全 文 ：·综述与专论· 2014年第7期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
一种广泛存在于动物、植物、细菌和病毒体内
的 非 编 码 RNA（non-coding RNA）-MicroRNA， 在
20 个世纪 90 年代才被发现［1］，并于随后的 20 年内
迅速成为生命科学领域研究和关注的热点［2］。顾名
思义，MicroRNA 是小的 RNA，一般只有 18-25 nt。
经过大量的检测和计算发现，动植物体内大约 60%
的信使 RNA（mRNA）受到 MicroRNA 的调控和影响，
MicroRNA 能够通过它的种子序列（Seed region）与
靶 mRNA 序列互补匹配（完全匹配或者部分匹配），
介导沉默复合体（RISC）降解靶 mRNA 或者抑制
其翻译［3，4］。一个 MicroRNA 可以调控数个甚至影
响上百个靶基因，而一个基因也可能同时受到多个
MicroRNA 的调节［5］。通过对靶 mRNA 的特异性 / 系
收稿日期 ：2013-11-22
基金项目 ：国家“973”计划项目（2012CBl24702），国家自然科学基金项目（31302055），重庆市农发资金项目（13412），重庆市农发资金
项目（13409），重庆市畜牧科学院基本科研业务费（CSTC-JBKY-0090）
作者简介 ：齐仁立，男，博士，助理研究员，研究方向 ：动物脂肪代谢 ；E-mail ：qirenli1982@163.com
通讯作者 ：刘作华，男，研究员，研究方向 ：动物肌肉发育和脂肪沉积调控 ；E-mail ：liuzuohua66@163.com
细胞凋亡中 MicroRNA 的调控作用
齐仁立  黄金秀  杨飞云  刘作华
（重庆市畜牧科学院 农业部养猪科学重点实验室 养猪科学重庆市市级重点实验室 重庆市养猪工程技术研究中心，荣昌 402460）
摘 要 ： MicroRNA（miRNA）是一类内源性非编码小 RNA，广泛存在于多种生物体内，通过调控靶基因的转录表达影响
各种生命活动。细胞凋亡是细胞受到外部或者内部刺激后自发启动的基因控制的程序性死亡。最近几年，越来越多的研究表明
miRNAs 通过靶向调控凋亡基因或者凋亡信号传导从而直接或间接地参与到细胞凋亡的产生和发展。综述 miRNA 和细胞凋亡的关
系，揭示 miRNA 调控细胞凋亡的分子机制。
关键词 ： MicroRNA 细胞凋亡 基因 信号通路
Role of MicroRNAs in Genes Regulatory Apoptosis
Qi Renli Huang Jinxiu Yang Feiyun Liu Zuohua
（Chongqing Academy of Animal Sciences，Key Laboratory of Pig Industry Sciences，Ministry of Agriculture，Chongqing Key Laboratory of Pig
Industry Sciences，Chongqing Engineering Research Center for Swine，Rongchang 402460）
Abstract:  MicroRNA（miRNA）, a class of non-coding small RNA molecules, widely exists in the most of the animals and plants. Major
function of MicroRNA is expression regulation of target gene. This regulation is primarily carried out by repression of translation in mammals.
Apoptosis is programmed cell death regulated by various genes and the role of miRNAs in apoptosis is not fully understood, however, evidence
is mounting that miRNAs are important in this process. In this paper, the relationship between MicroRNA and cell apoptosis, and concludes the
possible regulation mechanism were reviewed.
Key words:  MicroRNA Apoptosis Gene Signal pathway
统性调控，MicroRNA 广泛参与并调控了细胞增殖、
分化、代谢、衰老和凋亡的各种转录激活和信号传
导［6-8］。反之，一些信号通路和转录因子的激活和
表达的改变又影响了 MicroRNA 的转录和功能［2，4］。
当受到外部环境刺激或者来自内部信号激活，
细胞会启动由众多基因调控的主动性程序化的死亡
（细胞凋亡）以维持系统的稳定［9］。细胞凋亡是一
个复杂的生命活动，对于维持机体稳定和机能正常
具有极其重要的作用。各种肿瘤（癌细胞）的产生
往往都伴随着细胞凋亡受到抑制造成的异常表现。
Caspase 蛋白家族、Bcl-2 蛋白家族、TNFR 蛋白家族、
P53 通路、NF-κB 通路、P38 通路及 JNK 通路等众
多的蛋白因子和信号通路都涉及到细胞凋亡的调控
2014年第7期 21齐仁立等 ：细胞凋亡中 MicroRNA 的调控作用
网络中［10-15］。关于 McroRNA 对细胞凋亡调控的研
究始于本世纪初。2003 年，Xu 等［16］通过高通量技
术最先发现了 miR-14 是一种细胞凋亡的抑制分子。
最近 10 年的大量研究表明，许多 MicroRNA 都参与
到了细胞凋亡的调控中，它们有的能激活或促进细
胞凋亡，而有的则会抑制凋亡，还有一些则同时具
有双向调节作用［17，18］。
1 细胞凋亡相关 MicroRNA 的查找筛选
得益于生命科学技术的进步，大容量 MicroRNA
芯 片 和 新 一 代 高 通 量 测 序 技 术 被 广 泛 应 用 于
MicroRNA 的筛选和检测。从凋亡细胞中筛选得到的
表达丰度发生显著变化的 MicroRNA，然后通过生
物信息学方法预测查找其靶基因，利用基因的过表
达或者沉默技术进行确认和验证。通过这种方法已
经在多种细胞中找出与凋亡关系紧密的 MicroRNA。
Ma 等［19］使用基因芯片扫描牛的黄体细胞，最终发
现并确认 miR-378 能通过靶向干扰素 γ 受体 1 基因
（IFNGR1），抑制牛黄体 细胞的凋亡。P53 是一种
关键的癌基因，和细胞凋亡关系密切。Braun 等［20］
分别使用 P53 通路的激动剂（nutlin-3）和抑制剂
（mdm2）处理骨肉瘤细胞，然后用基因芯片扫描
MicroRNA 表达变化发现，miRNA-34a、miRNA-194
和 miRNA-130 是 P53 的应答 miRNAs。国内也有许
多类似的研究，张帅等［21］使用基因芯片检测分析
了 K562 细胞凋亡过程中 290 多种 MicroRNA 的表达
变化，其中 miR-16、miR-34a 和 miR-125 的表达显
著升高，而 miR-106、miR-150 的表达下降了 60%
以上。王芬等［22］ 使用基因芯片和定量 PCR 检测
H2O2 诱导的 PC12 细胞凋亡中 MicroRNA 表达差异，
确认其中的 6 个 MicroRNA 表达显著下调，分析认
为它们的靶基因都与细胞凋亡有着密切关系。因此，
在不同细胞的凋亡过程中一般都有数个甚至数十个
MicroRNA 参与。物种不同、组织不同、发育程度不
同，参与调控的 MicroRNA 也会有明显的差异。最
新的研究认为某一特定 MicroRNA 可调控的靶基因
是动态变化的，这也说明 MicroRNA 调控细胞凋亡
的机制是非常复杂的［8］。
目前研究较多，且已经比较明确参与多种细胞
凋亡调控的 MicroRNA，主要有 let-7 家族、miR34
家族和 miR21 等。
Let-7 是最早被发现的 MicroRNA 之一，let-7 表
达丰度会随着肿瘤形成而降低，它被看作是一个抑
癌 MicroRNA［23］。人源 let-7 家族拥有 17 个成熟的
MicroRNA，虽然它们的碱基序列差异较小，但是其
表达水平和调控作用还是明显差异。除了抑制肿瘤
细胞增殖和分化，let-7 的过表达也可以促进药物诱
导的肿瘤细胞凋亡［24］。王强凤［25］发现 let-7g 和 let-
7i 对于肝癌细胞的凋亡具有协同作用。
miR-34 家族是一类高度保守的 MicroRNA，广
泛存在于各种动物体内，包括 miR-34a、miR-34b 和
miR-34c 三者。许多研究都表明 miR-34s 与细胞凋亡
和癌症的形成密切相关［26-28］。在体外培养的癌细胞
中重新激活 miR-34s 可活化 caspase3，裂解 PARP，
激活凋亡。Bommer 等［29］将 miR-34s 转染进入结肠
癌细胞 SW-480 发现，凋亡抑制因子 BCL-2 的表达
受到抑制。Qi 等［30］通过荧光素酶实验进一步确认
促凋亡因子 Bcl-2 就是 miR-34a 的靶分子。miR-34s
还经过与 P53 通路互作影响细胞凋亡和细胞周期进
程。由于 miR-34 在动物多种组织都有广泛表达，所
以它可能参与调控了多种不同细胞的凋亡。
在许多癌细胞中高表达的 miR-21 是另外一种
与细胞凋亡关系密切的 MicroRNA［31］。miR-21 能够
抑制凋亡的产生，降低 miR-21 表达能够有效的激活
Caspase 信号通路，促进肿瘤细胞的凋亡。陈阳等［32］
在神经胶质瘤细胞中过表达 miR-21 能够阻止细胞死
亡因子 PDCD4 的翻译，抑制凋亡的产生。
2 MicroRNA 调控凋亡关键基因
调控细胞凋亡的基因数量众多，调控网络中任
何关键节点的变化都可能影响最终细胞凋亡的产生
和发展，MicroRNA 能够直接靶向调控凋亡因子的
表达，影响细胞凋亡进程。一些 MicroRNAs 主要作
用于促凋亡基因对凋亡产生抑制作用，而另外一些
MicroRNAs 则针对性地负调控抑凋亡基因促进细胞
的凋亡，更或者是有些 MicroRNAs 同时对两个方向
的调控都有影响（表 1）。
几乎所有的细胞凋亡信号传导途径最终都交汇
于 Caspase 蛋白家族，而 Caspase-3 是 Caspase 信号
瀑布的下游成员，它的激活是细胞凋亡的标志［10］。
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第7期22
一些 MicroRNA 能够直接靶向调控 Caspase-3 从而影
响细胞凋亡的敏感性。例如，let-7 家族与 Caspase-3
就具有直接的靶向作用。袁圆［24］检测了大鼠海马
体中的 MicroRNA 表达谱，确认 Caspase-3 是 Let-7e
的靶基因。Peng 等［33］发现 let-7e 通过靶向负调控
Caspase-3 表达阻止缺氧造成的 PC12 细胞凋亡。
在果蝇（Drosophila）中一个重要的凋亡因子
果蝇细胞抑制蛋白（Drosophila inhibitor of apoptosis
proteins，DIAP1）是多条凋亡信号传递链的终端［34］。
DIAP1 的 缺 失 会 造 成 果 蝇 细 胞 的 凋 亡，DIAP1 与
Caspase 结合能抑制 Caspase 的激活，并把 Caspase
与 靶 标 隔 离 开。 具 有 IPA 结 合 位 点 的 蛋 白 因 子
Reapr、Grim、Hid 和 Sickle 都 能 够 与 Caspase 竞 争
结合 DIAP1 ，并促进其凋亡，其中 Reapr 和 Grim 还
能抑制 DIAP1 基因的转录翻译。Xu 等［16］研究发现
miR-14 是 Rpr、Grm、Hid 剂量依赖性的抑制因子，
并最终通过 DIAP1 影响到果蝇细胞凋亡的产生。
Bcl-2 蛋白家族对于哺乳动物的细胞凋亡具有极
其重要的调控作用，该家族拥有多个成员，根据对
细胞凋亡作用不同可以分为促凋亡（Bcl-2、Bcl-xl
和 Bcl-w 等）和抗凋亡（Bax、Bak 和 Bid 等）两大
类。许多参与细胞凋亡的 MicroRNA 都能直接或间
接地作用于 BCL-2 家族成员。例如，Cimmino［35］报
道了 miR-15 和 miR-16 可以通过抑制 Bcl-2，诱发细
胞凋亡或者增强细胞凋亡的敏感性。Chio 等［36］报
道了 miR-210 是一种氧敏感性 MicroRNA，它能够通
过与 mRNA 的 3 端特异性结合位点匹配结合从而靶
向作用于 Bcl-2，促进缺氧造成的神经细胞瘤的凋亡。
有试验发现 Bcl-w 基因上有 miR-422a 的作用位点，
miR-422a 能够通过靶向调控 Bcl-w 参与到神经细胞
的凋亡［37］。而 Lin 等［38］在肝癌细胞模型中检测到
miR-122 可以调控 Bcl-w 的表达。
生存素（Survivin）在正常细胞中不表达，而
在许多肿瘤细胞中表达量很高，是一种典型的细胞
表 1 凋亡相关 MicroRNA 及其靶基因
抗凋亡 MicroRNAs 靶向促凋亡基因 促凋亡 MicroRNAs 靶向抗凋亡基因
gene miRNAs gene miRNAs
Caspase-10 miR-186 CDC42 和 P85α miR-29a，miR-29b，miR-29c
P27 miR-221，miR-222 SIRT1 miR-34a
Fas L miR-21 Bcl-2 miR-15a，miR-15b，miR-16-1，miR-29 family，
FAF1 miR-24 miR-34，miR-34c，miR-143，miR153，miR-181a，
FAP-1 miR-200c miR-181b，miR-195
PTEN miR-17-5p，miR-19，miR-21，miR-221，miR-222 Bcl-w miR-15b，miR-122，miR-133b
Caspase-9 miR-24a，miR-133 Bcl-xl miR-491，let-7c，let-7g
BIM miR-17-5p，miR-19，miR-25，miR-32，miR-92，miR-181a
MCL1
miR-15a，miR-16-1，miR-29 family，miR-101，
P21 miR-17-5p，miR-106b，miR-93 miR-133b，miR-153，miR-193
BAK1 miR-125b PED miR-212
PUMA miR-221，miR-222，miR-483-3p，miR-BART5
c-FLIP miR-512-3p
API-5 miR-224
BAX miR-128 E2F1 miR-93，miR-106b，miR-149
Caspase-3 let-7a
凋亡抑制因子。Xu 等［39］用荧光素酶报告试验发现
Survivin 是 miR-203 特异性靶分子，使用 miR-203 模
拟物（Mimic）转染能够抑制 CFPAC-1 胰腺癌细胞
的分化，诱导其凋亡。还有研究发现过表达 miRNA-
34a 能够显著增加顺铂诱导的胃癌细胞凋亡数量，
而 PI3K/AKT/Survivin 信号通路在这个过程中发挥重
要作用［40］。
3 MicroRNA 影响凋亡信号传递
无论是死亡受体途径（外源性凋亡通路）还是
线粒体途径（内源性凋亡通路）引起的细胞凋亡都
涉及到复杂的信号传递。一些 MicroRNA 虽然没有
直接作用于凋亡靶基因，但是通过调控凋亡相关通
路和信号传递间接地影响细胞凋亡的激活和产生。
MicroRNA 的转录、加工和功能发挥都受到信号通路
2014年第7期 23齐仁立等 ：细胞凋亡中 MicroRNA 的调控作用
的调节，而 MicroRNA 又能够对信号通路的信号级
联放大和通路之间的 cross-talk 产生鲁棒性调节［4］。
有研究认为近 1/3 的网络蛋白为 MicroRNA 的靶标，
与其他蛋白相比，MicroRNA［41］似乎倾向于选择信
号转导通路的蛋白作为靶标。
肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）超
家族的成员 TNFa、FasL 和 TRAIL 等蛋白因子到达
细胞表面后，作为配体与胞膜上的受体蛋白（TNFR、
Fas、DR3、DR4 等）结合并活化，然后募集衔接
蛋 白 TRADD 或 FADD 与 Pro-caspase-8 一 起 形 成
了 死 亡 诱 导 信 号 复 合 物（Death-inducing signaling
complex，DISC）。DISC 中的 Pro-caspase-8 开始自我
剪切和活化，活化的 Caspase-8 被释放到细胞质中并
激活下游的 Caspase3，最终导致细胞凋亡［42］。综合
大量的试验结果确认了在这个典型的内源性凋亡途
径中，有多个 MicroRNA 在凋亡通路的不同环节或
直接或间接地参于并影响了凋亡信号的传递，包括
miR-17、let-7a、miR-186、miR-221 和 miR-222 等（图
1）。类似的 MicroRNA 调节机制也可以在线粒体途
径中被发现。除此以外，与细胞凋亡和肿瘤形成密
切相关的 p53 信号通路（图 2）和 NF-κB 信号通路
的功能实现也与 MicroRNA 的调控密不可分［42-45］。
miR-212
PED PTEN
miR17-5p, miR-19,
miR-21, miR-221,
miR-222c-FLIP
miR-512-3p
miR-186
ProCaspase
Caspase-3
Caspase-6
Apoptosis
Let-7a
Caspase-8
Caspase-10
Pro-caspase-8
Pro-caspase-10
FADD
DISC
TNFR
TNFa
图 1 参与死亡受体诱导细胞凋亡的 MicroRNA（根据参考文献［42］重绘）
4 结语
目前，Sanger MicroRNA 序列数据库（miR Base）
已经收集到成熟 miRNA 2 万多条，它们与体内超过
60% 的基因存在调控关系。细胞凋亡是生物机体内
部一个极其重要的生理事件，影响着细胞的命运和
代谢的稳定。关于细胞凋亡的研究有助于治疗癌症
和对抗衰老。随着生物技术的不断进步，有更多参
与细胞凋亡调控的 MicroRNA 分子逐渐被发现和确
认。但是在不同细胞，不同的阶段，MicroRNA 的调
控具有特异性和协同性，可能存在多种不同的分子
调控机制，精细的分子调控图谱有待仔细描绘。
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BCL-XL
BCL-W Bid Caspase-8
Caspase-10
P53
SIRT1
miR-34a
miR-125b DNAᦏՔ㦟⢙᭮ሴ㓯
miR-15b miR-122
miR-133b
miR-491, let-7c,
let-7g
miR-15a, miR-15b, miR-29,
miR-34, miR-143, miR-153,
miR-181a, miR-181b, miR-195
miR-93, miR-106b,
miR-149
miR-224
API5
߻ӑ༽ਸփ
Caspase-9
Caspase-3
Pro-caspase-9
Cyt C ATP
Apaf-1
miR-125bmiR-128
Cyt C
BCL-2
Bax BAK
E2F1
图 2 参与 P53 凋亡信号传导的 MicroRNA（根据参考文献［42］重绘）
2014年第7期 25齐仁立等 ：细胞凋亡中 MicroRNA 的调控作用
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（责任编辑 狄艳红）