全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
文章编号：1004-0374(2013)01-0036-04
IL-1及其受体拮抗剂与支气管哮喘
文丹丹1，罗　飞2，王　敏1*
(1 三峡大学第一临床医学院，宜昌 443000；2 三峡大学第二临床医学院，宜昌 443000)
摘　要：白细胞介素 -1(IL-1)是炎症反应中的重要因子，介导多种慢性炎症性疾病，近年来发现其在呼吸
系统变态性疾病 (如哮喘 )中起重要作用。IL-1ra与 IL-1α、IL-1β共为 IL-1的家族成员。IL-1和 IL-1ra之
间浓度的失衡是变应性哮喘炎症发生的重要原因之一，且以此可以作为治疗哮喘的重要靶点。主要对 IL-1
及 IL-1ra 与支气管哮喘的关系及治疗中的研究进展进行概述。
关键词：白细胞介素 -1；白细胞介素 -1受体拮抗剂；支气管哮喘
中图分类号：R562 文献标志码：A
IL-1 and IL-1 receptor antagonist in bronchial asthma
WEN Dan-Dan1, LUO Fei2, WANG Min1*
(1 The First Clinical Medical School of China Three Gorges University, Yichang 443000, China;
2 The Second Clinical Medical School of China Three Gorges University, Yichang 443000, China)
Abstract: As an important factor in the inflammatory response, interleukin -1 (IL-1) induces a variety of chronic
inflammatory diseases. Recent studies have shown that IL-1 plays an important role in abnormalism diseases of
respiratory system (such as asthma). IL-1ra and IL-1α, IL-1β are members of IL-1 family, and studies suggest that
the imbalance between IL-1 and IL-1ra is the main reason for the inflammation of allergic asthma and it can be an
important target to treatment of asthma. This review will discuss what IL-1 and IL-1ra do in pathological process
and treatment of bronchial asthma.
Key words: IL-1; IL-1ra; bronchial asthma
收稿日期：2012-05-31； 修回日期：2012-06-24
基金项目：2012年三峡大学硕士学位论文培优基金
(2012PY046)
*通信作者：E-mail: wmin120@yahoo.com.cn
支气管哮喘是由多种因素参与的气道慢性炎症
性疾病。以往认为支气管哮喘免疫学特点是 Th1细
胞功能不足及 Th2细胞功能亢进。然而，与 Th1相
关的炎性反应并不下调哮喘，在 Th2细胞介导的免
疫反应性疾病中，哮喘的发病率也并未增高，说明
单纯的 Th1/Th2平衡理论不足以解释哮喘的发病机
制。近年来研究发现，Th17细胞与 Th1、Th2细胞
及 Treg细胞的诱导分化过程之间存在微妙的调节
关系，且均在哮喘的发生发展中起重要作用 [1-2] 。
而 IL-2、 IL-4、 IL-6、IL-12及 INF-γ等细胞因子均
参与了 Th17细胞与 Th1、Th2细胞及 Treg细胞的
诱导分化过程，并在哮喘的病理过程中发挥各种重
要生物学作用。
白细胞介素 -1(IL-1)是体内作用较强的致炎性
细胞因子之一。近年来研究发现其在哮喘发生发展
过程中具有重要作用。白细胞介素 -1 受体拮抗剂
(IL-1ra)是第一个被发现的淋巴因子拮抗剂，其本
身无任何激动剂作用，但能特异性地与 IL-1 受体结
合，拮抗 IL-1 而发挥其生物学效应。IL-1ra是一种
新型生物应答调节剂，也是一种对由 IL-1 引起的炎
症具有很大发展潜力的抗炎因子，有着相当的临床
应用前景。
1　IL-1及IL-1ra的来源及结构特点
IL-1作为体内重要的炎症介质，是最早被人类
文丹丹，等：IL-1及其受体拮抗剂与支气管哮喘第1期 37
发现的细胞因子之一，主要由单核细胞，巨噬细胞，
T、B淋巴细胞及 NK细胞等产生 [3]。IL-1 家族的
基因位于染色体 2q12-21，其主要成员包括 IL-1α、
IL-1β两个激动因子和特异的受体拮抗因子 IL-1ra，
分别由 IL-1A、B 和 IL-1RN 基因编码 [4]。三种分子
从结构、功能与基因定位来看为三个结构相关的多
肽，但基因编码各不相同。IL-1可与两种受体结合，
分别为Ⅰ型 IL-1 受体 (IL-1RⅠ )和Ⅱ型 IL-1受体
(IL-1RⅡ )，两者均为跨膜糖蛋白。
IL-1ra也主要由单核细胞和巨噬细胞产生，不
同细胞产生的 IL-lra 有一定差异，主要不同点在于
糖基化的程度。在病理状态下，许多组织，如滑膜、
皮肤组织及间质性肺炎患者的肺组织中的巨噬细胞
均可产生 IL-lra [5]。IL-1ra 是一种有高度选择性的竞
争性受体拮抗剂，与 IL-1α和 IL-1β分别具有 18%
和 26%氨基酸序列同源性。IL-1ra与Ⅰ 型受体的
亲和力和 IL-1α、β相似，但结合后并不能激活受体，
也不产生和传递蛋白激酶等信号，从而抑制了 IL-1
的多种生物学活性 [6]。在细胞内，IL-1ra分为分泌
型 IL-1ra (secreted IL-1ra)和细胞内型 IL-1ra (intra-
cellular IL-1ra)两种储存形式 [7]，分泌型可由单核细
胞、巨噬细胞及中性粒细胞等产生；细胞内型主要
由内脏角蛋白细胞及上皮细胞等产生。IL-lra cDNA
最早从人的单核细胞基因文库中克隆，基因长约
1.8 kb，开放阅读框架编码 177个氨基酸，其带有
1 133 bp的 3未翻译区和 14 bp的 5未翻译区 [8]。
2　IL-1及IL-1ra的生物学特性
IL-1 家族是炎症反应的重要标志物，对免疫系
统、骨骼、造血系统及肌腱代谢等具有广泛的生物
学作用。目前已知 IL-1作为疾病炎症过程中的重要
成分，在细胞因子网络中占据重要位置。IL-lra 与
IL-la、IL-1β虽结构上相似，且位于同一染色体和
类似的基因上，但目前多数学者认为其所受调节是
不相同的。IL-lra 作为一种单纯的受体拮抗剂，通
过竞争 IL-1 表面受体直接拮抗 IL-1 的多种生物学
效应。已知 IL-1 需要与特异性受体 IL-1RⅠ及 IL-
1RⅡ结合才能发挥作用。IL-1与 IL-1RⅠ结合必
须在 IL-1 受体辅助蛋白 ( IL-1R accessory protein，
IL-1RAcP) 的参与下才能介导信号转导，与 IL-1R
Ⅱ结合时因为缺乏胞内结构域而不能启动信号转
导。而 IL-1ra能与 IL-1 竞争结合 IL-1RⅠ，但不能
引发 IL-1R Ⅰ与 IL-1AcP 结合，不能传递任何细胞
内信号，所以，IL-1ra被认为是一种内源性的 IL-1
活性抑制剂 [9]。
正常情况下，IL-1 与 IL-1ra 之间处于动态平衡
状态，以维持各器官组织正常的生理功能；而在病
理情况下，当 IL-1 水平异常升高或内源性 IL-1ra
的浓度不足时，导致体内 IL-1 和 IL-1ra 的失衡，通
常 IL-1ra 的浓度超过 IL-1的 10~100倍以上时，IL-
1ra可有效抑制 IL-1 的生物学作用 [10]。
3　IL-1、IL-1ra及哮喘在遗传学中的相关性
目前国内外已有大量研究表明，IL-1与 IL-1ra
在基因水平与哮喘病密切相关。Mao等 [11]通过对
日本人群 IL-1RN基因 进行 SNP分析发现，气道上
皮细胞内 IL-1和 IL-1ra表达水平失衡可能是导致
哮喘炎症的主要原因之一；同时发现编码 IL-1ra的
A2 等位基因和非特异性哮喘相关联，带有 A2等位
基因的哮喘患者的外周血细胞和带有 A1纯合子基
因的细胞可以产生的 IL-1ra不一样多。Ramadas等 [12]
对英国 1、2、4和 10岁哮喘小孩 IL-1RN基因进行
SNP 分析发现，rs2234678 GG基因型与哮喘发病密
切相关，间接说明 IL-1RN可能成为哮喘诊断的潜
在靶点。以此同时，Pattaro等 [13]通过对德国相应
哮喘人群进行 SNP 分析发现，IL-1ra作为一种抗炎
细胞因子与哮喘发病基因具有密切的连锁关系。
Lappalainen 等 [14]通过构建转 IL-1基因大鼠，使其
肺部上皮细胞能够表达人 IL-1。分析发现，转基因
大鼠中 FOXA2、CXCL1、 CXCL2、 MMP-9和 MMP-
12等哮喘发病相关因子能够显著高表达，并出现典
型炎性细胞浸润，杯状细胞增生等特征，同时导致
肺部出现严重的炎症反应。此外，Schmitz等 [15]研
究发现，在 IL-1 基因敲除小鼠哮喘模型中，肺部嗜
酸性细胞及杯状细胞所占比例显著低于正常 BALB/
c小鼠模型，并且使支气管淋巴结及肺部的 CD4+T
淋巴细胞反应减轻。以上研究均说明，IL-1和 IL-
1ra基因与哮喘的发生发展密切相关。
4　IL-1在哮喘的生物学作用
IL-1作为体内较强的促炎症细胞因子之一，影
响各种急性或慢性炎症反应相关机制，通过介导多
种炎症反应、诱导细胞黏附分子分泌和致炎性细胞
因子基因表达、激活免疫细胞、刺激细胞增殖和细
胞外基质的生成等效应广泛发挥其生物学功能 [16]。
在哮喘等炎症性疾病中，IL-1主要是通过增强血管
内皮细胞黏附分子表达，诱导白细胞黏附并引起白
细胞趋化、活化及脱颗粒；促进 B 细胞和 T 细胞增
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殖和活化； IL-4 协同对 IgE的产生起到调节作用。
此外，IL-1在炎症早期还可通过诱导其他细胞因子
或介质如 IL-2、IL-6、巨噬细胞炎症蛋白 -1、IL-8、
肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白 -1 等的产生而
发挥重要作用。另外，IL-1 可以促进气道平滑肌细
胞的增殖，诱导抑制性 G 蛋白产生以及增加磷脂酶
A 的合成，从而导致 β肾上腺素受体功能受损。这
些作用均提示，IL-1对哮喘的发病可能有促进作
用 [17]。Whelan 等 [18]通过实验发现，IL-1ra及 IL-
1RⅡ阻断 IL-5和 IgE免疫复合物在气道平滑肌诱
导的变化；而在人类气道平滑肌实验中，通过刺激
或抑制 IL-1轴分子均能观察到 IL-5、IL-1β及 IgE
免疫复合物增加 mRNA及蛋白水平的表达。一系
列实验结果说明 IL-1分子轴可能是哮喘的一个重要
潜在的治疗靶点。Johnson 等 [19]通过使 IL-1RⅠ缺
失或使用中和抗体中和 IL-lα和 IL-1β而阻断 IL-1
信号，观察甲苯二异氰酸酯 (tolylene diiso cyanate,
TDI)诱导的哮喘小鼠，同样发现气道高反应性与
TDI特异性 IgG1水平减低，有效阻止气道炎症及
IL-4和黏附分子在肺部的表达。Kobayashi 等 [20]用
卵蛋白 (OVA)加 IL-1β或 IL-33诱导小鼠制造气道
炎症模型，发现气道嗜酸性粒细胞、IL-5和 IL-13
明显减少，并明显减少抗原特异性 Th2细胞和 Tfh
细胞在气道的炎症反应。这些就说明，IL-1可能在
哮喘气道炎症和高反应性中起到关键作用。
5　IL-1ra 在哮喘治疗中的研究
由于 IL-1 是促进哮喘发病的关键因子之一，
而 IL-1ra是一种内源性的 IL-1 活性抑制剂，所以
IL-1ra 可通过拮抗 IL-1 的生物学效应达到治疗哮喘
的作用。Rosenwasser[21] 研究显示，给豚鼠气管内
滴入 IL-1β 可引起支气管对缓激肽的反应性增高，
而在过敏原激发前对哮喘豚鼠给予 IL-1ra，可显著
减轻过敏原激发所致的气道对组织胺或 P 物质的反
应；用 IL-1 和抗原一起致敏哮喘大鼠，可增加抗原
激发所致的迟发气道反应的程度，并增加 IgE 和
IgG1 的产生。
IL-1ra可以降低各种抗原提呈细胞提呈的抗原
刺激，抑制小鼠 Th2克隆的增殖反应，还可通过抑
制过敏原诱导的人外周血单核细胞产生的 IgE、促
炎性细胞因子 IL-5、肿瘤坏死因子以及粒 /巨噬细
胞刺激因子等的产生而抑制炎症反应。Wang等 [22]
利用腺病毒载体表达 IL-1ra，经鼻内给药的方式，
对哮喘豚鼠进行治疗，发现经 IL-1ra治疗后显著缩
小了气道高反应性的敏感性，降低了肺部组织纤维
化及嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润程度，降低
了肺泡灌洗液中 IL-5、eotaxin表达水平，并相应地
升高了 Th1类细胞因子 IFN的表达水平。此研究显
示，IL-1ra对 OVA诱导的变应性哮喘取得了较好
的治疗效果。同样 Li等 [23]通过雾化吸入方式，利
用人重组 IL-1ra (rhIL-1ra)对 OVA诱导的豚鼠哮喘
模型进行了治疗，发现 rhIL-1ra能明显抑制变应原
诱导的哮喘各种症状，可能与下调 sICAM-1和 P-
选择素的表达有关。以上研究表明，IL-1ra有望作
为抗炎性介质药物，成为支气管哮喘的临床治疗用
药之一，但其具体疗效及作用机制还有待进一步研
究证实。
6　小结
支气管哮喘发病机制复杂，长期吸入糖皮质
类激素治疗疗效仍不是很理想，其安全性与副作用
仍有较大的争议，近年来抗哮喘药物最显著的进展
是针对不同致炎因子的靶向探索和开发，抗炎性介
质药物的研究逐渐成为哮喘治疗的热点。IL-1 家族
作为炎症发展过程中重要的细胞因子，与支气管哮
喘的发生发展密切相关。IL-1参与了上皮细胞和内
皮细胞表达趋化因子和黏附分子、淋巴细胞激活、
嗜酸粒细胞浸润、肥大细胞脱颗粒，以及其他各种
细胞损伤等关键过程，在哮喘发病过程中起到关键
作用。IL-1ra 可通过拮抗 IL-1 的生物学效应达到
治疗哮喘的作用，在哮喘治疗研究中显示了良好的
应用前景，将可能成为治疗变应性哮喘的潜在药物，
但对其具体疗效及治疗机理的研究还有待更深入的
探索。
[参　考　文　献]
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