全 文 ：北京医科大学学报 19 86年第 1 8卷第 3期 . 刽犷 .
农 吉 利 碱 的 均 相 催 化 氢 化
北京医科大学有机化学教 研室 余诚方 崔季巧 张双瑛 l 王 序 l
〔提要〕 用均相催化氢化法合成具有抗癌活性的二氢农吉利碱。 二氢农吉利碱结构中的 C: 构型 ,用
, H N M R 光谱得以证明 。
农吉利碱 (m o n o e r o t a l i n e )具有抗癌活性 。
但对肝脏毒性极大 ,影响该药在临床的应用 “ ’ ,
C ul ve
n or ` 2 ) 曾 提 出在双稠咄咯咤类化合物的
结构中 , 烯丙醋基团是其抗癌作用和肝脏毒性
等的主要原因 。 此类化合物中如果 l , 2 位双键
饱和 , 即失去烯丙醋的基团 , 它 们 对肝脏无
毒性 , 同时也失去抗癌活 性 。 而 吊 裙 草 碱
( r e t u s i n e ) 虽无烯丙醋基团 , 即双稠毗咯淀 1 ,
2 位上并无双 键 , 但 对 H el a 细 胞 毒 作 用明
显 ( ’ ) 。
为了探讨农吉利碱 ( )I 中 1 , 2 位双键对抗
癌作用和肝脏毒性的关系 , 我们合成了二氢农
吉利碱 ( n ) , 观察该化合物中烯丙醋基团的作
用 。
文献曾报道过二氢农吉利碱的合成 , 但收
率甚低 , 最高只达 4% ` 3 ) 。 主要原因是使用铂
或蓝尼镍作催化剂氢化时 , 不仅农吉利碱结构
中的双键被氢化 , 而且醋基同时被氢解 。
我们选用了近年来广泛使用的均相催化氢
化法 , 使用铭 ( I )的三苯基麟复合物 R h C I(P P h 3)s
为催化剂 , 在常温下进行加氢反应 。 据文献报
道 , 此类催化剂在烯丙基醋还原中 , 对双键具
有选择还原 , 不影响其它基团 。 但双稠毗咯咤
类生物碱大环内醋型的烯丙基醋的还原未见报
道 。 实验证明使用此种催化剂 , 可选择氢化还
原农吉利碱的双键而不影响其它基团 , 收率可
达到 40 %左右。
O H O H O H O H
H
3
C一 C H一 C 一一 一 C H 3 H o C一 C H一 C—
OC
|
o3厂H
I
C|
} }
C O C H
}
C 一 C H -
】
O
q8`
0IH
,010|C|
7
IC|
l
O10|
C H
: , C H
。 一
, 】 , } ,
/
产
、
/ \《 寿卜 / \ / 、
《 击 》
\ 喇 / \ 、 /
5 4 吕
\ / \ 丫 沪
6 ` 含
氢化农吉利碱的药理作用未见报道 , 我们
对此以农吉利碱为对照观察其抗癌 活 性 及 毒
性 ,结果表明 , 二氢农吉利碱显著降低人体肝癌
细胞系 B E L 一 7 4 0 2细胞等的生长率及有丝分裂
指数和存活率 ; 使小鼠艾氏腹水癌细胞数明显
减少 ; 对小鼠肝脏毒性明显降低 ` 4 , , 初步表明
二氢农吉利碱对癌细胞具有选择性地抑制和杀
伤作用 ; 由于二氢农吉利碱不具烯丙醋结构 ,
但却有抗癌活性 , 这与 C ul ve n or 等的结论不
一致 。
农吉利碱的 1 , 2 位双键饱和后 , C , 成为手
性碳 , 因此 C , 的构型需要证明 。 据文献 `” 〕报
道 , 二氢农吉利碱的构型是使用氢氧化钡水解
产物与 p l a t y n e e i n e 相比较 ,而认为二氢农吉利
碱 中的 C: 和 C S的 H呈顺式关系 。 我们通过
H .N MR光谱 , 并用双照射去偶方法 , 对 C : 的
构型作了进一步说明 。
根据文献 `” ) , 推定二氢农吉利碱 (H ) H : 的
化学位移是 占 5 . 0 3 (多重峰 ) 。 照射 占 5 . 0 3 位
置时 , d 3 . 4 2 的四重峰变为二重 峰 ; 占 2 . 1 5一
1
.
7 9 信号也同时有变化 , 说明 d 3 . 4 2为 H 。 的
信号 , d 2 . 1 5 ~ 1 . 7 9 为 H 6 的信号 (根据结构 ,
H S 的化学位移应在较低场 ) 。 照射 占 3 . 42 ( H s)
时 , H 了峰发生变化 , d 2 . 15 一 1 . 79 多重峰简单
化 , 说明 H : 的吸收峰与 H 6质子信号重叠在一
起 。
根据以上去偶结果 , 从而确定了二氢农吉
利碱的化学位移及偶合常数 , 从而推定邻碳氢
钓双面夹角 。 据此说明二氢农吉利碱中双稠咄
略咤环上的 H 了 , H 。 , H ; 处于同侧 , 则 C ; 为 S
构型 。 这与农吉利碱氢化时 , 在位阻小的一侧
加氢所生成的二氢农吉利碱的模型是一致的。
表 二氢农吉利碱的 ’ H N M R 数据
质 子 I H ; H : H 6 } H 。 H 。 I H , I H 。 } H 。 H ,
竺竺竺- {兰竺二二竺{二竺兰卜竺竺阵亚燮擎竺}, ’ , ’ 一 i’ 3 } ’ ” , ’ 一 “ 3。 }` ’了一 “ ` 8 7 }` ’ , “一 ” 。。双向 哭用 }咖 , 8“ D 一 咨 ,8 尧 4” 一 “ 。 -
实 验 部 分
IH N M R 光 谱使用 F X 9 0 Q 型仪测定 , 以
T M S 为内标 , C D 1C 3 为溶剂 。 I R 光 谱使用 岛
律 I R 4 0 0 型仪器 , K Br 压片 。 熔 点 温度计未
经校正 。 T L C 吸附剂为硅胶 G , 溶 剂 系统为
C H C I
。一 C H 3 0 H 一浓氨水 ( 5 5 : 1 4 : 1 ) 。 显色剂为
D r a g e n d o r f f 试剂 。
1
. 催化剂〔R h C I ( p p h 3 ) 3〕的制备 `“ ) .
取三苯基麟 1 . 2 9 ( o . 60 m ol ) 于无水乙醇
3 5 m l中 ,加热溶解 ,取三氯化铭 ( R h C I: · 3 H 20 )
0
.
2 0 9 ( o
.
0 0 0 7 6 m o l ) 于 7 m l 无水乙醇中 , 加
热回流溶解 。 将三氯化佬的热溶液加人三苯基
麟热溶液中 , 加热回流 30 分钟。 得结晶 0 . 6 9 ,
收率85 % 。
2
. 二氢农吉利碱的制备 :
将催化剂 0 . 2 9 9 ( 0 . 0 0 0 3 1 m o l )放在特制
氢化瓶的固体加料小匙中。 另在加液漏斗中加
入 1 . 6 0 9 ( 0 . 0 0 4 9 5 m o l ) 农吉利碱溶于 5 0 m l
苯 一乙醇 1 :2 的混合溶剂中。 氢 化瓶中另加上
述溶剂 30 m l 。 按常压氢化操作 , 待氢化仪系
统中充满氢气后 , 将催化剂加人氢化瓶中 。 待
催化剂大部分溶解后 , 加入农吉利碱溶液 , 进
行氢化反应 , 直至不再明显吸氢为止 。 反应液
经减压浓缩 , 冰箱放置 , 过滤得粗品 0 . 84 9 ,
m P 2 1 5 ~ 2 1 8
O
C (分解 ) 。
将粗品溶于 0 . 2% 盐酸水溶液中 , 以 C H 1C 3
提取酸性水溶液 , 加碱中和至微碱性 , 得白色
沉淀 , 以乙醇重结晶 , 得白色结晶 0 . 51 9 , m p
2 2 8~ 2 3 0
o
C (分解 ) , 母液经处理 , 可得产品
0
.
1 2 9
, 总收率为 3 9% 。
产品对中性高锰酸钾稀溶液不褪色 , 薄层
层析 R f 值为 0 . 26 (农 吉利碱 R f 值为 0 . 64 )
I R v 盖晋二c m 一 , 3 5 0 0 , 2 9 6 0 , 2 8 6 0 , 1 7 2 0 , 1 4 6 0 ,
1 2 4 0
, 1 1 0 0
。
质 谱 m / e (% ) 3 2 7 (M + , 1 1 . 0 5 ) , 2 5 6
( 2 6
.
8 3 )
, 1 5 4 ( 1 8
.
3 2 )
, 14 0 ( 1 0 0 )
, 1 2 2 ( 9 4
.
0 6 )
,
8 2 ( 3 6
.
8 1 )
。元素分析 C ; 6H 2 5 N O 6 ,计算值 (% ) C
5 8
.
7 , H 7
.
6 , N 4
.
3 ; 实验值 ( % ) C s s . 3 , H
7
.
9 , N 4
.
3
。
3
. 二氢农吉利碱盐酸盐的制备 :
取二氢农吉利碱 50 m g 溶于稀盐酸中 , 减
压蒸去溶剂 , 无水乙醇重结晶 , 得白色针状结
晶 m P 2 4 5 “ C (分解 ) , 〔。 〕护二 一 7 8 “ ( C 2 . 1 3 ,
H 20 )
, 文献值 `” ’ : 〔a 」护= 一 7 6 “ ( C 2 . 1 3 , H 20 )
m P 2 4 3~ 2 4 4
O
C (分解 ) 。
4
. 二氢苦味酸盐的制备 :
二氢农吉利碱 50 m g 溶于无 水 乙 醇 中 ,
滴加饱和的苦味酸乙醇溶液 , 得黄 色 沉 淀 ,
乙醇重 结 晶 , m p 2 5 2℃ (分解 ) 。 元 素 分析
C 2 2 H Zs N 4 O : 3 计算值 (% ) C 4 7 . 4 9 , H S . o 7 , N
1 0
.
0 0 ; 实验值 (% ) C 4 7 . 2 5 , H S . i 7 , N 9 . 9 2 。
5
. 农吉利碱 N 一氧化物的制备 :
取 。 . 5 9 农吉利碱溶于 6 m l 乙醇中 , 按照
常法制备 , 得农吉利碱 N 一氧化物 。 . 4 9 , m p
一 29 0
-
9 1 6 ~9 7 1
“
C
, 收率 8 4 . 4% 。
6
. 农吉利碱 N 一氧化物的催化氢化 :
取农吉利碱 N 一氧化物 1 9 ( o . o o 2 9 m o l ) 溶
于 3 0 m l乙醇中 , 加催化剂 R h C I ( p p h 3 ) 3 0 . 2 9
进行催化加氢 , 得 白色 结晶 , m p 2 8 O c (分
解 ) , 产物与二氢农吉利碱混合熔点不降 , 红
外光谱一致 。
(元素分析由本院王映芬 、 许克宁同志代做 , 红外光谱由
马健同志代测 , 核磁 光谱由我校仪器计算测试中心乔良同志
协助测定 , 质谱由军事医学科学院武力民同志测定 , 我院韩
桂秋 , 潘竞先同志对此工作给以支持 , 特此致谢 。 )
参 考 文 献
1
. 王序等 . 双稠毗咯咤类生物碱结构与抗 肿瘤作用及毒性的研究 . 北京 医学院学报 19 8 1 ; 1 3 : 3 1 0 .
2
.
C u l v e n o r C C J e t a l
.
T u m o r一 I n h i b i t o r y A e t i v i t y o f
P y r r o l i z i d i n e A lk a l o id s J P h a r m S c i 19 6 8 ; 5 7 ( 7 ) :
1 1 12
.
3
.
C o n s t a n t i n e M F e t a l
.
P h a r m a e o d y n a m i e C o m ,
P o u n d s P a r t V
.
S o m e D e r i v a亡i v e s o f M o n o e r o 艺a -
1i o e
.
J C h e m S o e ( C ) 1 96 7 , 3 9 7
.
凌 . 孙曼琴等 . 氢化 农吉利碱对人体肝癌细胞系 (B 五 L 一 7遵。 2 )及小鼠艾氏腹水癌细胞的影响 , 待发表 .
5
.
C u l v e n e r C C J e t a l
.
N u e l e a r M a g n e t i e R e s o n a n e e
o f P y r r o l i z i d i n e A l k a l o i d s
,
A u s t
.
J C h e m 19 6 5 笋18 :
1 6 2 5
。
6
.
o s b o r n J A
o f T r i s
一 (导 T h e P r e P a r a t i o nt a l . 1r iP h e n a n d P r o P e r t i e 3P h o s P h i n e ) h a l o g e n o r h o d i u m
( I ) a n d S o m e r e a e t
y l
10
n t h
H o m o g e n e o u s H y d r o g e n a t
e r e o f I n e lu d i n g
i o n o f o l e f i n s a
t y l e n e a n d T h e i r D e r i v a t i v e s
.
J C h e m
1 9 6 6 ; 1 7 1 1
.
C a t a } y t i。
n d A c e ~
S o e ( A )
H O M O G E N E O U S C A T A L Y T I C H Y D R O G E N A T I O N
O F M O N O C R O T A L I N E
D e P a r tm e n t o f o r g a n i c e h e m i s t r y Y u C h e n g
一 f a n g
, e t a l
D i h y d r o m o n o e r o t a li n e w a s s y n t h e s i Z e d f r o m m o n o c r o t a l i n e b y h o m o g e n e o u s e a t a l y t i e h y d r o g e n l t f o n
i n h i g h e
r y ie l d
.
D i h y d r o m o n c r o t a l i n e w a s f o u n d t o b e e f f e e t iv e o n l i n e r o f h u m a n l i v e e a n e e r e e l l s ( B E L
一 7 4 0 2 ) i
一1
v i t r o a n d o n E h r l i e h
` 5 a s e i t i e e a n e e r e e l l s f o r m i e e i n v i v o
.
I t s h o w s m u e h s m a l l e r t o x i e i t y t o 无h e
li v e
r o f m i e e t h a n m o n o e r o t a li n e
.
T h e e o n r i g u
r a t i
o n o f C : i n d i h y d
r o m o n o c r o t a l i n e w a s d i s c u s 、 e d o n t h e b a s i s o r H N M R s p e c t r 。
a n a l y s e s
.
J
.
W
.
C or nf or ht 教授受聘为北京医科大学名誉教授
1 986 年 5 月 2 日我校举行仪式 , 聘请英国皇家学会院士 , 1 9 7 5 年诺贝尔化学奖获得者 , 英国 S us s ex 大学教
授 C or n f or ht 为我校名誉教授 。 榜静德副校长主持授聘仪式 , 曲绵域校长向 C or n f or ht 教授授予证书和校凝 。
C or n f or ht 教授早年不幸耳聋 , 但他以坚强的毅力毕业于悉尼大学 , 并于 194 0 年获博士学位 。 他早年致力
于天然产物 , 例如街体激素和青霉索的全合成 , 从 60 年代开始 , 又与酶学家合作 , 采用同位素标记的方法 , 揭
示了酶反应 “ 隐藏 ” 着的高度立体专一性 , 并完全阐明了由甲瓦龙酸生物合成角鳖烯时其五十个氢的全部生源 过程
和立体化学绝对构型 , 从而获得 1 9 7 5 年诺 贝尔化学奖 。
C or fn or ht 教授对中国非常友好 。 他已将自己珍藏的十种重要化学期刊全部捐赠给我校和国家医药总局 。 这
次访华 , 在我校讲学一周 , 并表示今后要加强交流 , 为促进我校药学院科研工作尽力 。
(凌仰之 )