,功效健脾除湿,
利水消肿,以复胃气,补气利水,气行则水行。主治小便不利,
水肿胀满,妊娠水肿,脚气”。且鲤鱼属血肉有情之品,以补精
利水,以变其质,而消其水。符合《素问·阴阳应象大论》味归
形,形归气,气归精,精归化的理论。赤小豆其气味甘、酸、平、
无毒,专入心、小肠、肺、脾经;甘酸色赤,心之谷也;功效祛湿
化瘀、利水消肿。主治水肿、小便不利,黄疸。
鲤鱼、赤小豆均性味甘平,归肺、脾、肾经。鲤鱼、赤小豆
合用则健脾补肾、消水扶正、补气利水、祛湿化瘀。两者均为药
食俱佳之品,故可随辨证加减用于各种证型。
2.3 临床疗效 李玉梅等[2]、常克等[3]、何启扬[4]、潘静[5]、
陈荣源等[6]等,先后证实了鲤鱼赤豆汤治疗肾病综合征水肿、肾
病蛋白尿严重水肿、阳虚水泛之肾性水肿和肾炎水肿等均有显
著疗效,患者水肿消退,尿蛋白减轻,低蛋白血症明显改善,且
肿退后不易反复。
3. 鲤鱼赤豆汤治疗水肿的机制
3.1 血清白蛋白及总蛋白 蛋白尿与肾脏病理改变直接相
关,既是肾脏病理变性的临床表现,持续的蛋白尿通过不同的
机制表现出肾脏毒性[14],加速肾脏病进展,不仅伴随着肾小球
的损伤和肾小球正常通透性的丧失[15],还导致肾小管细胞炎症
和成纤维反应引起间质损伤和纤维化[16]。本实验结果表明,经干
预3周后,鲤鱼赤豆汤组12h尿蛋白排泄量降低,血清白蛋白、总
蛋白升高。提示鲤鱼赤豆汤治疗肾病综合征的机制可能与其降
低蛋白尿、升高血清蛋白的作用有关。
3.2 血清钠水平 肾病综合征存在着细胞外容量增加及过
量的肾脏水盐重吸收,水盐潴留的机制可能与盐转运通道和水
通道蛋白的调节失调有关[9]。实验研究表明,大鼠肾病综合征模
型中存在相对的高渗和高钠血症,与原发性钠潴留相符合[17]。本
实验观察到,模型组大鼠存在高钠血症,鲤鱼赤豆汤及福辛普
利有降低阿霉素肾病大鼠血钠的作用,说明鲤鱼赤小豆汤及福
辛普利都有一定的纠正肾病综合征水钠代谢紊乱的作用。
3.3 AQPs AQP1分布于近端小管和髓袢降支细段上皮细
胞的顶质膜,基质膜表达很少,主要介导原尿中的水分重吸
收。AQP1蛋白大约占肾脏近端小管刷状缘总蛋白的4%,绝大
部分AQP1是通过基底膜外侧的高渗透压调节而表达的,可以
不需要胞内渗透梯度对它诱导[18]。有研究表明,AQP1能促进近
曲小管细胞的迁移,在近曲小管对损伤的反应中起作用,离体
实验显示,AQP1缺失可降低近曲小管和髓袢降支细段渗透性
和液体重吸收能力,破坏逆流倍增系统[19],本实验结果与其一
致。AQP2主要分布部位是肾脏集合管主细胞管腔侧及胞浆囊
泡内,肾脏浓缩过程中,通过AQP2重吸收的液体量约占肾小球
滤液的10%[11]。在多种疾病引起水潴留时,AQP2表达均明显增
加,因此,AQP2对维持人体水平衡及调节体液容量和渗透压至
为重要[12]。肾病综合征大鼠AQP3蛋白水平上调[20],AQP3分布于
肾皮质到肾乳头的整个CD基底外侧膜系统,对由AQP2转运进
入细胞的水起弥散作用[10]。AQP3敲除模型鼠较野生鼠饮水量
和尿量增加12倍以上,且尿渗透压相比明显降低,表现为严重
的尿崩症,提示AQP3在近曲小管水重吸收中具有重要作用[21]。
本实验结果表明,模型组大鼠肾组织AQP1、AQP2、AQP3
表达较正常组显著增强,鲤鱼赤豆汤治疗组较模型组显著减
低。而且福辛普利组与鲤鱼赤豆汤高剂量组及低剂量组之间,
无显著性差异。提示,鲤鱼赤豆汤可能通过下调肾小管AQP1、
AQP2、AQP3的表达水平,降低血钠和渗透压,减少肾脏对水
的重吸收而缓解肾性水肿。
鉴于鲤鱼赤豆汤消水的临床疗效显著,但尚未见到有关的
实验报道,因此本文创新性地从此出发,通过实验研究探讨鲤
鱼赤豆汤消水的分子学理论依据。本实验结果表明,鲤鱼赤豆
汤消水的机制可能与其降低蛋白尿、升高血清蛋白及纠正肾病
综合症水钠代谢紊乱有关,并有一定的肾脏保护作用。
参 考 文 献
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(收稿日期:2012年3月12日)