全 文 ：生物技术通报
·综述与专论· BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2014年第1期
共轭亚油酸诱导多种细胞凋亡
齐仁立  黄金秀  宋凡  陈英  黄萍
（重庆市畜牧科学院 农业部养猪科学重点实验室 养猪科学重庆市市级重点实验室 重庆市养猪工程技术研究中心，荣昌 402460）
摘 要 ： 共轭亚油酸（Conjugated linoleic acid，CLA） 是多种十八碳二烯酸异构体的统称，具有抗肿瘤，减少体脂沉积，抗
氧化等多种生理作用 ；CLA 能够通过诱导细胞凋亡实现其生理作用。针对 CLA 诱导的肿瘤细胞，脂肪细胞和内皮细胞等多种细胞
的凋亡进行总结并加以分析，以期为相关研究提供帮助。
关键词 ： 共轭亚油酸 细胞凋亡 肿瘤细胞 脂肪细胞
Apoptosis of Various Cell Induced by Conjugated Linoleic Acid
Qi Renli Huang Jinxiu Song Fan Chen Ying Huang Ping
（Chongqing Academy of Animal Sciences，Key Laboratory of Pig Industry Sciences，Ministry of Agriculture，Rongchang，Chongqing Key
Laboratory of Pig Industry Sciences，Chongqing Engineering Research Center for Swine，Rongchang 402460）
Abstract:  Conjugated linoleic acid（CLA）is a family of C18 fatty acids with conjugated double bonds. The CLA have beneficial
physiological effects for human and animal, such as anti-tumor, reducing body fat deposition and anti-oxidation, and also, CLA can induce cell
apoptosis to exert its physiological functions. This paper summarized and discussed the cell apoptosis induced by CLA, in order to provide
assistance for relative researches.
Key words:  Conjugated linoleic acid Apoptosis Tumor cell Adipose cell
共轭亚油酸（Conjugated linoleic acid，CLA） 是
人和动物所必需的脂肪酸—— 亚油酸的同分异构体，
是多种十八碳二烯酸构象和位置异构体的统称。从
20 世纪后期开始， 越来越多的研究关注于 CLA 复
杂而多样的生物学作用。人和动物的体内不能合成
CLA， 主要从食物中摄取。CLA 具有抗肿瘤、促生
长、减少体内脂肪沉积、抗氧化、提高机体免疫力、
防治糖尿病等多种生理作用［1-5］。CLA 具有众多的
异构单体， 其中 c9，t11-CLA 和 t10，c12-CLA 是目
前研究较多的两种异构单体， 它们展现出的生理作
用具有明显的差异［1］。作为一种广受关注的营养素，
CLA 已经被大量应用到食品、药品、保健品和畜牧
养殖等诸多领域。
细胞凋亡是多细胞生物一种正常的生命现象，
收稿日期 ：2013-07-28
在受到外部或者内部的刺激以后， 细胞为了维护内
环境的稳态， 出现由多种基因控制的细胞程序性的
主动死亡。细胞凋亡的主要特征包括单个细胞脱离，
DNA 破碎， 染色质凝聚， 线粒体肿胀和凋亡小体的
形成， 最终凋亡小体被吞噬以结束［6，7］。细胞凋亡
涉及一系列的基因激活、信号传导和表达调控， 许
多酶和蛋白因子都涉及到细胞凋亡的过程中， 如半
胱氨酸蛋白酶家族（Caspase）和 B 淋巴细胞瘤 2（B-cell
lymphoma-2，BCL-2） 蛋白家族都对细胞凋亡起到重
要调控作用［8，9］。
当前， 关于 CLA 的研究发现这类化合物对于
多种细胞的凋亡都具有诱发或者促进作用， 特别是
CLA 的抗肿瘤作用几乎主要都是通过诱导肿瘤细胞
的凋亡实现的。本文对 CLA 诱导的细胞凋亡及其分
基金项目 ： 国家“973” 计划项目（2012CB124702）， 重庆市科委基本科研业务费（13426）， 重庆市农发资金项目（13412）
作者简介 ： 齐仁立， 男， 博士， 助理研究员， 研究方向 ： 动物脂肪代谢 ；E-mail ：qirenli1982@163.com
通讯作者 ： 黄萍， 女， 高级畜牧师， 研究方向 ： 猪肉品质调控 ；E-mail ：505254858@qq.com
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第1期
子机制进行讨论， 希望能够为相关研究提供帮助。
CLA 诱导肿瘤细胞的凋亡
在不同体内和体外试验中，CLA 都表现出有力
的抗癌作用， 除了抑制肿瘤细胞增殖和分化［1，10］，
国内外许多研究都证实了 CLA 能够诱导和促进包
括乳腺癌、结肠癌和肝癌在内的多种肿瘤（ 癌） 细
胞的凋亡。Ip 等［11］发现共轭亚油酸处理降低了大
鼠胸腺肿瘤模型和胸腺肿瘤细胞中凋亡抑制因子
BCL-2 的表达， 而对 Bax 、Bak 、P53 、Bad 的表达
无影响。Lihui 等［12］发现 t10，c12-CLA 处理激活
了 TM4t 乳腺肿瘤细胞内的 Caspase9 和 Caspase3，
降低了细胞内 BCL-2 的蛋白水平， 导致细胞的凋亡。
袁贤琳［13］ 研究了 c9，t11-CLA 和 t10，c12-CLA 诱
导的乳腺癌细胞 MCF-7 和 SKBr3 的凋亡， 试验结果
显示 2 种 CLA 单体对转录调控因子 PPARγ 与凋亡
相关因子 Bax 、Bcl-2 和 Caspase-3 的表达影响呈剂量
和时间依赖性， 他认为 CLA 可能作为 PPAR-γ 的配
体通过激活 PPARγ-BCL-2-Caspase3 细胞凋亡信号通
路而实现抑制肿瘤细胞生长的作用。宋琳亮［14］发
现 CLA 长期处理能够导致肝癌细胞 Bel7402 出现典
型的凋亡特征， 并且其中需要 COX-2 和 PPARγ 的参
与， 但是不同 CLA 异构体的作用机制不尽相同， 对
于 c9，t11-CLA 来说 PPARγ 很可能是一个关键的调
控点， 但对于 t10，c12-CLA 而言并不十分重要。除
了直接诱导肿瘤细胞凋亡，CLA 对于已经产生的细
胞凋亡还具有促进作用。Qixia 等［15］研究发现单独
使用 5-氟尿嘧啶治疗结肠癌只能减少 20% 的癌细胞，
但是如果同时使用 CLA 处理， 就能显著增加 HT-29
结肠癌细胞的凋亡率。
迄今为止， 已经可以明确 CLA 诱导的肿瘤细
胞凋亡是实现其抗癌作用的重要途径。通过观察发
现，CLA 处理的浓度和时间对其诱导的肿瘤细胞凋
亡具有显著的影响。而且， 不同的 CLA 异构单体对
同一种肿瘤细胞的影响并不相同， 可能某种异构体
发挥作用而另外的异构体则没有影响， 也可能某种
异构体能够诱导细胞凋亡， 而另外一种单体则能够
改变细胞增殖和分化。因此， 研究和比较不同 CLA
异构单体的生理作用对于深入探索其抗癌抗肿瘤机
制具有深远的影响。
2 CLA 诱导脂肪细胞的凋亡
CLA 的另一个重要生理作用就是对脂肪代谢的
调节。在鼠、兔、鸡、牛及人等不同试验中都已经
明确 CLA 能够减少体内脂肪的产生和沉积， 而在体
外的细胞培养中也发现 CLA 能够抑制不同种类动物
的脂肪细胞增殖和分化［16-18］。但是关于 CLA 诱导
脂肪细胞的凋亡的研究还比较匮乏。近年来， 国内
外一些试验相继提供了证据——CLA 可以诱导脂肪
细胞的凋亡。Nobuyo 等［19］研究发现使用含 1% CLA
的饲粮饲喂 C57BL/6J 小鼠数周， 小鼠体内脂肪含量
明显减少， 而且脂肪细胞出现明显的凋亡特征， 如
DNA 碎片化断裂。此外， 小鼠体内肿瘤坏死因子 α
（Tumor necrosis factor α，TNF-α）mRNA 水平提高了
12 倍。而 TNF-α 是已知的可以明显抑制脂肪细胞分
化、促进其凋亡的蛋白因子。Evans 等［20］使用 CLA
处理 3T3-L1 前脂肪细胞系 4 d 后， 细胞的增殖数量
随着 CLA 浓度加大而减少。此外，CLA 还使融合
后的细胞内 TG 含量减少， 细胞数目减少， 并有凋
亡特征存在。他认为 CLA 的抗肥胖作用是通过抑制
细胞分化， 减少甘油三酯的合成， 诱发脂肪细胞凋
亡实现的。Kimberly 等［21，22］发现 t10，c12-CLA 能
够引起小鼠脂肪组织的消耗和凋亡， 主要体现在脂
肪细胞核小体 DNA 的碎片化， 并且这种作用与小
鼠的遗传背景有关， 他们随后的试验发现饲粮中添
加 CLA 的混合物在 5 d 内就能够引起小鼠白色脂肪
组织的凋亡。国内学者翟嘉洁［23］试验发现 c9，t11-
CLA 对脂肪细胞的能量代谢具有促进作用但是不影
响细胞凋亡、脂肪酸氧化和脂解作用。而 t10，c12-
CLA 虽然对脂解作用无明显影响， 但是却对能促进
与能量代谢、诱导细胞凋亡和脂肪酸氧化相关蛋白
的表达产生显著调节作用。
综合以上试验结果分析认为，CLA 减少人和动
物体内脂肪沉积的生物学效应至少部分是通过诱导
脂肪细胞的凋亡实现的， 但是由于脂肪细胞自身特
点（ 胞内大部分都是脂滴） 会阻碍凋亡特征的出现
（ 凋亡小体的形成）［6］， 一些其他细胞上比较典型的
凋亡现象在脂肪细胞中不容易检测， 所以关于 CLA
诱导脂肪细胞的凋亡还需要验证。此外，CLA 诱导
脂肪细胞凋亡经由怎样的信号通路， 涉及哪些调控
55 2014年第1期 齐仁立等 ： 共轭亚油酸诱导多种细胞凋亡
分子都有待阐明。
3 CLA 诱导内皮细胞的凋亡
Michaela 等［24］最早报道了， 包括 CLA 在内的
多种饱和、不饱和脂肪酸都可以诱导人的脐静脉内
皮细胞凋亡， 它们能够使 Bak 表达显著升高， 并且
跟处理剂量有密切关系。随后， 又有多项研究证实
CLA 等脂肪酸可以诱导血管内皮细胞和肠道内皮细
胞的凋亡［25，26］。目前， 关于 CLA 诱导内皮细胞凋
亡的分子机制尚不清楚， 但可能是通过复杂的分子
信号传递影响了细胞周期进程实现的。
4 CLA 诱导细胞凋亡的分子机制
细胞凋亡是一个复杂的过程， 涉及众多的调控
因子， 经由不同的信号分子传递， 最终得以形成。
而综合当前多项研究结果表明，CLA 作为一种凋亡
刺激因子， 在不同的细胞中可能是经由不同的方式
诱导凋亡。例如，CLA 可以在小鼠前胃癌细胞中通
过诱导脂质过氧化产物的形成诱导肿瘤细胞凋亡也
可以通过激活 ERK/MAPK 信号通路诱导上皮肿瘤细
胞的凋亡， 再或者 CLA 通过在动物体内代谢转化，
形成类花生酸类物质参与到细胞凋亡过程中。
细胞凋亡的信号传递主要通过线粒体途径、死
亡受体途径和内质网途径这三种调控途径实现［27］
（ 图 1）。凋亡刺激信号至少可以激活三条信号通路
中的一种， 但是在某些情况下三者又是互相关联的，
如在死亡受体 FAS（CD95/apo-1） 应答的肝细胞凋
亡途径中， 凋亡启动因子 Caspase-8 的活化不能达到
足够水平， 需要借助线粒体途径放大凋亡信号， 激
活更多的 Caspase-8 以促进凋亡信号传递［28］。
Overview: Regulation of Apoptosis
Survival Factors:
Growth Factors,
TNF.FasL Cytokines, etc.
Caspase-2
Ask1
DNA damage ERK1/2 Coll
Caspase-8,-10 Cyclo P13K
PKC
ER Strcss SIR2NIK Cdc2
JNK
p53
pOORSK
Ak1
[Ca++] Bak
Calpain Bid Bad
Bax
NF-xB
Bcl-xL
Bcl-2
Caspase-12 HtrA2
S-maid
clAP C-tibio
ub
Cylo c
ub ub
GSK-3
Apall FKHR
Caspasc-9
AIF
Caapase-1,-6,-7
APP
Cell shrinkage
Membrane blebbing
Endo G
FasL
DNA ctc
repair
DNA fragmentation
APOPTOSIS
图 1 细胞凋亡信号［27］
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2014年第1期
Caspase 3 位于 Caspase 级联反应的下游， 是该
蛋白家族中最关键的凋亡执行者， 它的活化被认
为细胞凋亡进入不可逆阶段［29，30］。BCL-2 蛋白家
族对于细胞凋亡同样具有调控重要作用， 该家族
中 的 Bax 、Bad 和 Bid 等 能 够 促 进 凋 亡， 而 BCL-2
和 BCL-x 则能够抑制凋亡。目前， 不同的试验结
果有明显的差异， 多数研究认为 CLA 主要经由线
粒体途径诱导细胞凋亡的产生［20，21］。CLA 处理使
Caspase 家族成员激活和表达上调， 下调凋亡抑制因
子 BCL-2 的表达， 促进线粒体中的细胞色素 C 的释
放， 对细胞凋亡的信号起到诱导和放大的作用。此
外，CLA 处理还能够刺激一些细胞炎症因子如 TNF
α 和 IL 6 的产生， 而这些炎症因子又可以通过死亡
受体途径诱导和促使细胞凋亡［19，31］。但也有研究认
为 CLA 诱导的细胞凋亡至少在一定程度上是一种非
典型的内质网应激反应， 内质网途径在 CLA 诱导的
细胞凋亡中也起到了重要作用［32］。
结语
CLA 诱导的细胞凋亡并不是通过单一凋亡通路
发挥作用， 很有可能针对不同的细胞涉及不同的调
控分子和信号通路， 或者多个通路共同参与其中，
具体分子机制有待深入研究。此外，CLA 的多种异
构体可能扮演了不同的角色， 需要进一步筛选分析。
探明 CLA 诱导细胞凋亡的分子机制， 将对于肿瘤和
代谢疾病的治疗具有重要参考意义。
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（责任编辑 狄艳红）