全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
Vol. 27, No. 5
May, 2015
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2015)05-0601-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015081
收稿日期：2014-10-15； 修回日期：2014-12-27
基金项目：国家自然科学基金项目(30701022)；山东
省中青年科学家奖励基金(BS2013SW008)
*通信作者：E-mail: myling501@hotmail.com; Tel/Fax:
0531-82612443
Sirt1与心肌保护
尹茂山1,2 ，牟艳玲2,3*
(1 济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院， 济南 250200；2 山东省医学科学院
药物研究所，济南 250062；3 山东省罕少见病重点实验室， 济南 250062)
摘　要：Sirt1是依赖烟碱胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)的第 III类组蛋白去乙酰化酶。在心肌细胞中，Sirt1通
过去乙酰化相关因子增强细胞抵抗氧化应激的能力、减少细胞凋亡、减轻炎症反应、调节能量代谢、协调
心脏舒缩功能，发挥心肌保护作用。现主要对 Sirt1的相关信号通路及其心肌保护作用研究进展进行综述。
关键词：Sirt1；信号通路；作用机制；心肌保护
中图分类号：Q555.3；R541.4　　文献标志码：A
The function of Sirt1 in myocardial protection
YIN Mao-Shan1,2, MU Yan-Ling2,3*
(1 School of Medicine and Life Science, University of Jinan-Shandong Academy of Medical Science, Jinan 250200,
China; 2 Institute of Materia Medica, Shandong Academy of Medical Science, Jinan 250062, China; 3 Key Laboratory for
Rare Disease of Shandong Province, Jinan 250062, China)
Abstrat: Sirt1, a member of the NAD+-dependent class III histone deacetylase family, plays an important role in
metabolism, aging and apoptosis. In cardiomyocytes, Sirt1 can enhance the resistance of oxidative stress, inhibit
cell apoptosis, relieve inflammation, regulate energy metabolism and coordinate the diastolic and systolic function
of the heart through deacetylasing some special factors, thus playing a vital role in myocardial protection. This
article will summary the signal pathway of sirt1 and the current research progress of Sirt1 in myocardial protection.
Key words: Sirt1; signal pathway; mechanism of action; myocardial protection
1　Sirt1的发现
沉默信息调节因子 1 (silent information regulator
1, Sirt1)为哺乳动物 Sirtuins家族成员之一，是一种
依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)的去乙酰化
酶，与酵母沉默信息调节因子 2 (silent information
regulator 2, Sir2)高度同源。人们将在哺乳动物体内
发现的 Sir2的同源基因按照其发现的先后顺序依次
称为 Sirt1~7，并统称为 Sirtuins家族。
Sirt1蛋白具有相当高的 NAD+依赖性组蛋白
脱乙酰化酶的活性，Milne 和 Denu [1]研究发现，哺
乳动物的 Sirt1除了能使组蛋白脱乙酰化，还能使
许多非组蛋白脱乙酰化。Frye[2]于 1999年在人体中
发现了 Sir2的 5个同源基因，简写为 Sirt1~5。在
随后的研究中，人们又发现了 Sirt6和 Sirt7。哺乳
动物在不同亚细胞结构中有 7种 Sirtuins (Sirt1~7)，
包括细胞核 (Sirt1、2、6、7)、细胞质 (Sirt1、2)和
线粒体 (Sirt3、4、5)[3]。在 Sir2的 7个同源基因中，
Sirt1与 (酵母 ) Sir2同源性最高，也是目前研究最
多的 Sirtuins家族基因。
2　Sirt1的表达调节及定位
Sirt1的表达调节，在转录水平上的调节尤为
关键，在此过程中多种因子共同作用。p53 是细胞
中重要的肿瘤抑制因子，当机体处在不同应激条件
下，具有广泛的抗增殖效应，包括生长停滞、凋亡
生命科学 第27卷602
和细胞衰老。广泛的研究发现，在 p53-/-小鼠的多
种组织细胞中，均发现 Sirt1 mRNA的基础表达量
增高。进一步研究发现，p53对 Sirt1转录水平的抑
制作用是通过结合到 Sirt1启动子的两个反应元件
上产生的，并且受到 Sirt1启动子上 3个 25 bp的
串联拷贝的控制 [4]。FOXO家族蛋白，尤其是
FOXO3a，也主要通过与 p53分子的相互作用参与
Sirt1的转录调控。FOXO3a与 p53具有许多相同的
转录靶点，并存在着相互交叉的作用，共同参与对
Sirt1的调节 [5]。Nemoto等 [6]研究表明，对嗜铬细
胞瘤细胞进行短暂的饥饿处理后，FOXO3a 会从胞
浆中易位到细胞核，并通过其 FHA 结构域与结合
在 Sirt1启动子区的 p53分子结合，使 p53离开
Sirt1启动子区，消除 p53对 Sirt1的转录抑制作用。
与此同时，其他一些肿瘤抑制因子也对 Sirt1的转
录调控起作用，如 HIC1 (hypermethylated in cancer 1)
的负性调节、E2F1的正性调节等。翻译后水平的
Sirt1活性受到与之直接结合的蛋白 DBC1 (deleted
in breast cancer 1)和 AROS (active regulator of Sirt1)
以及 Sirt1羧基末端可逆性 SUMO (small ubiquitin-
related modifier)化修饰的复杂调控。
对 Sirt1基因多态性与衰老相关疾病的研究发
现，其与心血管疾病的死亡风险密切相关。Cui等 [7]
对Sirt1基因启动子的研究显示，在心肌梗死疾病中，
rs35706870是发病的一个重要的风险位点。Kilic等 [8]
研究也发现，Sirt1单核苷酸多态性的心血管风险位
点 rs7069102 及 rs2273773 可能通过控制 Sirt1 及
eNOS的表达参与心血管病的发生发展。
Sirtl在胎儿及成人组织中广泛表达，对人 Sirt1
的细胞定位研究表明，它主要定位于细胞核，也可
位于细胞浆，有核 -胞质的穿梭运动。Sirtl蛋白广
泛存在于机体的各种体细胞及生殖细胞，在细胞核
和细胞质 (特殊细胞类型 )中均有表达，并且 Sirtl
的亚细胞定位受核浆穿梭机制调节，以此参与细胞
分化或细胞凋亡。Tong等 [9]报道，在小鼠胚胎
12.5 d时，Sirtl在心肌细胞的胞核表达，但在成年
小鼠的心脏，Sirt1在胞核胞浆均有表达，并且主要
以苏素化 (sumo-)的形式表达于细胞核中。Zong等 [10]
研究发现，白藜芦醇通过激活 PI3K/Akt通路继而
激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMP-activated protein
kinase, AMPK)、Sirtl。Guarente[11]证实能量限制、
运动也可以上调 Sirt1的表达。
细胞核中的 Sirtl可能增加对心肌细胞保护功
能，细胞浆中的 Sirtl作用有待进一步研究。Chen
等 [12]研究表明，白藜芦醇等多酚类物质能通过
Sirt1-FoxO1通路发挥对心肌细胞显著的保护作用。
3　Sirt1相关的信号通路
哺乳动物 Sirt2 同系物 Sirt1、Sirt3、Sirt6 和
Sirt7与心肌肥大、心肌病、心肌梗死、心力衰竭等
心血管疾病联系密切。尤其是对 Sirt1在心肌的保
护相关研究较为深入，逐渐引起重视。Sirt1通过调
控多条关键的信号通路构成的信号网络，协同发挥
心肌保护的作用，有望成为治疗心血管相关疾病一
个新思路。
Sirtl可以通过调节 FOXOs、NF-κB、AMPK
等相关信号通路，对心肌肥大、心肌病、心肌梗死、
心力衰竭等心血管疾病的病理生理过程有重要影
响，发挥保护心肌、舒张血管、抑制动脉粥样硬化
等作用。
Sirtl可通过调节 FOXOs活性发挥心肌保护的
作用。Wong和Woodcock[13]发现，在饥饿状态下，
Sirtl通过去乙酰化 FOXO1，上调 GTP结合蛋白
Rab7，继而引发自噬并介导自噬体 -溶酶体溶解，
在饥饿状态下对于维持心室功能具有重要意义。相
似的，Sin等 [14]研究发现，老年人心肌细胞 Sirt1
去乙酰化降低，引起 FOXO1转录的增高，反式激
活促凋亡介质 Bim，从而导致心肌细胞凋亡的增强。
Sirtl可使 NF-κB赖氨酸残基去乙酰化而发挥对心血
管的保护作用。Takeda等 [15]认为在单核巨噬细胞中，
Sirtl失活所诱发的动脉粥样硬化过程与 mTOR通路
介导 NF-κB信号增强有关；此外，在动脉粥样硬化
的病理过程中，Sirtl还可以通过抑制 NF-κB信号，
减弱 Lox-1表达，降低 oxLDL摄取和泡沫细胞形成。
Pavlová等 [16]发现，大鼠新生心肌细胞中，Sirtl过
表达可增强 PPARα与 NF-κB的 p65亚基的结合能
力，导致 p65亚基去乙酰化，使得 NF-κB活性降低。
Yang等 [17]研究发现，Sirtl过表达时，去乙酰化并
激活 LKB1，随后 AMPK的去磷酸化水平升高，进
而正向调节细胞寿命和能量平衡。细胞衰老可导致
Sirtl mRNA和蛋白质表达减少，使 LKB1的去乙酰
化水平降低，乙酰化水平相对升高，其下游靶点
AMPK的 172位苏氨酸去磷酸化及活性降低，从而
导致血管内皮功能紊乱和动脉粥样硬化。Yoshizaki
等 [18]发现在心肌细胞系中敲除 Sirtl能够激活 JNK、
IKK炎症通路，增加 LPS刺激的 TNF-α分泌，并
能激活炎症基因的表达，提示 Sirtl在心肌细胞中可
能发挥抗炎作用。此外，Huang等 [19]研究显示，
尹茂山，等：Sirt1与心肌保护第5期 603
在正常心肌组织中，HSF1 (heat-shock transcription
factor 1)通过抑制 IGF-IIR (insulin-like growth factor
receptor II)基因的表达来保护心肌细胞。对于早期心
衰，ANGII (angiotensin II)通过激活 JNK来下调 Sirt1
的表达，引起 HSF1的乙酰化增加，IGF-IIR基因得
不到抑制，导致心肌肥厚和心肌细胞凋亡的发生。
4　Sirt1在心肌细胞中的作用
Sirt参与多个细胞生命过程，包括细胞凋亡、
代谢、线粒体生物合成及自噬，尤其是 Sirt1，在抵
抗衰老和年龄相关性疾病中起到保护作用，如糖尿
病、神经退行性疾病、心血管疾病、骨质疏松、慢
性肾病和代谢性疾病，具有延缓衰老的作用。Sirt1
与 (酵母 )Sirt2同源性最高，研究也最多，特别是
近期的人类基因组学研究显示，Sirt1在维持人体健
康及寿命方面发挥重要作用 [20]。现阐述 Sirt1蛋白
家族心肌保护作用的潜在机制及其在心肌保护中的
应用前景。
4.1　抵抗氧化应激
氧化应激在心肌缺血等病理过程中发挥重要作
用，主要表现是组织内大量活性氧 (reactive oxygen
species, ROS)生成。过多活性氧的产生是导致心肌
细胞死亡的重要起始因素。Alcendor等 [21]研究发现，
在氧化应激时，心肌中 Sirtl表达上调，作用于
FoxO家族成员，在调节分化、糖脂代谢、细胞周期、
DNA修复、凋亡存活及应激抵抗中起到重要作用。
Xia等 [22]亦发现，心肌细胞中 Sirtl的过表达通过
FoxO1依赖途径保护心肌细胞免于氧化应激损伤。
Maiese等 [23]发现 Sirtl还能增加 FoxO3和 FoxO4
活性 , 使细胞免于氧化应激损伤。Vinciguerra等 [24]
研究发现，mIGF-1能通过 JNK1通路增加 Sirtl的
表达，保护心脏免受于百草枯导致的氧化应激损伤。
Sirt1激动剂白藜芦醇 (resveratrol)可减少内皮
细胞氧化应激损伤，Tanno等 [25]在研究心衰小鼠心
肌保护功能时发现，白藜芦醇能通过增加细胞核中
Sirtl诱导Mn-SOD生成，保护心脏，减少氧化应激
损伤。Zhang等 [26]也发现白藜芦醇通过 AMPK/
SIRT1通路介导的 Sirt1依赖性自噬，减少心肌细胞
氧化应激损伤。Sirt1亦能明显抑制 NF-κB活性，
减少 TNF-α诱导的 ROS产生。Sirt1对 Foxo1的乙
酰化作用可以抑制氧化应激过程，减少细胞损伤。
Li等 [27]研究亦发现，被 H2O2刺激的心肌细胞 H9C2
产生大量的 ROS，但在用白藜芦醇激动 Sirt1后，
线粒体基因 NDUFA1、NDUFA2、NDUFA13和 Mn-
SOD均不同程度地被诱导表达上调；相反，在以尼
克酰胺抑制 Sirt1时，线粒体相关基因表达受抑制，
造成心肌细胞氧化应激损伤。
Sirtl在保护心肌细胞免于氧化应激损伤过程中
作用显著。因此，Sirtl通过调节氧化应激对心脏起
着重要保护作用，为我们提供了潜在的治疗靶点。
4.2　减少老化及凋亡坏死
机体衰老在细胞水平上表现为细胞分裂障碍，
相关基因表达造成细胞形态学和功能的变化称为细
胞老化。心肌细胞中 Sirtl的表达上调可以增加
eNOS表达，改善氧化应激诱导的细胞老化。Ota
等 [28]研究发现，用 Sirtl阻断剂 sirtinol抑制 Sirtl的
活性或用 Sirtl的 siRNA干扰 Sirtl的表达后，可以
导致心肌细胞出现老化表型；同时 eNOS的表达减
少和活性降低，PAI-1的表达增加。Zheng等 [29]研
究显示，Sirt1基因过表达的转基因大鼠，在应激条
件下，心肌细胞凋亡水平明显下降，认为 Sirt1可
以通过降低细胞凋亡水平来保护心肌。
p53是细胞周期调节和凋亡中的关键调控因
子。Luo等 [30]研究发现，Sirtl与 p53在细胞核中通
过将 p53蛋白第 382位赖氨酸残基去乙酰化，降低
其对下游靶基因的激活作用，并由此减少由其诱导
的细胞凋亡，但经 JNK1磷酸化后的 Sirtl仅能作用
于组蛋白 H3，不能作用于 p53。Rodgers等 [31]研究
证实，Sirtl对 FoxO的作用方式存在着双向性：一
方面，FoxOs的去乙酰化诱导了细胞周期基因，如
p27KIP、DNA修复基因 (如 GADD45)、氧化应激
抵抗基因 (如MnSOD)；另一方面，抑制了诱导凋
亡基因的活性，包括 BIM和 Fas，这种双面影响促
使心肌细胞在应激情况下存活率升高。Mu等 [32]研
究表明，Sirt1显性失活体 SIRT1H363Y的过度表达，
可以引起心肌细胞的过度凋亡及早发型心衰的发
生，进一步研究显示，处于抑制状态的 Sirt1通过
增强 p53的乙酰化和上调Bax表达来控制心肌凋亡。
与此同时，Yang等 [33]研究表明，用姜黄素对心肌
缺血 -再灌注损伤大鼠做预处理后亦可激动 Sirt1的
表达活性，进一步研究显示，活化的 Sirt1参与上
调抗凋亡蛋白 Bcl-2以及下调凋亡蛋白 Bax。
Sirt1是重要的抗衰老蛋白，通过使多个蛋白
质去乙酰化而改变其活性，涉及细胞内基因沉默、
能量代谢、抗细胞凋亡和氧化应激等多种生物功能。
激活的 Sirt1能增加心肌组织保护因子，从而减轻
心肌细胞的损伤，为人类提供了治疗衰老与凋亡相
关疾病的靶标和策略，这应成为今后研究的重点。
生命科学 第27卷604
4.3　减轻炎症反应
核因子 κB的活性受到 Sirt1的调节，Sirt1作
用于 NF-κB的亚单位 RelA/p65，降低其与核内炎
性基因结合，减少肿瘤坏死因子 -α (TNF-α)、白细
胞介素 -1β (IL-1β)等炎性因子的产生 [34]。
坏死细胞在附近释放有害物质及碎片，包括
ATP、尿酸、HMGB1和可溶性细胞外基质，使巨
噬细胞及中性粒细胞聚集。各种促炎途径均可以激
活动脉壁 NF-κB，从而刺激线粒体产生大量氧自由
基。Nadtochiy等 [35]研究证实，Sirtl通过去乙酰化
NF-κB的亚基 RelA/p65降低 NF-κB的转录活性，
这可能阻止了炎症反应及随后的心肌重构。PARP1
是一种多功能酶，能够协同 NF-κB增加炎症细胞的
表达。Rajamohan等 [36]通过对小鼠心肌细胞 Sirtl
特异性敲除，发现心肌受刺激时能够激活 PARP1，
Sirtl通过作用于 PARP1基因启动子或者对 PARP1
直接去乙酰化抑制其激活，保护心肌细胞免于
PARP1介导的死亡。
Sirt1能通过抑制炎症信号通路如 NF-κB信号
通路，减少炎性因子的释放，减轻炎症过程中的细
胞毒性反应。作为一个新的抗炎治疗靶点，其激动
剂白藜芦醇已在骨关节炎症、气道炎症、结肠炎等
炎症性疾病的临床治疗中得到应用。深入研究 Sirt1
在心肌组织细胞中的表达以及对心肌组织炎症反应
的作用机制，有望在分子水平更深入地了解心肌疾
病的发病机制，为其治疗提供新的靶点。
4.4　调节能量代谢
Sirt1能发挥代谢调节作用，AMPK是能量调
节的关键分子。心肌缺血时，细胞可激活 AMPK
调节胞内多种生物功能。Lan等 [37]研究显示，Sirtl
与 AMPK 互相关联，心肌细胞中 Sirt1 能激活
AMPK的上游 LKB1，增加 AMPK的表达； Iwabu
等 [38]进一步研究显示，AMPK亦可进一步激活
Nampt的转录，进而增加 NAD+/NADH的比值，增
强了 Sirt1的活性。
自噬能使细胞重复利用氨基酸及脂肪酸并通过
三羧酸循环 (TAC)供应 ATP，并且自噬能隔绝损伤
的细胞器如线粒体、内质网，减少 ROS释放，维
持心脏结构及功能，阻碍衰老相关的心脏功能障碍。
Hariharan等 [39]研究证实，Sirtl诱导了心肌细胞
FoxO1的去乙酰化，因此上调了自噬所需的蛋白质，
如 Rab-protein7 (Rab7)，这刺激了自噬小体和溶酶
体的融合。Lee等 [40]研究显示，Sirt1亦能够通过与
Atg5、Atg7、Atg8相互作用调节自噬功能。Ghosh
等 [41]研究显示，Sirt1还可能通过激活心肌细胞胞
浆中 TSC2，进而抑制 mTOR增强自噬作用。Sirtl
在维持线粒体功能与形态中起到重要作用。Planavila
等 [42]对心脏 Sirtl缺乏小鼠的研究发现，Sirt1的缺
乏影响了Mef2转录因子的乙酰化，从而影响线粒
体的完整性。Canto和 Auwerx[43]研究认为，PGC-
1α是 Sirt1的转录协同因子，同时 Sirt1能增加
PGC-1α活性影响线粒体功能，调节心肌细胞能量
代谢。
Sirtl通过细胞内氧化还原状态的改变而调控细
胞的能量代谢平衡。对于 AMPK与 Sirtl的复杂关
系及其与上下游的信号分子间的相互作用值得进一
步深入研究，此机制的阐明有助于发现新的疾病作
用靶点。
5　Sirt1与心脏疾病
心肌细胞的寿命关系到心肌保护的效果。Sirt1
参与了包括心肌细胞在内体内众多基因转录、能量
代谢、细胞衰老过程的调节，以及在细胞凋亡过程
中的抑制作用，在应激条件下减少细胞凋亡或衰老，
增加细胞自我修复和存活的几率，最大限度地减少
心肌细胞的凋亡，在心血管保护方面意义重大。
Kuno等 [44]在对肌营养不良性心肌病的研究中发现，
白藜芦醇激活的 Sirt1能够通过泛素蛋白酶体通路
使赖氨酸残基去泛素化，进而下调 p300蛋白的水
平及抑制 p300所致 ANP的激活，抑制心肌肥大及
纤维化。Sulaiman等 [45]研究发现，白藜芦醇通过
激活 Sirtl上调肌质网中钙 ATPase含量，增强糖尿
病心肌病小鼠的心功能。然而，Vatner等 [46]在研
究 AC/cAMP信号通路时发现，心肌细胞转基因过
表达 AC5(AC5-Tg)时，长期儿茶酚胺刺激可通过
AC5/Sirt1/FoxO3a通路导致心肌病的产生，即认为
高剂量的 Sirtl亦能够导致心肌病的产生 [21]。由此
可见，Sirtl在心肌病中有保护及诱导的双重作用。
5.1　Sirt1与心衰
衰竭心脏呈现出复杂的表型，包括心肌细胞减
少、纤维化增加、对应激反应性降低、心肌能量储
备丢失、心肌收缩功能障碍等。Sirt1对蛋白质去乙
酰化作用则是一种重要的翻译后修饰，调节着心肌
细胞能量代谢、活性氧产生、血管生成、细胞自噬
及死亡等过程，在心衰发生发展的病理生理过程中
发挥重要作用。
Sirt1可通过对核蛋白和线粒体蛋白的去乙酰
作用调节线粒体功能。Della-Morte等 [47]研究表明，
尹茂山，等：Sirt1与心肌保护第5期 605
Sirt1可抑制心肌细胞 UCP-2表达，从而增加心肌
ATP的产生。Sun等 [48] 研究亦发现，Sirtl的激活延
缓了非成熟细胞的衰老，延长心衰时心肌细胞的寿
命，并能减少心肌纤维化。Baur等 [49]研究显示，
Sirtl还能通过抑制 PTP1B增强胰岛素敏感性，而
Fukuda等 [50]发现在胰岛素抵抗高脂喂养的小鼠中，
白藜芦醇能够减轻心肌细胞的退化及炎症反应，提
示 Sirtl可能通过增加胰岛素敏感性改善心衰时心脏
的收缩功能。在高血压心脏病中，Sirtl的激活能诱
导 VEGF及酪氨酸激酶受体 Flk-1的产生，增加小
鼠心脏毛细血管密度，增加心肌细胞的血供，延缓
心衰的发展 [51]。另外，Lu等 [52]对人群的研究显示，
在晚期心力衰竭的患者体内普遍存在 Sirt1低表达，
进一步研究认为，Sirt1可能是通过 p53、FoxO1和
氧化应激等信号通路，下调体内的抗氧化因子及上
调凋亡前分子而起作用的。
虽然 Sirt1在心衰发生发展过程的作用机制仍
未完全阐明，但已有研究证实，Sirt1活化剂白藜芦
醇可改善多种心衰模型动物的心脏功能和存活率 [4]。
由此，Sirt1可能成为心衰防治的新靶点，其活化剂
的应用将为心衰的防治提供新的思路和方案。
5.2　Sirt1与心肌缺血　
Sirt1在心肌缺血再灌注损伤中发挥保护作用。
Zhang等 [53]研究显示，在心肌缺血和再灌注损伤条
件下，心肌细胞通过 Sirt1-p53通路负向调节 IRF9
(interferon regulatory factor 9)的表达，促进血管的
再生，保护心肌免受损伤。Potente等 [54]研究表明，
与正常小鼠相比，心肌特异 Sirt1敲除小鼠心肌梗
死面积显著增大，心肌特异 Sirt1过表达小鼠心肌
梗死面积及 TUNEL染色阳性率较低；Sirt1通过调
节 FOXO1活性，上调生存分子如锰超氧化物歧化
酶、Bcl-xL表达，下调凋亡前分子如 Bax、caspase-3
表达。另外，Nadtochiy等 [55]研究显示，Sirt1通过
调节 FOXO1活性促进心肌组织血管形成及缺血后
新生血管形成。在心肌缺血预处理中，Sundaresan
等 [56]还发现，Sirt1发挥急性保护作用，与其下游
分子 eNOS、NF-κB等作用有关。衰老心肌对缺血
再灌注损伤耐受力下降，正常情况下 Sirt1主要以
苏素化形式存在于心肌细胞细胞核，Tong等 [9]发
现在衰老心肌中，缺血再灌注损伤引起 Sirt1去泛
素化及核浆穿梭，因而，正常心肌损伤后 Sirt1活
性是衰老心肌的 3.2倍。Shalwala等 [57]研究亦显示，
西地那非可以作为激动剂，激动心肌细胞中 Sirt1
的表达，对抗心肌缺血及再灌注损伤。
Sirt1信号转导通路在保护缺血心肌，延长心
肌细胞寿命的调节中作用显著。因此，在治疗缺血
性心脏病方面，必将获得不错的临床治疗前景，值
得进一步深入研究。
5.3　Sirt1 与心肌肥厚　
Sirt1对心肌肥厚的作用较复杂。Sirt1在发挥
心肌保护作用的同时，具有促进心肌细胞肥大的作
用，与 PI3K/Akt通路有关。Sundaresan等 [58]研究
表明，Sirt1促进 Akt与 PDK1及 PIP(3)结合，Akt
活化增强，进一步增强运动及血管紧张素Ⅱ引起的
心肌反应性肥大。Planavila等 [59]通过离体心肌细
胞实验证实，Sirt1可抑制苯肾上腺素引起的心肌细
胞肥大，但这种作用在加用 PPARα阻断剂后消失，
说明 Sirt1抑制心肌细胞肥大作用与 PPARα有关。
进而，Oka等 [60]报道，PPARα-Sirt1复合体参与心
肌反应性肥大调节。心肌负荷增大时，Sirt1和
PPARα表达上调，Sirt1或 PPARα不足都会降低过
度负荷，反应性心肌肥大及心力衰竭。Li等 [61]对
自发性高血压大鼠模型的研究显示，Sirt1表达量较
正常大鼠增高，高血压性左心室肥大发生与心肌组
织 Sirt1 mRNA量成正相关。
以上研究显示，Sirt1的表达增加参与了心肌
肥大的发生，可能是心肌肥大发生发展的一种新机
制，随着对 Sirt1的激动剂和抑制剂的研究，心肌
肥厚相关疾病的防治有望更进一步。
5.4　糖尿病心肌病　
糖尿病心肌损害是近年研究热点。糖尿病心肌
病状态下，心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可以引起
心肌广泛灶性坏死。糖尿病心肌病心肌功能失调与肌
浆钙ATP酶 (sarcoplasmic calcium ATPase, SERCA2a)水
平下降有关；Sulaiman等 [62]研究证实，Sirt1的激
活剂白藜芦醇可以通过上调 SERCA2a的表达发挥
心肌保护作用。Vahtola等 [63]研究显示，2型糖尿
病大鼠心肌可出现肥厚和凋亡，同时Sirt1过度表达，
激活 FOXO3a信号途径，使 p53去乙酰化，抗凋亡
和心肌肥厚。高糖可上调 E选择素 (E selectin)表达，
下调 eNOS表达，这些因素均可促进动脉粥样硬化，
而 Yang等 [64]研究显示，Sirt1可抵抗上述作用，但
在糖尿病心肌组织中 Sirt1表达下降。
肌肉组织是参与餐后葡萄糖摄取的主要器官。
Sirt1缓解肌肉组织的胰岛素抵抗、促进肌肉组织的
葡萄糖摄取，改善 2型糖尿病患者的餐后血糖升高，
促进线粒体生成，进而改善胰岛素抵抗，对糖尿病
心肌病的病情有积极作用。
生命科学 第27卷606
6　小结与展望
综上所述，Sirtl去乙酰化作用而引发特定基因
沉默，产生一系列的生物学效应，这些调节作用在
复杂的心肌疾病发生发展过程中发挥重要作用。
Sirtl适度表达能够减轻心肌功能障碍，然而，过度
表达则能导致细胞凋亡、心肌肥大及扩张性心肌病，
Sirtl过度表达导致心肌损伤的机制至今仍不明确。
目前已有报道证实，Sirtl在心肌缺血、心肌肥厚、
糖尿病心肌病等病理过程中发挥保护作用，但具体
作用机制尚不清楚，对此仍需进一步研究。与此同
时，以白藜芦醇为代表的 Sirt1的活化剂，也为治
疗心脏病提供了崭新的研究方向。随着 Sirtl与心脏
疾病关系研究的不断深入，Sirtl将为心脏疾病的治
疗提供新思路。
[参　考　文　献]
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