全 文 ：第27卷 第5期
2015年5月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 5
May, 2015
文章编号：1004-0374(2015)05-0574-08
DOI: 10.13376/j.cbls/2015077
收稿日期：2015-01-08； 修回日期：2015-02-14
基金项目：国家自然科学基金项目(81260248)；云南
省科技计划重点资助项目(2013FZ175)；青岛市科技局
科技支撑计划(10-3-3-3-13-nsh)
*通信作者：E-mail: liutao009@163.com
TNF-α在抑郁症中的作用和机制研究
马　柯1，张洪秀2，王广燕1，王　伟1 ，刘宗涛3*
(1 青岛大学医学院，青岛 266073；2 云南省第一人民医院，昆明 650032；3 青岛市第三人民医院，青岛 266003)
摘　要：抑郁症是一种情感精神疾病，临床上以显著而持久的心境低落为主要特征。抑郁症严重危害人们
身心健康，降低生活质量，增加社会负担。抑郁的产生原因比较复杂，发病机制存在多种假说。在过去的
几十年，虽然对于抑郁症的研究取得了一定的进展，但其确切的病因及病理生理机制目前仍不明确。近期，
研究显示，促炎性细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子 -α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)在抑郁症的发生、发
展及临床药理机制中扮演着重要角色。现通过对TNF-α的生物学特征、在抑郁症发病和抗抑郁治疗中的作用、
基因多态性与抑郁症关联性以及未来的应用与展望等进行综述，以期从多方面阐明 TNF-α在抑郁症中的作
用。
关键词：抑郁症；肿瘤坏死因子 -α；病理生理；多态性
中图分类号：R730.23；R749.4 文献标志码：A
Tumor necrosis factor-α and its role in depression
MA Ke1, ZHANG Hong-Xiu2, WANG Guang-Yan1, WANG Wei1, LIU Zong-Tao3*
(1 Medical College, Qingdao University, Qingdao 266073, China; 2 First Peoples Hospital of Yunnan Province,
Kunming 650031, China; 3 The Third People’s Hospital of Qingdao, Qingdao 266003, China)
Abstract: Depression is a mental disorder characterized by a pervasive and persistent low mood in clinic, which is
associated with disability and reduced quality of life, as well as a significant social burden. Due to the multifactorial
etiology factors of depression, there is a variety of pathogenesis hypothesis. Up to now, however, the pathogensis of
depression still remains poorly understood. Most recently, there is a great deal of evidence that the pro-inflammatory
cytokines, specifically, tumor necrosis factor-α (TNF-α) play a critical role in the development of depressive
disorders and the mechanism of antidepressant treatment. In this paper, we focus on recent progress of the
relationship between TNF-α and depressive disorders, and illustrate its biological characteristics, role in the
pathophysiology, genetic susceptibility and future applications.
Key words: depression; tumor necrosis factor-α ; pathophysiology; polymorphism
抑郁症是一种危害人类身心健康的慢性、易复
发、常见的情感性精神障碍，其核心症状包括情绪
低落、精神萎靡、快感缺失、睡眠紊乱、认知功能
障碍等 [1-2]，且常并发其他精神障碍和生理疾病 [3]。
抑郁症患者的社会功能呈现低下状态，严重者会丧
失生活工作能力，甚至出现自杀观念和行为 [4]。抑
郁症严重危害人们身心健康，降低生活质量，增加
社会负担 [5]。根据世界卫生组织的预测，到 2030
年抑郁症会成为仅次于人类免疫缺陷病毒 (human
immunodeficiency virus, HIV)的世界第二大造成疾
病负担的原因 [6]。但是，目前为止，抑郁症的发病机
制仍不十分明确。抑郁症发病机理的假说包括 [7-10]：
单胺类递质分泌减少及其突触传递效能减弱、下丘
脑 -垂体 -肾上腺皮质轴的功能失调、应激环境与
遗传因素相互作用使神经内分泌紊乱、抑制和兴奋
马　柯，等：TNF-α在抑郁症中作用和机制研究第5期 575
性突触传递和突触可塑性异常，以及大脑皮层和边
缘系统的结构功能环路异常等等 [11]。
随着全球众多科研机构对抑郁症病因持续深入
的研究和抑郁症临床诊断及治疗经验的不断积累，
越来越多的证据提示，神经免疫系统和促炎性细胞
因子，如肿瘤坏死因子 -α (tumor necrosis factor-α,
TNF-α) 参与抑郁样症状的产生。TNF-α产生的失
调被认为与多种疾病的发生、发展及转归密切相
关 [12-13]。虽然精神疾病领域的学者们一直对机体的
炎症反应与抑郁症是否有因果联系争论不休，但当
前的研究认为 TNF-α的水平与抑郁症相关 [14-15]。抑
郁症相关性的Meta分析 (荟萃分析 )显示：抑郁症
患者 TNF-α水平显著高于健康人 [16]。同时，GWAS
研究表明，TNF-α基因的多态性与抑郁症易感性相
关 [17]。此外，TNF-α拮抗剂能有效缓解患者及动物
模型的抑郁样病态行为 [18-19]。 因此，TNF-α在抑郁
症病因方面发挥着重要作用。本文通过对 TNF-α的
生物学特征、在抑郁症病理生理学和抗抑郁治疗中
的作用，TNF-α基因多态性与抑郁症的关联性以及
未来的研究进行综述，以期从多方面阐明 TNF-α在
抑郁症中的作用，从而进一步探讨其在抑郁症致病
机制和治疗中的作用。
1　TNF-α的生物学特征
人类 TNF-α基因位于 6号染色体 (6p21.3)，全
长约 2.77 kb，由 3个内含子和 4个外显子组成，编
码的蛋白包括 76个氨基酸残基组成的信号肽和由
157个氨基酸残基组成的成熟肽，后者相对分子质
量约为 1.735 × 104 [20]。由于没有蛋氨酸残基，故不
存在糖基化位点，其中第 69位和 101位两个半胱
氨酸形成分子内二硫键。TNF-α以二聚体、三聚体
或五聚体的形式存在于溶液中。成熟型 TNF-α的活
性形式为三聚体，其立体结构与生物学活性紧密相
关 [21]。
TNF-α来源广泛，体内的多种细胞均具有产生
释放的能力，如单核巨噬细胞、淋巴细胞、平滑肌
细胞、成纤维细胞、神经细胞和脂肪细胞等 [22]。
TNF-α具有广泛的生物学功能，在细胞的生长死亡、
肿瘤的形成、免疫和应激反应等方面都具有重要的
作用。TNF-α主要通过 3种不同信号通路作用于细
胞，以实现其功能多样性：胞外的 TNF-α与 TNFR
受体 (p55或 p75)致死域结合后招募 Fas蛋白进入
胞内，随后激活 Caspase3等下游分子并启动细胞凋
亡；TNF-α使核转录因子 -κB (nuclear factor-kappa B,
NF-κB)的抑制蛋白磷酸化、泛素化从而发生降解，
并从 NF-κB脱离而激活 NF-κB转移到核内与特定
的 DNA序列结合，启动或抑制基因的转录；TNF-α
通过受体结合后导致结构发生改变 , 使其偶联的蛋
白激酶 Jak磷酸化而激活多种转录因子 (AP-1、
SP-1、c-myc)，从而影响细胞生存或死亡。
2　TNF-α在抑郁症病理生理过程中的作用
近年研究表明，抑郁症与炎性应答系统的激活
有关，是一种炎性疾病 [23-25]。TNF-α作为一种重要
的促炎性因子，参与免疫病理反应，在机体免疫 -
炎症协调的信号网络调节中起重要作用。因此，
TNF-α在抑郁症中的病理生理学作用得到广泛研究。
2.1　TNF-α与抑郁症相关的动物和临床研究
早期抑郁相关动物实验中已经发现，啮齿类动
物注射内毒素或促炎性细胞因子诸如 IL-1β、IL-6
后，会出现一系列类似于抑郁症状的病态行为，如
疲劳、快感缺乏、厌食、嗜睡等，甚至会伴有认知
功能缺损 [26-27]。后来，大量动物研究证实了 TNF-α
的升高可诱发抑郁样行为。如 Babri等 [28]在研究早
期感染对日后认知、行为及情感影响时发现，新生
幼鼠早期皮下注射 TNF-α，成年后更容易表现出抑
郁性症状，且存在剂量依赖性和性别差异；在对由
TNF-α诱导的抑郁动物进行研究时，注射 TNF-α拮
抗剂或抗抑郁药物使得模型组抑郁样行为 (强迫游
泳和糖水偏好实验中 )减少 [29-30]。最近 van Heesch
等 [31]研究表明，TNF-α可加快伏隔核内单胺类神
经递质代谢，影响脑中奖赏系统功能，进而引发小
鼠快感缺失。
大量临床病例 -对照研究还发现，抑郁症患者
外周血和脑脊液中 TNF-α、IL-1和 IL-6等细胞因子
表达水平增加 [15,32-33]。最近几项Meta分析结果显示，
抑郁症患者 TNF-α血清浓度显著升高 [16,34]。这些研
究结果提示，TNF-α可能在抑郁症病理生理机制上
发挥着重要作用。
2.2　TNF-α影响大脑的途径
Kleine等 [35]证实脑内存在大量在结构和功能
方面与巨噬细胞相似的细胞，如星形胶质细胞、小
胶质细胞、血管内皮细胞在生理状态下均可合成与
分泌 TNF-α、Il-6等细胞因子。在炎症情况下，这
些因子水平多显著升高，并对中性粒细胞有明显趋
化作用。TNF-α 对单胺类神经元既有神经保护作用
又有神经毒性作用 [36-38]。此外，TNF-α还能促进胶
质细胞分泌一系列细胞因子，促进神经营养因子分
生命科学 第27卷576
泌及轴突生长，参与中枢神经系统发育等 [39]。
外周血中 TNF-α主要通过以下几种途径跨越
脑血屏障将信息传递到中枢神经系统 (central
nervous system, CNS)，进而产生中枢效应 [40-41]：(1)
快速传递通道，与外周传入神经纤维 (如迷走神经 )
上的细胞因子受体结合，进而将信号传导到脑内相
关区域，如孤束核、下丘脑等；(2) 慢速传递通道，
血液中的细胞因子可从血脑屏障的某些缺失位点，
如脉络从、脑室周器官和中隔等处，扩散进入脑实
质内；(3) 经由可饱和性转运体介导的主动运输或
者与其受体结合进入相应脑区，TNF-α转运速率在
各个脑区间存在差异，其中下丘脑最高、前额叶皮
质最低。以往研究者认为人脑是免疫豁免器官，然
而，随着研究的深入，学者们开始意识到细胞因子
能作用于与抑郁症病理生理相关的伏隔核、杏仁核、
海马及前额叶皮质等脑区，通过一系列途径和胞内
信号转导系统，导致神经内分泌功能障碍、神经递
质代谢障碍及神经可塑性异常等。
2.3　TNF-α在抑郁症中可能的病理生理机制(图1)
2.3.1　TNF-α促使下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypo-
thalamic pituitary adrenal axi, HPA)功能亢进[42-44]
各种应激和损伤诱导促炎性细胞因子 TNF-α
释放，激活下丘脑室旁核中含促肾上腺激素释放
激素 (corticotropin releasing hormone, CRH)神经元，
导致促肾上腺激素 (adrenocorticotropic hormone,
ACTH)、糖皮质激素 (glucocorticoids, GC)浓度升
高 [45-46]。过多 GC与海马内 GR结合后，导致海马
神经元萎缩、凋亡及神经再生减少等一系列可塑性
损伤，使其对 HPA 轴的抑制作用减弱，刺激 GR，
使 GR数量和功能降低，不能有效抑制 HPA 轴亢进，
使其功能更为亢进，形成恶性循环 [47]。HPA轴功
能亢进通过损伤脑海马，导致以其为重要组成部分
的情感调节中枢功能失常引发抑郁症，与脑内单胺
类神经递质相互作用，参与抑郁症发病过程，抑制
褪黑激素的分泌，导致抑郁症患者产生睡眠障碍和
食欲减退症状 [48-49]。
图1　TNF-α在抑郁症中可能的病理生理机制
2.3.2　TNF-α上调5-羟色胺转运体(serotonin tran-
sporter, SERT)活力
五羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)是一种
广泛分布在动物中高度保守的传导神经信号的化学
物质，存在于大脑和消化道中，在脑内可参与多种
生理功能及病理状态的调节，包括情感、动机、认知、
喂食、睡眠和伤害性感受等。5-HT 在发挥生理作
用后灭活，以免产生中毒反应及相应受体的脱敏，
这个过程主要依靠 5-HT 转运体来完成。5-HT含量
减少是抑郁症发病的重要原因之一，而抗抑郁药物
马　柯，等：TNF-α在抑郁症中作用和机制研究第5期 577
选择性 5-羟色胺重摄取抑制剂 (selective serotonin
reputake inhibitor, SSRI)通过抑制 SERT活性，阻断
5-HT再摄取，从而提高突触间隙 5-HT浓度，进而
缓解或治疗抑郁性症状 [50]。动物和体外实验表明，
TNF-α刺激小鼠中脑及纹状体突触体和大鼠胚胎中
缝细胞系 5-HT重摄取。Zhu等 [51]进一步研究发现，
TNF-α通过 p38促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-
activated protein kinase, MAPA)介导的信号通路快
速激活神经元 SERT，调节中枢内 5-HT 的突触可利
用度，进而参与抑郁症进程。
2.3.3　TNF-α激活吲哚胺2,3 -双加氧酶(indolea mine
2,3-dioxygenase, IDO)
TNF-α通过信号转导及转录激活因子 1 (signal
trans ducer and activators of transcription 1, STAT1)、
干扰调节因子 1 (interferon regulatory factor 1, IRF1)、
NF-κB和 p38 MAPK等激活炎症信号通路时激活
IDO[52]。IDO是 5-HT前体物质色氨酸沿犬尿氨酸
(kynurenine, KYN)路径代谢的第一个限速酶，广泛
分布于多种细胞，如巨噬细胞、内皮细胞、胶质细
胞等。IDO活性的增加将会导致 5-HT前体色氨酸
的耗竭，转为合成 KYN。KYN 对神经递质的功能
和行为也具有重要影响。例如，在小鼠体内单独注
射 KYN能诱导出抑郁样行为 [53]。此外，基于相关
代谢酶的表达差异，在星形胶质细胞中 KYN优先
转换犬尿喹啉酸，在小胶质细胞中则转化为喹啉
(quinolinic acid, QUIN)[54]。QUIN 是 一 种 NMDA
(N-methyl-D-aspartic)受体激动剂，由于可以增加氧
化应激而被认为具有神经毒性。
综上所述，TNF-α主要通过调节单胺类神经递
质的合成、代谢与重摄取，引起 HPA轴的过度激
活并使其负反馈调节受损，活化 IDO等机制参与抑
郁症的形成。TNF-α是多功能细胞因子，可介导多
种信号传递通路发挥生物学效应。未来需继续探究
TNF-α在抑郁症病因中的其他通路及之间的相互联
系。此外，需要进一步将 TNF-α与神经传递相结合，
细化其在抑郁症发病过程中对各个脑区及神经环路
的影响作用。
3　TNF-α基因多态性与抑郁症关联性研究
随着全基因组关联分析 (genome-wide association
studies, GWAS)在疾病遗传领域的广泛应用，越来
越多的研究证明，基因的单核苷酸多态性 (single
nucleotide polymorphism, SNP)与疾病的发生、发展
或疗效存在相关性 [55]。TNF-α是一种具有广泛生物
学活性的细胞因子。一方面它调节机体的免疫功能，
另一方面则介导炎症过程、组织损伤、休克等病理
生理反应。众多研究表明，TNF-α基因多态性与传
染性疾病、神经退行性疾病、心脑血管疾病、代谢
综合征、肿瘤等相关 [56-61]。关于抑郁症人群 TNF-α
基因遗传易感性的研究也得到开展。
3.1　TNF-α基因多态性
人类 TNF-α基因定位于染色体 6p 21.3，位于
HLA-B和 HLA-C之间的MHC-Ⅲ类基因区内，现
已发现有高度的基因多态性。目前为止，已有 181
个 TNF-α基因的 SNPs被收录在 NCBI数据库中，
其中启动子区域有 11个：包括 -163G/A、-238G/
A、-244A/G、-308G/A、-376G/A、-575A/G、-857C/
T、-863C/A、-1031T/C、-1125G/C、-1196C/T[62]。
在这些 SNPs中，研究最多的是 -308G/A等位基因
的多态性。由于 A替代 G，造成了限制性内切酶
NcoI丧失了识别位点，导致限制性片段长度多态性
得以呈现。此外，体外和临床试验证实 A等位基因
增加 TNF-α的转录和分泌 [63-65]。鉴于 TNF-α以神
经损伤为主的生物学活性，-308G/A位点多态性可
能与抑郁症关联。
3.2　TNF-α基因多态性与抑郁症
关于 TNF-α基因 -308G/A(即 rs1800629)多态性
与抑郁症的相关性，不同的课题组未得到一致结果
(表 1)。Jun等 [66]在 2003年首先对韩国人群中抑郁
症患者与 rs1800629多态性关联性进行病例 -对照研
究，发现 TNF-α基因 -308G/A位点 (rs1800629)多
态性与抑郁易感性相关。抑郁症患者组的 rs1800629
AA基因型及 A等位基因频率显著高于对照组，A
等位基因可能是抑郁症发病的风险因素。2012年，
Kim等 [67]在脑卒中后抑郁症患者中证实了上述结
论。2009年，Clerici等 [68]通过对双向情感障碍和
抑郁症患者 TNF-α基因进行研究却发现，病例组
rs1800629 A等位基因携带率低于对照组。同年，
Cerri等 [69]研究表明，rs1800629 GG基因型及 G等
位基因在意大利老年抑郁症患者有较高分布率，携
带G等位基因抑郁症发病风险增加。上述研究提示，
种族的差异可能影响了 rs1800629在抑郁症发病中
的作用。相反，Misener等 [70-71]、Haastrup等 [72]及
Middle等 [73]分别针对儿童期、单一发作和产后抑
郁人群 TNF-α基因多态性的研究显示，rs1800629
与抑郁症易感不存在相关性。2011年，Bosker等 [74]
对 1 738名抑郁症患者和 1 802名健康者开展 GWAS
分析，探究与抑郁症相关的基因。结果发现 TNF-α
生命科学 第27卷578
基因 rs769178多态性与抑郁症易感性相关。此外，
多个课题组针对抑郁症患者开展的研究未发现
TNF-α 基因上的其他多态性位点，如 -238G/A、
-1031T/C、-857C/T及 -850C/T与抑郁症相关 [67,71-72,75]。
TNF-α基因多态性存在较大种族和地区差异，
且抑郁症发病危险因素众多，因此，对于 TNF-α基
因与抑郁症的关系，出现不同结论。此外，TNF-α
基因与 TNF-β和人类白细胞抗原Ⅲ类基因紧密连
锁 [76]。 将来应着力于在多地域、多民族、大样本、
多位点中开展抑郁症人群 TNF-α基因多态性的研
究。此外，TNF-α基因多态性是否影响抑郁症治疗
效果值得探究。
4　TNF-α在抑郁症治疗中的作用
4.1　TNF-α拮抗剂
由于 TNF-α在抑郁症病理生理学中扮演着重
要角色，科研机构开始关注 TNF-α抑制类药物能否
缓解抑郁性症状。关于此方面的研究主要其中在慢
性炎性疾病并发抑郁症 [77]。临床药物试验表明，
TNF-α拮抗剂能有效改善慢性炎性疾病相关的抑郁
样行为。Tyring 等 [78]在一项随机双盲对照研究中，
对 618 例银屑病给予 TNF-α 拮抗剂依那西普
(Etanercept)治疗 12周，TNF-α治疗组汉密尔顿抑
郁评分及贝克抑郁量表评分的改善程度均超过安慰
剂对照组 50%，临床上疲劳感明显减轻。随后，
TNF-α拮抗剂阿达木单抗 (Adalimumab)和英夫利
昔单抗 (Infliximab)也被证实可以降低银屑病患者
抑郁程度。两个独立的课题组分别于 2012和 2013
年，单用 Infliximab治疗抑郁症患者并发强直性脊
柱炎后，患者抑郁样行为及社会功能明显改善 [79-80]。
上述研究为新型抗抑郁药物的研发开拓了思路，将
来需要进一步探究 TNF-α拮抗剂治疗慢性炎性疾病
并发抑郁症的机制及在不同病因引发的抑郁症中是
否具有疗效。
4.2　TNF-α与抑郁症治疗效果的相关性
TNF-α在抑郁症病因和治疗慢性炎性疾病并发
抑郁中发挥着重要作用，而抗抑郁药物的治疗效果
是否与 TNF-α水平相关，多项研究已经检测到患者
抗抑郁治疗中 TNF-α的变化，结果各不相同。
Tugla等 [81]对接受 6周 SSRIs治疗后的抑郁症患者
追踪时发现，治疗后 TNF-α水平显著降低，且接近
健康人。Leo等 [82]和 Sutcigil等 [83]两个独立课题
组也发现 SSRIs治疗一段时间后，患者抑郁症状减
轻，血清中 TNF-α明显降低。然而，Eller等 [84]研
究却发现 SSRIs治疗后，TNF-α水平升高或者无变
化。临床研究表明，采用抗抑郁药物 5-羟色胺及
去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛 (Venlafaxine)
治疗后，患者血清中 TNF-α变化无一致规律 [85-87]。
Rethorst等 [88]对抗抑郁药物治疗失败而进行体育锻
炼达12周以上患者的调查表明，随着抑郁症状减轻，
血清 TNF-α下降。由于治疗周期、药物种类、患者
耐药性等多种因素影响了患者治疗后 TNF-α水平，
2011年，Hannestad等 [34]对抑郁症治疗的 Meta分
析表明，抗抑郁药物可以阻断 TNF-α介导的炎症信
号通路对脑区的影响进而缓解抑郁性症状，但不能
降低 TNF-α水平。换言之，血清中 TNF-α的降低
并不能看作是抑郁症治疗效果的生物标记物。
5　未来应用与展望
近十几年，随着越来越多的研究显示了免疫系
统在抑郁症的发生和发展过程中起着重要的作用，
抑郁症越来越多地被学者认为是一种神经免疫紊乱
性疾病。抑郁症涉及免疫多方面的变化，尤其是伴
随着一些促炎性细胞因子的增加。TNF-α作为一种
重要促炎性因子，与抑郁症发病、易感性及治疗密
切相关。一些初步的研究已经报道了抗炎药对抑郁
症的治疗作用。在埃默里大学，利用 TNF-α拮抗剂
英夫利昔单抗 (Infliximab)治疗难治性抑郁症疗效
表1　TNF-α基因多态性与抑郁症关联性研究
研究者 研究类型 SNP 人群 抑郁组/对照组 抑郁症诊断标准 参考文献
Jun等 病例-对照 -308G/A 韩国 108/125 DSM-IV [66]
Kim等 病例-对照 -850C/T 韩国 77/199 DSM-IV [67]
-308G/A
Clerici等 病例-对照 -308G/A 意大利 84/363 Physical examination [68]
Cerri等 病例-对照 -308G/A 意大利 50/140 DSM-IV [69]
Haastrup等 病例-对照 -308G/A 丹麦 288/335 ICD-10 [72]
-238A/G
Bosker等 GWAS 92 SNPs － 1738/1802 － [74]
马　柯，等：TNF-α在抑郁症中作用和机制研究第5期 579
评估的临床试验已即将完成 (试行标识符 NCT-
00463580，http://clinicaltrials.gov)，这为阻断促炎
性细胞因子介导炎症信号通路诱发抑郁症的治疗提
供了一条崭新途径。
基于 TNF-α在抑郁症病理生理机制中的重要
作用，转化医学或许可以从其可能的作用机制中探
索新的靶点药物的研究。抑郁症人群 TNF-α基因遗
传易感性的研究也可以为抑郁症进行风险预测、诊
断及个体化治疗策略提供重要线索。然而，关于抑
郁症 TNF-α的研究还需要很多的工作，如 TNF-α
作用于哪些确切的脑区，它是通过什么确切信号通
路调节抑郁症的病理机制，抑郁症人群 TNF-α基因
遗传易感性的分子机制。随着光遗传学、生物信息
学、分子生物学和基因工程等技术的日趋发展、成
熟和完善以及临床研究的不断深入，不久的将来对
于 TNF-α在抑郁症中作用的研究会有重大突破。
[参　考　文　献]
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