全 文 ：第26卷 第12期
2014年12月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 12
Dec., 2014
文章编号：1004-0374(2014)12-1248-07
DOI: 10.13376/j.cbls/2014180
收稿日期：2014-12-19
基金项目：国家重点基础研究发展计划 (2013CB-
835101)；国家自然科学基金项目 (81271490, 30990262)
*通信作者：E-mail: lnlin@brain.ecnu.edu.cn
解码大脑的空间方位认知
马晓宇，林龙年*
(华东师范大学生命科学学院，脑功能基因组学教育部重点实验室，上海 200062)
摘　要：在过去的几十年间，与大脑空间方位认知功能相关的位置细胞、网格细胞、头朝向细胞和边界细
胞陆续被发现，它们共同构成了大脑内部的导航定位系统。OKeefe教授和Moser夫妇这三位科学家也正
是由于发现了位置细胞和网格细胞，而共同获得了 2014年的诺贝尔生理学或医学奖。
关键词：空间方位认知；海马；位置细胞；内嗅皮层；网格细胞
中图分类号：Q421 文献标志码：A
Decoding brain bases of spatial cognition
MA Xiao-Yu, LIN Long-Nian*
(Key Laboratory of Brain Functional Genomics (Ministry of Education), School of Life Sciences,
East China Normal University, Shanghai 200062,China)
Abstract: In the past several decades, various spatial cells, including place cells, grid cells, head direction cells, and
boundary cells have been discovered, constituting a positioning system in the brains that allows for spatial
recognition and navigation. Prof. John OKeefe, May-Britt Moser and Edvard I. Moser share the 2014 Nobel Prize
in Physiology or Medicine for their discoveries of place cells and grid cells.
Key words: spatial cognition; hippocampus; place cells; entorhinal cortex; grid cells
空间方位认知功能是指人和动物能够感知自身
在空间环境中的位置，正是基于大脑这一重要的认
知功能，我们才能在空间环境中随意地移动我们的
身体，从而完成各种行为任务来维系个体的生存。
大脑的这一空间方位认知功能到底是如何实现的？
长期以来，这个问题一直困扰着哲学家和科学家们。
早在 18世纪，德国哲学家伊曼努尔·康德 (Immanuel
Kant)就提出，人的空间概念是独立于经验的先天
知识，是意识中既有的原则，人们会通过这些原则
去感知世界。20世纪中叶，行为科学的出现使得这
类哲学的思辨可以通过实验的手段来加以验证。美
国心理学家爱德华 ·托尔曼 (Edward C.Tolman) [1]仔
细观察分析了在迷宫中取食的大鼠行为，提出在大
鼠大脑中可能存在关于迷宫环境的整体“认知地
图”，大鼠藉此进行导航并找到最佳获取食物的行
进路径。但托尔曼当时并不清楚哪些脑区参与了脑
内认知地图的构建，也不了解大脑内的神经元是如
何完成这些看似非常复杂的计算过程的。随着脑科
学研究的不断发展，新的研究技术也相继出现，我
们对大脑如何实现空间方位认知这一问题也有了越
来越详尽的了解。在过去的几十年间，大脑中一系
列与空间方位认知功能相关的脑区和功能神经元被
相继发现，这一系列功能神经元互相协同，共同构
成了大脑中的导航定位系统。
1　位置细胞
1971年，OKeefe和 Dostrovsky [2]首次报道了
他们在大鼠海马 CA1区记录到的一些神经元，其
活动具有空间位置选择性。他们把动物置于某一限
定大小的空间环境内，当动物经过该环境空间中的
某些特定区域时，这些神经元的放电频率会显著上
升，而在该特定区域以外的其他地方，这些神经元
∙ 解读诺贝尔奖 ∙
马晓宇，等：解码大脑的空间方位认知第12期 1249
则很少，甚至没有放电活动。根据这一特性，他们
把这类神经元命名为位置细胞 (place cells)，其激
活所对应的特定空间区域称为位置细胞的位置野
(place fields) [3]。大多数情况下，海马位置细胞在一
个给定空间环境中只有一个位置野，但也有个别的
位置细胞有两个或多个位置野。实验观察到大多数
不同的位置细胞在同一空间环境中有着不同的位置
野，虽然有小部分位置细胞的位置野有重叠现象。
据此，OKeefe [4]认为每个海马位置细胞均可表征
动物所处环境的某一部分，众多海马位置细胞的协
同工作，就可在海马内形成一张表征周围空间环境
的大脑内部认知地图。
根据位置细胞具有簇状放电 (complex burst)的
特征性放电模式，可以推断它们是海马 CA1区的
锥体细胞 [4-5]。一系列实验研究的结果表明，位置
细胞的激活依赖于对身体内、外多种感觉信息的整
合 [6]。而且，位置细胞在海马 CA1区的解剖排列
位置与位置细胞的位置野之间没有必然联系，在海
马 CA1区解剖位置相近的位置细胞，其编码的位
置野有可能相距甚远 [7]。当动物所处的熟悉环
境发生改变时，位置细胞对应的原有位置野也会发
生变化，甚至消失，这一现象称为位置野的重构
(remapping)[6,8-9]。因此推测，当动物身处不同的环境，
在海马结构内就会相应形成不同的认知地图。数量
众多的海马位置细胞能够形成大量的不同组合方
式，由此表征出的脑内认知地图足以让动物应对日
常生活中的场景记忆。但有意思的是，当环境中缺
乏空间标识物 [10]，甚至在黑暗无光的环境里 [8]，大
鼠海马的一些位置细胞仍能形成位置野。这一现象
提示，位置细胞的形成并不是简单的依赖对视觉刺
激的反应，动物的空间方位认知过程是一个综合运
用身体各感官系统的过程，可能还利用了来自身体
内部的一些与自主运动相关的信息 [11]。
Lever等 [12]观察了位置细胞的形成过程，发现
动物在最初进入两个形状稍有不同的环境时，大部
分海马 CA1区位置细胞在两个环境中有着相似的
位置野。但随着实验的进行，动物对两个环境越来
越熟悉，位置细胞的位置野会逐渐变化，几天后会
对这两个环境产生不同的表征。这种变化发生后，
其稳定的位置野可以持续一个月之久。这提示我们
位置细胞可以存储对空间环境信息的长期记忆。由
于记忆与突触可塑性有关，因此刺激腹侧海马联合，
在海马诱导出突触长时程增强 (long-term potentiation,
LTP)可以改变海马神经元间的突触连接强度，因而
也会影响海马位置细胞已经形成的位置野 [13]。而在
LTP受损，学习记忆能力存在障碍的动物中，海马
位置细胞的空间选择性则会变差，位置野也表现出
不稳定性 [14-15]。
此外，研究还发现位置细胞的放电还具有时间
编码特性。Theta节律是一种频率为 4~12 Hz的脑
内场电位节律，在啮齿类动物海马结构的各个区域
均能观察到。Theta节律与动物的运动行为高度相
关，也出现在动物快波睡眠和警觉不动时 [16]。实验
观察到海马位置细胞的放电活动不仅与动物在环境
中所处的位置有关，也与海马脑区的 theta节律有关。
当大鼠沿线性轨道跑动经过某一位置细胞的位置野
时，位置细胞的放电与 theta节律的相位间有相位
进动现象 (phase precession)，即位置细胞对 theta节
律的放电相位，随着动物在位置野内的前进而逐渐
提前 [17-18]。也就是说，位置细胞在位置野内的放电
具有节律性，且该节律的频率略快于同一脑区的场
电位 theta节律。这也提示位置细胞的放电活动具
有复杂的时间动态特性。位置细胞的 theta相位进
动现象，说明位置细胞可以通过放电频率和 theta
相位关系这两种方式来编码和携带相关信息。在编
码机制上，当动物穿越两个不完全重叠的位置野时，
表征两个位置野的位置细胞先后开始发放，当动物
进入后一个位置野时，先发放的位置细胞已经历了
更多次数的 theta相位进动，因而在每一个 theta周
期中，该细胞的放电都略提前与后一个位置细胞。
这样一来，在每一个 theta周期中都压缩了这两个
位置野的相关信息，使得这两个位置细胞间更容易
形成突触的长时程增强，相关位置信息从而得以被
保存和记忆 [19]。Harvey等 [20]将小鼠头部固定，用
虚拟现实技术使小鼠身处虚拟环境，同时运用膜片
钳技术记录位置细胞的膜电位。结果表明，在位置
野内，位置细胞膜电位的 theta节律略快于场电位
的 theta节律。位置细胞的放电与场电位 theta节律
相比有相位进动，但与自身膜电位的 theta节律相比，
并没有 theta进动现象。
除了在海马 CA1区，研究发现海马 CA3区的
锥体细胞和 DG区的颗粒细胞也能够编码位置信
息 [19,21]。在线性轨道环境中，CA3区记录到的有完
整位置野的位置细胞比例低于 CA1区，但 CA3区
位置细胞的位置野更紧凑、稳定 [22]。同时，CA1
区位置细胞对环境的微小改变更加敏感，这可能是
由于 CA1区的神经元可对内嗅皮层传来的当前信
息和 CA3网络中的已保存信息进行比较，从而探
生命科学 第26卷1250
测环境中的新异事物。而 CA3区的神经元只有在
当前信息与已往信息有较大差别时，它们才能被激
活 [23]。
目前，在鱼类、蝙蝠、猴子等动物的海马中也
相继观察到了位置细胞 [24–27]。不同于在其他动物上
记录到的二维平面的位置细胞，由于蝙蝠能够飞行，
因此在蝙蝠海马中得以观察到表征三维空间信息的
位置细胞 [28]，而且蝙蝠海马位置细胞在位置野内的
放电不受 theta节律的调制。在因疾病而埋植电极
的人类个体中进行的记录表明，人类海马结构中也
有类似位置细胞的神经元 [29-30]，提示人类大脑中也
存在类似的空间方位认知机制。
2　网格细胞
在位置细胞发现后的一段时间内，人们普遍认
为位置细胞的活动可能起源于海马结构内部，推测
海马 CA1区位置细胞的形成主要由于是接受了
CA3的信息输入。但 Brun等 [31]用鹅膏蕈氨酸损毁
大鼠双侧海马 CA3区后，发现 CA1区的位置细胞
仍能够形成紧凑、稳定的位置野。这一实验结果提
示，海马 CA1区位置细胞的激活可能需要海马结
构外的信息传入，即与来自内嗅皮层对海马 CA1
区的直接投射有关。早在 1992年，就有研究发现
在内侧内嗅皮层 (medial entorhinal cortex, MEC)也
存在对空间位置有反应的神经元，只是与海马 CA1
区的位置细胞相比，其放电水平较低，且位置野分
散而不集中 [32]。2004年，Moser小组对内侧内嗅皮
层的进一步实验观察表明，这一区域背侧的神经元
一般有多个位置野，且这些位置野均匀分散在动物
活动的二维平面内，而腹侧的神经元则只有很弱的
位置选择性 [33]。他们将动物放置于更大的空间环境
中，使得内嗅皮层神经元的空间放电模式得到了更
加清晰的呈现。结果发现，这些内嗅皮层神经元可
对环境中的多个特定空间位置发生规律性的重复放
电，若把每个相邻的放电位置野中心互相连接，就
构成了一系列相连的正三角形，这些正三角形就像
网格一样铺满整个环境空间的二维平面 [34]。由此，
他们将内嗅皮层的这类神经元命名为网格细胞 (grid
cells)。网格细胞的每个放电位置野对应于网格上的
每个节点，若以任一个位置野为中心，其周围位置
野的连线则构成一规整的六边形结构。
将熟悉环境中的标志物取走或是关闭环境中的
光源，网格细胞的放电模式并不会发生显著的变化，
这表明网格细胞不仅仅依赖于单一的视觉输入，本
体感觉的信息整合在其中起了较大的作用 [34-35]。网
格细胞为大脑提供了一个度量尺，当动物从一个位
置出发后，可以不断整合线性距离和空间角度，从
而定位自己的坐标，了解自己在环境中的位置。因
此，网格细胞可能是大脑路径整合 (path integration)
系统的重要组成部分，动物在环境空间中的导航很
可能是通过这种路径整合的方式进行的 [36-37]。
随着研究的进一步深入，发现网格细胞可通过
三个变量对空间环境进行表征：尺度、方向和相位。
尺度是指网格细胞相邻位置野间的距离，即六边形
网格的边长；方向是指六边形网格图案在环境空间
中的取向；相位是指六边形网格的中心点在环境空
间中的位置 [38-39]。解剖位置邻近的网格细胞往往尺
度、方向相同，但相位不同。沿着内嗅皮层背侧至
腹侧的解剖方向，网格细胞的尺度逐渐变大，方向
也发生变化 [34,40-41]。这些变量协同工作，用以定义
动物当前所处的位置，并将环境中的其他位置与动
物的当前位置联系起来。
那么，内嗅皮层的网格细胞与海马位置细胞之
间又有着怎样的关系？有一种观点认为，网格细胞
的信息输入可通过线性叠加的方式激活海马 CA1
区的位置细胞。在某个环境中，几个尺度、方向、
相位不同的网格细胞位置野偶尔会重叠，如果海马
某一位置细胞同时接受这几个网格细胞的投射，那
么这个位置细胞就倾向于在重叠位置处产生位置
野。如此时动物进入另一个新环境，这几个网格细
胞的位置野会发生重构，就可能不再有原有的重叠
位置野，或者是形成新的重叠位置野，因此导致海
马位置细胞的位置野也会发生相应的重构 [35,42-44]。
有不少证据支持这一理论，例如位置细胞主要存在
于内侧内嗅皮层的Ⅱ层 [45]，而这个区域在解剖结构
上正是投射至海马 CA1区的 [46]；沿着内嗅皮层背
侧至腹侧的方向，网格细胞的尺度逐渐变大，而沿
海马背侧至腹侧方向，位置细胞的位置野也逐渐变
大 [40]，且在解剖结构上，也正是内嗅皮层背侧投射
至海马背侧，内嗅皮层腹侧投射至海马腹侧；损毁
内嗅皮层后 , 海马细胞的放电不再具有空间位置选
择性 [47]。
然而，也有另外一些实验证据对这一理论提出
了质疑。比如，实验损毁中隔后，海马的 theta节
律会消失，内嗅皮层网格细胞的网格放电模式也会
消失，但海马 CA1区位置细胞的放电却仍然具有
很好的空间位置选择性 [48]，这说明海马位置细胞的
放电特性并不完全依赖于内嗅皮层网格细胞的规则
马晓宇，等：解码大脑的空间方位认知第12期 1251
性放电。而损毁海马后，内嗅皮层的网格细胞反而
不再有规则的网格放电模式 [49]。另外，在发育过程
中，早在网格细胞形成规则的位置野之前，位置细
胞的位置野就已稳定存在了 [50-51]。这些证据都提示
我们，关于海马位置细胞的形成尚存在着更复杂的
神经机制。
3　头朝向细胞和边界细胞
1984年，Ranck报道了在大鼠背侧前下托记录
到另一类与空间方位认知相关的神经元，他们称之
为头朝向细胞 (head direction cells)。头朝向细胞是
一类在动物头部朝向特定方向时，放电频率会特异
升高的神经元，它们的放电活动只与动物的头朝向
方向有关，而与动物在环境中所处的位置没有关
系 [52-53]。之后的研究表明，在内嗅皮层、丘脑前背
侧核、压后皮层等脑区都存在头朝向细胞 [45,54]。编
码各个方向的头朝向细胞在同一只动物中均能观察
到，也就是说，不论动物的头部在空间中的朝向如
何，都有一部分头朝向细胞在活跃放电。将环境空
间中的视觉标志物旋转，可以引起头朝向细胞的方
向偏好性发生相同的旋转。而且，这种能引起头朝
向细胞变化的环境改变也可以同时导致海马位置细
胞位置野的相应旋转 (图 1)。并且，在损毁丘脑前
背侧核或后下托等含有头朝向细胞的脑区后，这种
环境变化就不再能改变海马位置细胞的位置野 [57]。
这些证据表明，海马位置细胞能接受和整合来自头
朝向细胞的信息输入。
1996年，OKeefe和 Burgess [58]在大小不同的
方形或长方形环境中，记录大鼠海马位置细胞的活
动。他们发现在不同的环境中，位置细胞的位置野
总在“对应”的空间位置形成，即位置野与环境边
界的相对位置都差不多，好像与环境边界的距离大
小能够调节海马位置细胞的放电模式。为了解释这
个现象，他们通过理论计算模型，预测在大脑内可
能还存在一类边界细胞 (boundary cells)[59-60]。随后，
研究者们在下托、内嗅皮层、前下托、旁下托等脑
区相继发现了边界细胞 [61–65]。
边界细胞的放电特点是：当动物位于封闭环境
某个方向的边界旁，也就是墙壁旁边时，这类细胞
的放电频率增加。如此时移除该墙壁，则边界细胞
的位置野会消失 [64]。如在熟悉环境中加入新的墙壁，
边界细胞会在新墙壁边产生新的位置野 [61-62,56]。研
究推测，边界细胞可以让动物感知环境空间的尽头
在哪里，动物在环境空间中与环境边界的相对位置
又是怎样的。
在发育过程中，头朝向细胞和边界细胞都出现
很早，只要幼年大鼠能够探索周围环境，就能够在
相应脑区记录到头朝向细胞和边界细胞 [56]。推测有
可能是来自这两种细胞的方位信息，使得幼年大鼠
的海马位置细胞产生了空间选择性放电。在 2013
年的一篇论文中，Moser夫妇用光遗传学的实验手
段，证明了内嗅皮层的网格细胞、头朝向细胞和边
界细胞均投射至海马，也就是说，这三种神经元都
可以将自身携带的信息传递给海马的位置细胞 [66]。
网格细胞的形成主要依赖于自身运动相关的信息，
头朝向细胞和边界细胞的形成则依赖外界环境的信
图示脑内与空间方位认知功能相关的四类神经元，以及它
们在空间环境变化时的反应。将空间环境中的视觉标志物
旋转一定的度角(红色圆弧线)，位置细胞、网格细胞的位
置野，以及头朝向细胞的偏好方向也会随之旋转相同的度
角[55]。在方形的环境中添加一堵墙(下中图)，边界细胞会在
这堵墙旁边形成新的位置野[56]。图中数字表示该神经元的最
高放电频率。色彩条：红色表示神经元放电频率高。
图1 脑内与空间方位认知功能相关的四类神经元
生命科学 第26卷1252
息输入，因此，接受这三种神经元信息的海马位置
细胞就同时具备了整合内源性和外源性两类空间方
位相关信息的能力。
在过去的几十年间，位置细胞、网格细胞、头
朝向细胞和边界细胞陆续被发现，它们共同构成了
大脑的导航定位系统。OKeefe教授和Moser夫妇
这三位科学家也正是由于发现了位置细胞和网格细
胞，而共同获得了2014年的诺贝尔生理学或医学奖。
我在哪里？我将去哪里？我要如何去？在我们的日
常生活中，大脑可以迅速地解答这些问题，且在不
知不觉间就可以快速完成。但想要完全理解大脑的
空间方位认知过程，了解位置细胞、网格细胞、头
朝向细胞和边界细胞这些神经元是如何形成各自特
殊的放电模式的，它们之间又是如何相互协调，共
同完成空间方位认知功能的，我们还需探索。
[参　考　文　献]
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