全 文 ：性物杖术通报
的迷与令 论 刀云口r E O 阴W 笼刀 G Y B U L L E 刀 N 2 X 旧 年 增 刊
TO R 信号转导通路介导的翻译控制
孙妹娟 王雷
(中国科学院海洋研究所 ,青岛 2仅刃71)
摘 要: T O R (比乎 t of raP 山nycin )是真核生物中高度保守的一种大分子的 ser /T hr 激吟 ,是免痰抑制剂雷帕霉素的在体
内的犯物质 T o R 能够对管养状况和生长因子等因紊的变化做出应答反应 ,通过介导碑故化反应调节蛋白激膝 4E 一BPI ,s6 K ,
eE FZ 和碑改璐等的活性 ,拉制下游翻译因子的碑睦化水平 ,调节核格体发生, 蛋白质合成等生理过程 ,在细胞的生长 ,增植的
蛛合调拉中起到中枢作用
关. 询 : T O R 4E一B P S6K eEFZ Sit4 信号朴导 翻译控制
T rans lati on C ontr0I Re gUl ate d by T O R Pa th w a y
Sun Shuj ~ W an g Le i
(InS :众吹 of o ee咖 叭盯不灿脱,e A c侧介衅 of 反必nc es ,Q ir婆奴, 2660 71 )
A bS 加aCt : T明罗 t of口p田的ycln (T o R ) is , hi gh eons etV ed b卿 Se r / Thr Pro tem ki ~ in Euk娜O石e. T o R is a日to re,pond
to c加川乎 of such 阮to rs as nutri 6on an d gro 明沈h 盆to o . T hr ough m edi atin g PhosPhory la tion of Pro tein ki nas e , such as 4E一B PI, s6K ,
eEFZ, an d th e PhosP hat es , T O R sign 止ng Pat hw ay eontrO Is the PhoSP ho卿lation of downs tre am tra幻lati on 反ctor. re列 at es ribosom
bio子 nesi an d Pro toin tr 赴lslati on , an d Plaps : eend ro le in 二乎山血9 an d integ门ting sign ak contro 正ng eel gro w th.Pro life ra tion.
K e y wo 川 s : T O R 4 E一B p s 6K eE F Z sit4 51, 公in g trans d uetio n T 朋 sla tion contro l
1 TO R 蛋白激酶
雷帕霉素是从 stre Pt o哪 ee hy脚 seopieus 中分
离到的大环内醋类次级代谢产物 , 最初是以抗 白
色念珠菌 (Can di da alb ic an s) 的药物被筛选出来的 ,
同时它还具有免疫抑制活性 , 能抑制 T 淋巴细胞
的生长和繁殖[l,2] 它在真核细胞内的直接受体是一
个 12 kD 的小分子蛋白 ,称为 FK BP1 2
TO R (t别唱et of ra pajmyci n) 是一个分子量约为
280 kD 的大分子蛋白 , 属于 Se rl Th r激酶家族 目
前在酵母 中分离到了两种 TOR 蛋 白 (TO R I 和
TO R Z )I,],果蝇(dTO R ) 拟南芥 哺乳动物(m TO R )中
分别只有一种 TO R 蛋白 lTO R 的一级结构包含
多个功能域 , 从 N 端起依次为 H E.A T 串联重复序
列 FAT 域 FR B 域 催化域和 FA TC 域17]雷帕霉素
(ra pam yein ) 通过 FK BP 12 结合在 FR B 域后将会抑
制 TO R 蛋白激酶的活性18 在酵母中 ,位于 FRB 域
的氨基酸残基的突变能够影响 TO R 与 FK BP 12 一雷
帕霉素复合体的结合 ,使菌株表现出雷帕霉素抗性
19 也有实验认为雷帕霉素抑制的并不是 To R 的激
酶活性[I0.川,而是结合磷酸酶的功能等 21
TO R 在细胞生长的营养调控中起到中枢作用 ,
能够通过激活下游信号通路 , 介导 4E一B PI , S6 K ,
eEFZ 等一系列翻译调节因子的磷酸化作用传递外
界营养状况 ,生长因子等生长刺激信号 ,调节细胞
内核糖体发生 ,蛋白质合成等生理过程 ,进而综合
调控细胞的生长 ,增殖 ,凋亡 , 自噬 13 另外 , m To R
还参与调节真核细胞中 m RN A 和蛋白质的稳定性 ,
细胞大小 ,细胞周期 ,转录和营养素运输等与细胞
生长密切相关的生理过程114一l6]
收稿 日期 :2(X为一03 一20
作者简介:孙蛛娟(19 84 一),女 ,硕士研究生 ,研究方向:分子营养学
通讯作者 :王雷 ,研究员 ,研究生导师
住物杖术通橄召白扭动肋城盯 B u山吞施 2 (X 玲 年 增刊
2 TOR 倍号转导通路的激活
目前已知的真核生物 To R 信号通路的激活主
要通过两条途径 :一是生长因子 (如胰岛素)激活通
路 ,而是营养素激活通路
生长因子与定位于细胞膜上的生长因子受体
结合后 ,生长因子受体被激活 ,通过 PI 3K 从kt 信号
级联放大系统 , 最终可以直接激活 To R 蛋白激醉
或者通过抑制 To R 的负向调节因子上调 TO R 蛋白
激酶的活性ln 关于营养素激活功 R 的信号通路的
详细情况还不是很清楚 , 近来的研究显示与 m 型
磷脂酞肌醇 3 激酶(PI 3K ) hvps 34 有关 蛋白激酶
M A P4 K 3 是应答营养素调控通路中一个新发现的
组分 , ,参与 S6 K 的磷酸化 M A P4 K3 在果蝇中的同
源基因为 C G709 7 M A P4 K3 的活性可以由摄人氨
基酸激活 ,但不受生长因子的激活 ,并且对雷帕霉
素不敏感 已知的 TO R 蛋白激酶的靶蛋白如 S6 K
等 的 磷 酸 化 都 需 要 M A P4 K3 的参 与 抑 制
M A P4 K 3 的活性能够关闭 TO R 信号通路 ,进而抑制
细胞生长和增殖 ,促进细胞凋亡118
在 醉母 和哺 乳 动 物 中 ,TO R 蛋 白激 酶 以
TO RC I 和 TO R CZ 两种功能复合体的形式存在 l9j
TO RC I 包括 TO R I 或 TO R Z , R即 to r (th e re gul ato叮
as soc iated pro tein Of m TO R ),比铭 (在 酵母 中为
G日L ) TO RC Z 包 括 TO RZ A V O I A V0 2 A V O3/
R ietor (the ra p别myein 一inse ns itive eom稗ni on of
m TO R) 和比铭陈2l] TO R C I需要结合一种定位于细
胞内膜的小分子 GTP 酶 Rh eb 才能被激活 ,并受到
巧 C llZ (th e tube ro us sc lero sis eom Pl ex ,结节性脑硬
化复合体)的抑制 巧cl lZ 通过将 Rh eb 一GTp 转换
成 Rh eb 一G DP 使 Rh eb 失活 ,从而抑制 To RC I 的活
性圈 巧cl lZ 突变能使 To R 蛋白激酶获得组成型
活性浏 在醉母中 ,巧C l/2 还参与调控对氨基酸的
摄取阴
氨基酸是 TO R 信号通路的正向调节因子圈
很多研究证明 ,向不含氨基酸的细胞培养液中添加
单一氨基酸时 , 添加亮氨酸是对激活 TO R 信号通
路最有效甚至是唯一有效的阴;但从全素培养液中
除去单一氨基酸时 ,精氨酸等其他氨基酸在许多类
型的细胞中也表现出对 TO R 信号通路的抑制作用
l切
关于氨基酸饥饿是否影响 Rh eb 一G TP 的水平
目前还存在争议陈刹有研究显示氨基酸水平能影
响 Rh eb一GTP 对 TO R 蛋白激酶的结合 也有研究
认为调节是通过另一条 hv ps 34 激酶参与的平行通
路介导的 hvPs 34 属于磷脂酞肌醉 3 激酶家族 ,定
位于内涵体 ,能够结合 TO R 蛋白激酶 ,其脂肪激酶
活性对氮基酸水平敏感即一翔
酵母中已经发现了一种细胞表面氨基酸受体
侧 ,在哺乳动物细胞中 ,尽管更早有实验表明也存
在这样的受体冈 ,但至今还没有真正分离出来 在
非洲爪蜻卵母细胞中的实验证明细胞内氨基酸也
可以调节 TO R 信号通路 , 向非洲爪蟾卵母细胞中
显微注射亮氨酸或其他氨基酸导致 S6 K I磷酸化的
增强 , 这一现象暗示着细胞内氨基酸受体的存在
图 但在大多数动物细胞中这是否是一种普遍现象
还很难说 ,因为非洲爪籍卵母细胞是一种比较特殊
的细胞类型 ,它的外部环境并非像大多数动物细胞
那样是血浆或组织液 ,而是直接的外界环境
在供给氨基酸的中国仓鼠卵巢细胞 中 ,4E -
B PI 绝大多数处于磷酸化状态 , S6 K I 处于部分磷
酸化状态 , 并受胰岛素激活发生进一步的磷酸化
更换不含氨基酸的培养液后 , 4E一BPI 和 S6 K I都快
速的发生去磷酸化作用 ,且这种状态下对胰岛素的
调节变得不敏感 如果重新加人混合氮基酸 ,这些
现象将在 30mln 内发生逆转队刘在缺乏氨基酸的
细胞 中加人蛋 白质合成抑制剂会使 4E一B PI 和
S6 K I 的磷酸化水平上升 由此推断 , TO R 信号通路
很有可能是由细胞内氨基酸水平决定的
圈 1 T O R 信号转导通路示t 圈
2以刃 年 增 刊 孙妹娟等:To R 信号转导通路介导的翻译控制
3 TO R 信号转导通路介导的翻译控制
TO R 信号通路的靶蛋白包括多个翻译复合体
中的组分 , 通常认为 To R 蛋白激酶通过 R即to r 以
一个特殊的超二级结构 To S 募集 p70 56 K I 和 4E -
BPI 到 TO R C I 蛋白复合体 , 催化它们特定位点的
磷酸化作用 ,从而调节蛋白质合成速率和细胞生长
速度 13] 氨基酸饥饿将使这些 To RC I 的靶蛋 白的
磷酸化水平大幅降低 ,由此可以认为氨基酸对蛋白
质合成速率的调控是通过 TO R 信号通路进行的
S6 K I是一个 70 kD 的蛋白激酶 , 能被胰岛素
激活 ,在多个位点发生磷酸化 目前已知至少有 8
个磷酸化位点可以被 TO R 信号通路和依赖生长因
子的信号转导通路调节 , 其中 TOR 信号通路的直
接作用位点是 T卜r389 ,它是主要的雷帕霉素敏感位
点 另外 ,仆抖以 也会受雷帕霉素的影响 ,发生去磷
酸化反应国 激活后的 S6 K I能够磷酸化核糖体蛋
白 S6 S6 蛋白的磷酸化被认为能够促进一类拥有
5 多啥吮结构的 m RN A 的翻译 ,这类 m RN A 包括
一些核糖体蛋白和其他翻译因子 S6 的磷酸化很
可能是通过上调这类 m R刊A 的翻译提高细胞基质
合成蛋白质的能力 S6 KZ 是与 S6 K I密切相关的一
种酶 ,是一个独立基因的产物 ,同样受 TO R 信号通
路的控制国
受 TO R 信号通路调节的还有 4E一BPI 的磷酸
化作用 4E一BPI 能结合翻译起始因子 e1F4E (ca p
结合蛋白) , 阻止 eIF4 E 与翻译起始复合体 (包括
eI F4 E e1F4A eIF4 G ,其中 eIF4 E 是限速因子 )中的
支架蛋白eIF4 G 的结合 ,进而阻断依赖 5 一caP 结构
的翻译所需的翻译起始复合体的组装阅 TO R 信号
通路介导的 4E 一BPI 的磷酸化作用将降低它和
eI F4 E 的亲和力 ,导致 4E 一BPI 从 eI F4 E 上解离 ,从
而允许 eI F4 E 与 eIF4 G 形成复合体 ,胰岛素能增强
这一作用14,]
4E一BPI 在体内的磷酸化发生在多个位点 ,且
是分级发生的 (暗示该过程中有多个蛋白激酶参
与) 最先发生的某些位点的磷酸化对随后发生的
其他位点的磷酸化反应来说也是必须的条件之一
最先发生磷酸化的是 仆r37/46 , 这一步对 们肚70 的
磷酸化是必须的J 卜r70 的磷酸化能够影响 4E一B PI
与 eI F4 E 的结合 ,使 4E 一BPI 从 eI F4 E 上解离下来
Se 币5 的磷酸化则需要 仆r70 和 Se rlol 的磷酸化
仆 r37/ 46 , Se 币5 和 Th r7 0 的磷酸化都受到胰岛素
的影响 ,能够被胰岛素增强 ,这一效应受雷帕霉素
的抑制 而 Ser 101 和 Ser llZ 的磷酸化则不受胰岛
素和雷帕霉素的影响l2]
在 4E一BPI 中发现了两个具有重要调控功能
的超二级结构 , RA IP 和 TO S R AI P 中包含一个由4
个氨基酸残基组成的保守序列 (A rg 一Al a 一ne -
Pro ) ,与胰岛素和 TO R 蛋白激酶对 4E一BPI 的调节
作用有 关 失去 R A IP 的 4E 一BPI 仍 然能结 合
eI F4 E ,起到抑制 ca p 依赖性翻译的作用l43] TO s 与
S6 K llZ 的 N 端非常相似 , 包含一个由 5 个氨基酸
残基组成的保守序列 , 在 4E一B PI 中是 FE M DI ,在
S6 K I/2 中是 FD ID L To R 蛋白激酶通过 ra ptor 结合
在 4E一BPI 的 TO S 结构域 ,介导 4E 一BPI 的磷酸化
反应网
TO R 信号通路调节翻译延伸因子 eE几 的磷酸
化 eEFZ 介导延伸中的移位过程 , Th 巧6 的磷酸化
将阻断 eEn 结合核糖体发挥其生理功能沸阉 胰岛
素 能够诱导 eE咫 的快速去磷 酸化 , 从而激活
eE 咫 ,这一效应受雷帕霉素的抑制晰洲 胰岛素对
eEFZ 的激 活 作 用 涉及 到 作 用 于 eE兄 的激 酶
eE几K 的失活 eE几K 是一种特殊的蛋白激酶 ,不属于目前任何一个已知的重要激酶家族I48] 胰岛素
对 eE兄K 的抑制作用同样受雷帕霉素的抑制 ,意
味着对 eE F2 K 的调节也是通过 TO R 信号通路进行
的
eE咫K 在体内的磷酸化发生在多个位点 其中
Se r3 59 和 Se r7 8 是受 To R 信号通路调节的位点
Se r3 59 位于 C 端的催化结构域 ,催化这一反应的激
酶受 TO R 信号通路调节 , 反应可以被胰岛素或
IG FI 促进 ,受雷帕霉素的抑制 但该激酶并非目前
已知 的 TO R 信号通路 中的激 酶 S6 K I 和 S6 KZ
Se r3 6 在体内的磷酸化反应也受雷帕霉素影响 ,但
具体过程还未知 se r3 6 还可以被 M A PK 通路下游
的 p90 R SK 激酶磷酸化围 Se r3 66 在空间结构上邻
近 Se r3 59 ,这一区域还包括 Se r37 和Se r39 6 两个磷
酸化位点 ,其磷酸化都将导致 eE几K 的失活 ,因此
推断该区域可能是 eE n K 的调节结构域侧 Se r7 8
位于 N 端的催化结构域 , 其磷酸化能使结合在
性物教术通橄刀白翻动肋城盯 2(X 为 年 增 刊
eE几K 的钙调蛋白发生解离 钧 R 信号通路介导其
磷酸化的反应可以被雷帕霉素或 PI3 K 的抑制剂抑
制 , 但在氨基酸饥饿的细胞中 , 胰岛素无法增强
Se r7 8 的磷酸化反应l3]
除了蛋白激酶的级联反应 ,TO R 信号通路还可
以通过抑制磷酸酶的活性 ,使已经发生磷酸化的靶
蛋白无法脱礴酸 ,从而调节其活性 在醉母和哺乳
动物中 , 许多 TO R 信号通路的信号转导过程被认
为是由 PPZ A 和 P此A 相关的磷酸酶介导的 在酵
母中 , To R I 和 TO R Z 通过对 Si t4 磷酸酶的调节亚
基 Ta 砂2 的磷酸化来抑制磷酸酶的蛋白脱磷酸活
性 介沪2 不仅调节 si t4 的催化活性 , 还影响它与
底物结合的特异性 Ti 州 1能促进 TaP4 2 从 si t4 上
解离 ,从而激活磷酸酶活性 阮ps(Si t4 一as soc iated
po te ins ) 是一类能与 si t4 结合的蛋白因子 , To R 信
号通路可以通过 San 一si t4 磷酸酶复合体控制基因
的转录和翻译 同时敲除 si t4 和 Sa ps 将造成机体
对雷帕祥素敏感性的增强 , TO R 信号通路的相关调
节基因表达缺陷 , 诱导 GC N4 蛋白激酶的翻译 ,使
组成型的真核起始因子磷酸化 ,对氨基酸饥饿表现
出高度敏感性牌,划
To R 信号通路的最终结果是导致细胞内翻译
机器的活化 对腆岛素来说 ,其意义在于调节翻译
机器中各组分的活性 ,对作为蛋白质合成的前体的
氛墓酸来说 , 则是通过对信号通路的正向调节 ,影
响蛋白质合成和细胞生长 ,进而调节生物体在不同
环境营养状况下的生长发育过程
4 结语
TO R 信号转导通路在细胞生长的营养调控网
络中处于中枢位! , 能够应答并整合营养条件 ,生
长因子等多条途径的刺激作用 ,通过磷酸化反应激
活下游蛋白激酶活性 , 或者抑制下游磷酸酶活性 ,
从而调节核糖体发生 , 翻译起始和延伸 , m RN A 和
蛋白质的稳定性等与细胞生长密切相关的生理过
程 , 进而影响细胞的生长 , 增殖和细胞凋亡 对
TO R 信号通路的研究 ,有助于我们更深人的理解生
命有机体如何应对营养条件的变化 ,调节自身的生
长发育 ,同时对肿瘤治疗的研究也有所助益
, 考文嗽
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