全 文 ：第25卷 第1期
2013年1月
Vol. 25, No. 1
Jan., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)01-0073-05
自噬在帕金森病发生发展中的作用
胡晓梅1，郭　斌1，马　莎2，白　洁1*
(1 昆明理工大学医学院，昆明 650500；2 云南省第一人民医院神经内科，昆明 650032)
摘　要：自噬 (autophagy)是溶酶体对自身结构的吞噬降解，自噬作用主要是清除降解细胞内受损伤的细胞
结构、衰老的细胞器，以及不再需要的生物大分子。自噬在大部分真核细胞中存在，是一个高度保守的防
御和保护机制，在细胞应激反应中能够维持细胞生理平衡。在哺乳动物中，自噬参与抗原递呈、炎症以及
神经保护作用。帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂。自噬
在帕金森病的发病机制中起重要的作用，综述了自噬与帕金森病的关系。
关键词：自噬；帕金森病；泛素 C末端水解酶 L1
中图分类号：Q255；R742.5 文献标志码：A
The roles of autophagy in progress and development of Parkinson’s disease
HU Xiao-Mei1, GUO Bin1, MA Sha2, BAI Jie1*
(1 Medical Faculty, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China;
2 Department of Neurology, First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, China)
Abstract: Autophagy is a process, in which cellular components are targeted to the lysosome for dissolving and
degradation. It plays roles in eliminating damaged structures, aged organelles and intracellular un-required
biomacromolecules. Autophagy is a high conserved defense and protective mechanism in eukaryotic cell. In
response to stress, autophagy helps to maintain the cellular homeostasis. Autophagy is involved in various biological
activities, such as antigen presentation, inflammation and neuroprotection. Parkinson’s disease (PD) is a common
neurodegenerative disease, its pathogenesis is complicated. Autophagy plays an important role in the pathogenesis
of PD. This paper reviews the relationship between autophagy and PD.
Key words: autophagy; Parkinson’s disease; ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1
收稿日期：2012-07-17； 修回日期：2012-10-12
基金项目：国家自然科学基金项目(81160162)；云南
省卫生厅基金(2009NS003)
*通信作者：E-mail: jiebai662001@yahoo.com.cn; Tel:
0871-5920761
帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)是一种常见
的神经退行性疾病，全球患病率 100~200/100 000[1]。
PD 是以中脑多巴胺能神经元进行性减少以及路
易小体 (lewy body) 的出现为特点的神经退行性
疾病 [2]，其主要临床症状为震颤、僵硬、运动迟缓、
步态异常等 [3]。
到目前为止，已发现多种家族性帕金森病相关
突变基因，其中研究比较深入的有以下几个相关基
因：α-突触核蛋白 (α-synucein)、富含亮氨酸重复
激酶 2 (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2)、帕金
(parkin)、人第 10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋
白同源的基因 (phosphatase and tensin homolog deleted
on chromosome ten, PTEN)诱导激酶 1 (PTEN-induced
kinase 1, PINK1)以及 DJ-1[4] 。帕金森病是多种因素
共同作用的结果，其发病机理十分复杂。线粒体功
能障碍、多巴胺代谢紊乱导致自由基累积、自由基
清除系统障碍以及内质网应激等协同作用导致了多
巴胺能神经元死亡，从而导致帕金森病。此外，越
来越多的研究表明，细胞自噬也参与了帕金森病的
发病过程。
生命科学 第25卷74
1　细胞自噬(autophagy)
细胞自噬 (autophagy)是指膜包裹部分胞质、
蛋白质和细胞器形成自噬体 (autophagyosome)，然
后与内涵体 (endosome)形成自噬内涵体 (amphisomes)，
最后与溶酶体 (lysosome)融合形成自噬溶酶体
(autophagolysosome)，降解捕获的蛋白质和细胞器，
从而实现细胞内稳态和细胞器更新。自噬具有保守
性，是一种非选择性降解胞质大分子和细胞器的代
谢途径。自噬在许多生理和病理条件下起重要作用，
如饥饿、受损蛋白质和细胞器的清理、病原体的清
除、细胞存活和死亡、肿瘤抑制以及抗原递呈等 [5]。
自噬主要有三种形式：巨自噬 (macroautophagy)、
小自噬 (microautophagy)以及分子伴侣介导的自噬
(chaperone-mediated autophagy, CMA)。巨自噬在生
物体中广泛存在，降解长寿命的蛋白质和细胞器。
通过清除受损的蛋白质和细胞器，巨自噬可以促
进细胞存活。小自噬以溶酶体膜内陷的方式直接
包裹细胞内物质，选择性降解无用的细胞器。在
分子伴侣介导的自噬中，分子伴侣热休克相关蛋白
70 (heat-shock cognate protein of 70kD, HSC70)为
主的分子伴侣复合物可以选择性地识别含特定五肽
模序的蛋白质，然后通过溶酶体相关性膜蛋白 2A
(lysosome-associated membrane protein-2A, LAMP-
2A)将其转运到溶酶体进行降解 [6]。CMA的过程具
有特异性和阶段性，更复杂的更难溶的高聚体蛋白
则只能通过巨自噬来清除 [7]。
2　自噬的分子机制
细胞内清除蛋白质主要通过泛素化 -蛋白酶体
途径 (ubiquitin-proteasme system, UPS) 降解，而蛋
白质和细胞器则通过自噬 -溶酶体降解途径 (auto-
phagy-lysosome pathway, APS)。UPS主要降解短寿
命的蛋白质，APS则负责清除长寿命的蛋白质和细
胞器。
目前，已鉴定出 30多种参与酵母 autophagy的
特异基因，它们都被命名为酵母自噬相关基因
(autophagy-related genes, ATG)，因此，自噬调节因子
的发现进一步证实了自噬对于真核生物具有重要性。
细胞自噬的活性受多种自噬相关 (autophagy-
related, Atg)和多种溶酶体水解酶的复杂分子机制所
调节 [8]。自噬相关分子构成的蛋白复合物在自噬的
不同阶段起不同的作用。一些杂聚蛋白复合物以及
ATG蛋白参与了自噬的起始和延伸阶段 [9]。在营养
丰富的条件下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)
的 ULK1-ATG13-FIP200复合物和磷酸化的 ULK1
和 ATG13抑制自噬小体的形成。自噬的启始受到
mTOR的抑制，使得 ULK1激酶复合物去磷酸化和
活化。而 ULK1激酶复合物的活化引起了其他复合
物的活化，包括Ⅲ型磷脂酰肌醇 3磷酸激酶 (class
III PI3 kinase, classⅢ PI3K)Vps34和酵母 Atg6同源
物 Beclin-1蛋白。Vps34复合物也同样能被 Beclin-1
活化且它们能够相互作用，紫外辐射抗性蛋白 (UV
radiation resistance protein, UVRAG)和 Beclin-1调节
自噬蛋白 1活化分子 (activating molecule in Beclin-1-
regulated autophagy protein 1, AMBRA1)。活化的Vps34
复合物产生需自噬小体脂类组件磷脂酰肌醇 -3-磷
酸 PI3P以及活化 ATG蛋白。
自噬的启始和延伸由两条专门的蛋白共轭体系
介导，隔离膜形成的启动则需要 Atg6 (Beclin-1)和
classⅢ PI3K[10]。第一个阶段涉及到 ATG12与 ATG5
共轭。Vps34–Beclin-1–AMBRA1–Barkor–p150复合
物活化 ATG7和 ATG10。自噬膜最初形成在自噬体
组装位点 (phagophore assembly site, PAS)，膜的延
伸则需要 2条泛素样共轭体系的参与。ATG7和
ATG10介导了 ATG5与 ATG12的结合，ATG5-ATG12
与 ATG16L形成一个复合物，但是在第二阶段，酵
母 ATG8同源物 LC3-Ⅰ首先被加工成胞浆可溶形
式，随后被修饰成膜结合形式 LC3-Ⅱ，且定位于
自噬体膜上，因此， LC3-Ⅱ被作为自噬的标志性分
子。自噬体最终与溶酶体融合，此过程受到突触小
泡膜上的蛋白 (synaptobrevin/ VAMP, SNARE) 调节，
突触前膜上的蛋白 syntaxin和 SNAP-25 被称为
SNARE蛋白。随后溶酶体水解酶将自噬体内容物
降解。
3　自噬与帕金森病的关系
3.1　α-突触核蛋白(α-synucein)自噬通路
α-synucein是一种可溶性蛋白质，在脑中广泛
表达。由于α-突触核蛋白定位于突触小泡和细胞核，
因此，被称为突触核蛋白 [11]。纤维状的 α-突触核
蛋白是细胞内路易小体的主要组成部分，路易小体
是帕金森病和其他共核蛋白病的特征性标志物 [12]。
α-突触核蛋白作为毒性因子介导了 PD的病理过程。
在三种自噬方式中，巨自噬和分子伴侣介导的
自噬参与了 PD的发病。CMA参与对可溶的野生型
α-synucein的降解 [13]。突变型的 α-synuceinA53T和
A30P能诱发家族性 PD，它们可以通过与 LAMP-
胡晓梅，等：自噬在帕金森病发生发展中的作用第1期 75
2A的高度亲和从而抑制CMA[14]。在PD中，α-synucein
通过对 CMA介导的存活因子心肌细胞增强因子
2D (Myocyte enhancer factor 2D, MEF2D)的降解，
促进神经细胞的死亡 [15]。野生型和 A53T突变型
α-synucein干扰了 MEF2D与 CMA底物 HSC70的
结合。过表达的野生型和 A53T突变型 α-synucein
都抑制了MEF2D活性，导致了神经细胞的死亡。
在正常细胞中，Atg9定位于反面高尔基网
(trans-Golgi network, TGN)和 LC3阳性小泡。自噬
发生后，Atg9 会从 TGN移位到 LC3阳性小泡。
α-synucein过表达扰乱了 Atg9定位到 LC3阳性小
泡，导致自噬体合成降低以及自噬功能失调。
α-synucein的过表达抑制自噬，促进了 PD中许多
不同的病理现象，包括异常蛋白的累积、线粒体功
能障碍、活性氧 (reactive oxygen species, ROS)水平
的增加以及促进细胞凋亡。由此可见，α-synucein
抑制自噬会促进帕金森病的发病 [16]。
3.2　UCH-L1与自噬通路
泛素 C末端水解酶 L1(ubiquitin carboxyl-terminal
hydrolase L1, UCH-L1)是一种含 223个氨基酸的蛋
白质，仅在一些组织中表达，包括大脑、睾丸、卵
巢以及某些肿瘤的周边组织 [17]。UCH-L1在神经元
中大量表达，占大脑总蛋白的 1%~2%[18]。UCH-L1
与 PD和其他神经退行性疾病相关联 [19] 。
突变型 UCH-L1193M是家族性 PD发生的诱因，
它也参与了对分子伴侣介导的自噬的调节 [20]。有报
道证实，UCH-L1193M 与渐行性的多巴胺能神经元的
丢失相关 [21]。突变型的 UCH-L1能与 CMA底物
LAMP2A和 HSC70高度亲和从而抑制 CMA。在细
胞内 UCH-L1 的突变型 UCH-L1193M 不规则地与
CMA底物、LAMP-2A、HSC70以及热休克蛋白 90
(heat-shock protein 90, Hsp90)相互作用，增加α-synucein
表达水平，这些研究表明了 UCH-L1的突变通过调
节 α-突触核蛋白从而促进 PD的病发。
LAMP-2A是以一种复合物的分子伴侣的形式
存在的，与 HSC70类似能够作为溶酶体膜 CMA的
受体。自噬抑制剂 3-MA刺激细胞后，检测发现
UCH-L1的降解被显著抑制了。与野生型 UCH-L1
相比，UCH-L1193M能够增加与 LAMP-2A的相互作
用。UCH-L1与CMA的异常作用也能够导致α-synucein
的累积。而 UCH-L1的突变型 UCH-L1193M有可能
促进 PD的发病。在散发性帕金森患者的大脑中，
氧化 /羰基化的水平是升高的，而 UCH-L1是羰基
化的一个主要的靶点 [22]。羰基化的 UCH-L1能使
UCH-L1与 LAMP-2A、HSC70和 Hsp90的相互作
用异常增加，因此，羰基化的 UCH-L1可能成为潜
在的治疗散发性帕金森病的治疗靶点 [23]。
3.3　LRRK2与自噬通路
遗传性家族帕金森病发病的相关基因富含亮氨
酸重复激酶 2 (leucine-rich repeat kinase 2, LRRK2)，
可能与自噬相关。
LRRK2是最为常见的能够诱发晚期帕金森的
致病因子 [24]，它存在于包括皮层、纹状体、海马、
小脑以及黑质多巴胺能神经元在内的大脑特定区
域。在散发性帕金森病的路易小体和神经突触中，
LRRK2表达增加 [25] 。突变型 LRRK2能直接或间
接地与环境因子和其他 PD相关基因相互作用，从
而诱导蛋白质的聚集和神经元死亡。
细胞转染 G2019S LRRK2突变型使神经炎和
体细胞隔的自噬泡显著增加 [26]。敲低主要的自噬组
件 LC3或 Atg7会反向地影响神经突触上 G2019S
LRRK2的表达，表明突变型 LRRK2对神经突触中
自噬活性起到重要的作用。在携带 A53T α-synucein
突变型转基因小鼠中，LRRK2的过表达则会加速
神经退行性改变以及 α-synucein 的累积 [27]。增强
LRRK2蛋白活性能引起神经突触简化和缩短，同
时，敲低 LRRK2表达能够增强神经突触产生 [28]。
RNA干扰敲低 LRRK2会增强细胞自噬活性 [29]。
LRRK2突变型 R1441C诱导细胞的胞吞和细胞自噬
途径交叉的自噬平衡受损。由此可见，LRRK2在
调节细胞自噬中起到关键的作用。
3.4　PINK1与自噬
线粒体是细胞内氧化磷酸化的场所，能为机体
细胞生命活动提供能量，也是活性氧 (ROS)产生的
主要场所。失去功能的线粒体能够选择性地被自噬
所吞噬，被称为线粒体自噬，细胞自噬通过不同的
途径提供给细胞营养物质 [30]。
PD的相关基因 PINK1和 parkin在线粒体自噬
中起到重要作用 [31]。在 PINK1/parkin介导线粒体
自噬中，PINK1参与了家族性 PD的诱发，在线粒
体内膜中 PINK1在电压依赖的蛋白水解中维持着
低水平的状态，也能被早老素相关菱形样蛋白
(presenilin-associated rhomboid-like protein, PARL)所
介导 [32]。在线粒体中 PARL的缺失能够抑制 PINK1
降解。当线粒体膜消失，长链形式的 PINK1在线
粒体膜外累积起来。由此，线粒体的损伤变得更加
容易，PINK1迅速累积，随后 PINK1在线粒体中
累积吸引 parkin诱导线粒体自噬的发生 [33]。内源
生命科学 第25卷76
性的 PINK1与外膜易位酶 (translocase of the outer
membrane, TOM)形成的复合物选择性地使线粒体
去极化，而 PINK1易位整合到外膜保持与 TOM联
合。在各自的细胞器中可诱导 PINK1定位到缺乏
TOM复合物的过氧化物酶体或者溶酶体，吸引
parkin并且激活泛素连接酶活性 [34]。parkin编码基
因的突变是常染色体隐性帕金森病的主要病因，其
表达产物帕金蛋白可作为 E3的连接酶，破坏泛素
化的蛋白酶或者溶酶体 [35]。
自噬促进蛋白 Ambra1与 parkin一样，在成年
小鼠的大脑中广泛表达，包括中脑多巴胺能神经
元 [36]。Ambra1可以与 parkin相互作用，而延长线
粒体去极化能够加强 parkin与 Ambra1之间的相互
作用。Ambral参与了 parkin依赖的核群线粒体去
极化，活化了围绕线粒体的 PtdIns3K复合物，并促
进选择性自噬清除过程 [37]。
PINK1与Beclin1相互作用以及过表达的 PINK1
能够显著地增加基础水平的自噬和饥饿诱导的细胞
自噬。突变型的 PINK1 W437X被证实能够削弱
PINK1与 Beclin1的相互作用以及其诱导自噬的能
力 [38]。
3.5　DJ-1与自噬通路
DJ-1是一种与帕金森病和癌症相关的蛋白，
编码 DJ-1基因的 PARK7定位于染色体 1p36位置，
外显子缺失或点突变与单基因遗传早发性常染色体
隐性遗传形式的帕金森病相关 [39]。
在氧化环境中，DJ-1与 PINK1/parkin 能够维
持线粒体的功能 [40]。DJ-1的缺失能够增加活性氧
敏感度以及线粒体复合物Ⅰ抑制。而 DJ-1的缺失
增强了自噬，表明了 DJ-1功能可能促进了自噬的
调节或者减轻了活性氧下游的影响，ROS则能够上
调自噬。氧化应激能够作为 DJ-1、PINK1以及 parkin
活化的影响因素 [41]。
DJ-1能够调节细胞器稳态。线粒体产生 ROS
后，DJ-1淬灭 ROS从而阻滞细胞死亡，保护了线
粒体和溶酶体的完整性。在生理条件下，增加线粒
体内 ROS水平以及减少金属基质蛋白酶 (matrix
metalloproteinase, MMP)，DJ-1缺失使功能受损的
线粒体聚集，溶酶体活性以及自噬基底水平降低，
线粒体动态连接减少，能够干扰自噬清除受损的线
粒体 [42]，使得受损线粒体大量聚集，从而诱发 PD。
4　结论
家族性 PD相关分子，如突变型 α-核突触蛋
白 A53T和 A30P，以及 DJ-1、PINK1、LRRK2都
参与了自噬过程。在神经系统中，虽然神经细胞自
噬主要显示出的是保护的过程，通过对家族性 PD
相关基因以及对死后 PD患者大脑的检测表明了细
胞自噬促进了多巴胺能神经元的死亡。MPP+或者
多巴胺毒素能够诱导氧化应激、增加自噬体数目以
及促进细胞的死亡 [43]。此外，自噬诱导剂雷帕酶
素 (rapamycin)能够加剧氧化应激诱导的细胞死亡。
因此，自噬也可能促进神经细胞的死亡。这表明
自噬与神经细胞死亡相关性可能基于各种基础性
情况不同。
自噬可以清除错误折叠的蛋白质，减少蛋白质
在神经元内聚集，能够有效地预防帕金森病等神经
退行性疾病的发生。而另一方面，自噬过度活跃会
引起自噬应激，可能会引起神经细胞的死亡，从而
导致帕金森病的发生。帕金森病和细胞自噬关系的
研究有助于对帕金森病分子机制的进一步了解，为
帕金森病的治疗提供新的理论知识，为治疗 PD提
供新的策略。
[参　考　文　献]
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